Safingol - Safingol

Safingol[1]
Safingol.png
Jména
Název IUPAC
(2S,3S) -2-Aminoktadekan-1,3-diol
Ostatní jména
(−)-threo-Dihydrosfingosin; (2S,3S) -2-amino-1,3-oktadekandiol; L-(−)-threo-Sfinganin; L-threo-Dihydrosfingosin; L-threo-2-amino-1,3-oktadekandiol; threo-1,3-dihydroxy-2-aminooktadekan
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
UNII
Vlastnosti
C18H39NÓ2
Molární hmotnost301.515 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Safingol je lyso-sfingolipid protein kináza inhibitor. Má molekulární vzorec C18H39NE2 a je bezbarvý pevný. Léčivě, safingol se ukázal slibný protirakovinné potenciál jako modulátor multi-odolnost vůči lékům a jako induktor nekróza. Ukázalo se, že samotné podávání safingolu nemá významný účinek na nádor buňka růst.[2] Předklinické a klinické studie však ukázaly, že kombinace safingolu s konvenčními chemoterapie agenti jako fenretinid, vinblastin, irinotekan a mitomycin C. může dramaticky zesílit jejich protinádorové účinky. Aktuálně v Fáze I klinických studií, předpokládá se, že je bezpečné s ním souběžně podávat cisplatina.[3][4]

Mechanismus

Základní mechanismus, kterým safingol indukuje buněčnou smrt, není dobře znám. Předpokládá se, že má řadu inhibičních účinků, které vedou k řadě kaskády které vedou k náhodě nekrotický buněčná smrt způsobená reaktivní formy kyslíku (ROS) a zprostředkována autofagie. Zvýšená autofagická aktivita byla spojena se zvýšenou buněčnou smrtí, i když není jasné, zda mezi nimi existuje nějaký příčinný vztah. Protože autofagie obvykle hraje roli pro přežití tím, že brání apoptóze, je zvědavé, že může hrát roli v buněčné smrti po expozici safingolu.

Safingol konkurenčně konkuruje forbol dibutyrát na regulační domény z protein kináza C. rodina, inhibující aktivaci takových enzymů jako PKCp-I, PKCδ, a PKCε. Safingol může také inhibovat fosfoinositid 3-kináza (PI3k), který je kritickou součástí mTOR a Dráhy MAPK / ERK. Dále bylo zjištěno, že safingol, stejně jako jiné sfingolipidy, inhibuje glukóza absorpce. Výsledkem je oxidační stres, což vede ke generování ROS, které jsou závislé jak na čase, tak na koncentraci. Společně inhibiční signální účinky (zejména PKCε a PI3k) a přítomnost ROS synergizují a indukují autofagii.[3]

Po autofagické aktivitě je buněčná smrt nakonec indukována dosud neznámým mechanismem. Z této buněčné smrti chybí jakékoli známky apoptotické indukce, jako jsou charakteristické změny jaderný morfologie a PARP výstřih.[5][6] Místo toho je pozorováno několik charakteristických znaků nekrózy, například kaspáza - nezávislá smrt buněk, ztráta plazmatická membrána integrita, zhroucení mitochondriální membránový potenciál a vyčerpání intracelulárních ATP. Zapojení společnosti RIPK1 nebyl pozorován, což naznačuje, že tato nekróza má náhodnou povahu a není naprogramována.[3]

Jedno potenciální vysvětlení pro safingoly cytotoxicita je, že vysoké koncentrace mají za následek poškození molekul a buněk související s ROS, které je neopravitelné. Autofagie tedy nepřispívá přímo k smrti, ale je spíše neúspěšným pokusem o zachování životaschopnosti buněk. Avšak nejen to hypotéza zaručuje další testování, ale safingol prokázal neobvyklé regulační účinky na jiné cesty schopné regulovat autofagii.[3]

Jak se dalo očekávat, pokles glukózy se zvyšuje AMPK fosforylace. Je však také pozorováno počáteční zvýšení fosforylovaného mTOR, které se po několika hodinách nakonec sníží. Dráha mTOR normálně inhibuje autofagii, jak je indukována zvýšenou absorpcí glukózy. Proto by snížení hladiny glukózy mělo potlačit dráhu mTOR a umožnit autofagii. I když je autofagie po expozici safingolu skutečně pozorována, je zajímavé, že mTOR je zpočátku aktivován. Modulace v Bcl-2, Bcl-xL, a endonukleáza G. Předpokládá se také, že mitochondrie z mitochondrií hrají roli v buněčné smrti indukované safingolem regulací autofagie.[3]

Safingol je také domnělým inhibitorem sfingosinkináza 1 (SphK), který katalyzuje produkci sfingosin 1-fosfát (S1P), důležitý mediátor růstu rakovinových buněk, proliferace, invaze a angiogeneze.[4][3] Tato schopnost dále přispívá k jeho protirakovinnému potenciálu. Může také ovlivnit rovnováhu jiných endogenních sfingolipidů, zejména ceramid a dihydroceramid, které se podílejí na autofagické indukci[6] a výroba ROS.[3]

Reference

  1. ^ DL-threo-dihydrosphingosin na Sigma-Aldrich
  2. ^ Schwartz, G. K., Haimovitz-Friedman, A., Dhupar, S. K., Ehleiter, D., Maslak, P., Lai, L., ... & Albino, A. P. (1995). Zesílení apoptózy léčbou proteinovým kinázovým C-specifickým inhibitorem safingolem v mitomycinem C-ošetřených buňkách rakoviny žaludku. Journal of the National Cancer Institute, 87 (18), 1394-1399.
  3. ^ A b C d E F G Ling, L. U., Tan, K. B., Lin, H., & Chiu, G. N. C. (2011). Úloha reaktivních forem kyslíku a autofagie při buněčné smrti indukované safingolem. Buněčná smrt a nemoc, 2 (3), e129.http://www.nature.com/cddis/journal/v2/n3/full/cddis201112a.html
  4. ^ A b Dickson, M. A., Carvajal, R. D., Merrill, A. H., Gonen, M., Cane, L. M., & Schwartz, G. K. (2011). Fáze I klinické studie safingolu v kombinaci s cisplatinou u pokročilých solidních nádorů. Clinical Cancer Research, 17 (8), 2484-2492.
  5. ^ Sachs, C. W., Safa, A. R., Harrison, S. D., & Fine, R. L. (1995). Částečná inhibice rezistence na více léků safingolem je nezávislá na modulaci aktivit substrátu P-glykoproteinu a koreluje s inhibicí proteinkinázy C. Journal of Biological Chemistry, 270 (44), 26639-26648.
  6. ^ A b Coward, J., Ambrosini, G., Musi, E., Truman, J. P., Haimovitz-Friedman, A., Allegood, J. C., ... & Schwartz, G. K. (2009). Safingol (L-threo-sfinganin) indukuje autofagii v buňkách solidních nádorů inhibicí PKC a PI3-kinázové dráhy. Autophagy, 5 (2), 184-193.