Alfa-galaktosidáza - Alpha-galactosidase - Wikipedia

Tento článek je o enzymu. U sacharidů běžně nazývaných „alfa gal“, viz, viz Galaktóza-alfa-1,3-galaktóza.
Rodina alfa galaktosidázy
Identifikátory
AliasyIPR035373 Melibiasealpha-galaktosidáza galaktosidáza alfaalfa-D-galaktosidáza
Externí IDGenové karty: [1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

n / a

n / a

Ensembl

n / a

n / a

UniProt

n / a

n / a

RefSeq (mRNA)

n / a

n / a

RefSeq (protein)

n / a

n / a

Místo (UCSC)n / an / a
PubMed Vyhledávánín / an / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka
alfa-galaktosidáza
3a5v.jpg
Tetramer alfa-galaktosidázy, Mortierella vinacea
Identifikátory
EC číslo3.2.1.22
Číslo CAS9025-35-8
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Alfa-galaktosidáza (a-GAL, také známý jako a-GAL A; E.C. 3.2.1.22) je a glykosid hydroláza enzym který hydrolyzuje terminální alfa-galaktosyl skupiny z glykolipidů a glykoproteinů. Glykosidáza je důležitá třída enzymů katalyzujících mnoho katabolických procesů, včetně štěpení glykoproteinů a glykolipidů a polysacharidů. Konkrétně α-GAL katalyzuje odstranění terminální α-galaktózy z oligosacharidů.[1]

Enzym je kódován GLA gen.[2] Dva rekombinantní nazývají se formy lidské alfa-galaktosidázy agalsidáza alfa (HOSPODA ) a agalsidáza beta (HOSPODA). Forma odvozená od formy je primární složkou doplňků pro uvolnění plynů.

Funkce

Tento enzym je homodimerní glykoprotein, který hydrolyzuje koncové alfa-galaktosylové skupiny z glykolipidů a glykoproteinů. Převážně hydrolyzuje ceramid trihexosid a může katalyzovat hydrolýzu melibióza na galaktózu a glukózu.

α-GAL odstraňující terminální α-galaktózu

Reakční mechanismus

Mechanismus reakce s dvojitým posunem katalytického působení α-GAL.Ligand (černý), když je vázán v aktivním místě enzymu (modrý). Dva klíčové aminokyselinové zbytky v aktivním místě jsou Asp-170 a Asp-231. Nejprve Asp-170 provede nukleofilní útok na glykosidovou vazbu, aby uvolnil koncovou molekulu α-galaktózy z ligandu. Poté Asp-231 slouží jako kyselina k odstranění protonu z vody, což zvyšuje nukleofilnost při útoku na komplex galaktóza-Asp a uvolňování α-galaktózy z aktivního místa.[3][4][5]

Relevance nemoci

Fabryho choroba

Příznaky a symptomy

Vady lidského α-GAL vedou k Fabryho choroba, vzácný porucha ukládání lysozomů a sfingolipidóza který je výsledkem selhání katabolizace a-D-galaktosyl glykolipidových skupin.[6] Mezi charakteristické rysy patří epizody bolesti rukou a nohou (akroparethesie ), tmavě červené skvrny na kůži (angiokeratom ), snížené pocení (hypohidróza ), snížené vidění (zákal rohovky), gastrointestinální potíže, ztráta sluchu, tinnitus atd. Komplikace tohoto onemocnění mohou být život ohrožující a mohou zahrnovat progresivní poškození ledvin, infarkt a mozkovou mrtvici. Toto onemocnění může mít pozdní nástup a postihuje pouze srdce nebo ledviny.[7]

Fabryho choroba je X-spojené onemocnění, postihující 1 ze 40 000 mužů. Na rozdíl od jiných onemocnění spojených s X však tento stav také vytváří významné zdravotní problémy pro ženy nesoucí pouze 1 kopii defektního genu GLA. U těchto žen může dojít k mnoha klasickým příznakům poruchy, včetně problémů se srdcem a ledvinami. Malý počet žen nesoucích pouze jednu kopii mutovaného genu GLA však nikdy nevykazuje žádné příznaky Fabryho choroba.

Způsobit

Mutace genu GLA kódujícího a-GAL mohou vést k úplné ztrátě funkce enzymu. α-GAL je lysozomální protein odpovědný za rozklad globotriaosylceramid, mastná látka skladovala různé typy srdečních a ledvinových buněk.[8] Když globotriaosylceramid není správně katabolizován, hromadí se v buňkách lemujících krevní cévy v kůži, buňkách v ledvinách, srdci a nervovém systému. Jako výsledek, příznaky a příznaky Fabryho choroba začnou projevovat.[7]

Struktura globotriaosylceramidu

Léčba

Existují dvě možnosti léčby Fabryho choroby: rekombinantní enzymová substituční terapie a farmakologická chaperonová terapie.

Rekombinantní enzymová substituční terapie (RERT)

RERT byl schválen jako léčba Fabryho choroby ve Spojených státech v roce 2003.[9][10][11]

Dva rekombinantní substituční terapie enzymy jsou k dispozici pro funkční kompenzaci nedostatku alfa-galaktosidázy. Agalsidáza alfa a beta jsou obě rekombinantní formy lidského enzymu α-galaktosidázy A a obě mají stejnou aminokyselinovou sekvenci jako nativní enzym. Agalsidáza alfa a beta se liší ve strukturách oligosacharid boční řetězy.[12]

U pacientů s Fabryho chorobou se vyvine 88% pacientů IgG protilátky směrem k injikovanému rekombinantnímu enzymu, protože je cizí jejich imunitnímu systému. Jeden navržený přístup k řešení tohoto problému zahrnuje převod paralogní enzym α-NAGAL (NAGA) do jednoho, který má aktivitu α-GAL. Protože pacienti stále mají funkční gen NAGA, jejich imunitní systém nebude produkovat protilátky NAGA.[13]

Agalsidáza alfa

Farmaceutická společnost Hrabství vyrábí agalsidázu alfa (INN) pod jméno výrobku Replagal jako léčba Fabryho choroby,[14] a bylo mu uděleno rozhodnutí o registraci v EU v roce 2001.[15] Pro USA byl použit souhlas FDA.[16] V roce 2012 však společnost Shire stáhla svou žádost o schválení ve Spojených státech s odvoláním na to, že agentura bude před schválením vyžadovat další klinické studie.[17]

Agalsidáza beta

Farmaceutická společnost Genzym vyrábí syntetickou agalsidázu beta (INN) pod obchodním názvem Fabrazyme pro léčbu Fabryho choroby. V roce 2009 došlo ke kontaminaci u společnosti Genzyme Allston, Massachusetts rostlina způsobila celosvětový nedostatek přípravku Fabrazyme a zásoby byly přidělovány pacientům na jednu třetinu doporučené dávky. Někteří pacienti požádali o prolomení patentu společnosti na tento léčivý přípravek podle ustanovení „pochodu“ v Bayh – Dole Act.[16]

Farmakologická chaperonová terapie
Chaperone způsob akce[18][19]

Pacienti s Fabryho chorobou, kteří vykazují neurologické příznaky, nemohou dostat RERT, protože rekombinantní enzymy nemohou normálně projít hematoencefalickou bariérou. Používá se tedy vhodnější alternativní léčba: farmakologická garde terapie.

Ukázalo se, že silnější kompetitivní inhibitory enzymu může působit jako silnější chemický chaperon pro odpovídající mutantní enzym, který nedokáže zachovat správné skládání a konformaci, navzdory své neporušenosti Aktivní stránky. Tyto chemické chaperony se vážou na Aktivní stránky mutantního enzymu, což může pomoci podpořit správné skládání a stabilizovat mutantní enzym. To tedy vede k funkčním mutantním enzymům, které nebudou degradovány prostřednictvím ubikvitin-proteazom cesta.

1-deoxygalaktonojirimycin (DGJ) bylo prokázáno, že je jak silným kompetitivním inhibitorem a-GAL, tak účinným chaperonem pro Fabryho choroba, zvýšení intracelulární aktivity α-GAL 14krát.[20][21]

Úprava krevní skupiny skupiny B na skupinu O

α-GAL, známý jako B-zyme v této souvislosti také prokázal svou schopnost konvertovat lidská krevní skupina B na lidská krevní skupina O, které lze transfukovat pacientům všech krevních skupin v rámci kategorizace krevních skupin ABO. Současný použitý B-zyme pochází Bacteroides fragilis.[19] Myšlenky udržovat zásobu krve ve zdravotnických zařízeních se všemi jednotkami, které nejsou O, převedeny na O jednotky, je dosaženo pomocí technologie převedené na skupinu O, která byla poprvé vyvinuta v roce 1982.[22]

Výhody

Krevní banka s ECO krví vykazuje následující výhody:[23]

  • Kompatibilní s pacienty všech krevních skupin a transfuzní
  • Snižte poptávku po konkrétních krevních skupinách ABO A, B, AB
  • Snižte náklady na údržbu inventáře krevní banky v nemocnicích
  • Snižte reakce transfuze krve v důsledku lidské chyby a nekompatibility ABO
  • Snižte plýtvání méně potřebnými krevními skupinami

Mechanismus akce

Enzym přeměněný na technologii typu O (ECO) pro převod krevní skupiny B na krevní skupinu O.

červená krvinka (RBC) povrchy jsou zdobeny glykoproteiny a glykolipidy které mají stejnou základní sekvenci s koncovým cukrem a1-2 spojeným fukóza spojené s předposlední galaktóza. Tato molekula galaktózy se nazývá H antigen.[24][25][26] Krevní skupina A, B, AB a O se liší pouze v cukru (červená molekula na obrázku) spojená s předposlední galaktózou. Pro krevní skupinu B je tento navázaný cukr α-1-3-navázaná galaktóza. Pomocí α-GAL lze tuto koncovou molekulu galaktózy odstranit a konvertovat RBC na typ O.

Doplňky

α-GAL odvozeno od aspergillus niger (běžná forma) je aktivní složka v produktech prodávaných ke snížení produkce plynu v žaludku po konzumaci potravin, o nichž je známo, že způsobují plyn. Je optimálně aktivní při teplotě 55 ° C, po které je jeho poločas 120 minut.[27]

Ve Spojených státech a v mnoha dalších zemích po celém světě existuje řada doplňků obsahujících tento enzym. Mezi produkty obsahující alfa-galaktosidázu patří:

  • Beano
  • CVS BeanAid
  • Enzymedica's BeanAssist
  • Gasfix
  • Bloateez (v Indii jako Cogentrix)

Viz také

Reference

  1. ^ Scriver CR, Sly WS, Childs B, ABeaudet AL, Valle D, Kinzler KW, Vogelstein B (15. prosince 2000). Metabolické a molekulární základy zděděné nemoci (8. vydání). McGraw-Hill. ISBN  978-0-07-913035-8.
  2. ^ Calhoun DH, Bishop DF, Bernstein HS, Quinn M, Hantzopoulos P, Desnick RJ (listopad 1985). „Fabryho choroba: izolace klonu cDNA kódujícího lidskou alfa-galaktosidázu A“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (21): 7364–8. Bibcode:1985PNAS ... 82.7364C. doi:10.1073 / pnas.82.21.7364. PMC  391345. PMID  2997789.
  3. ^ Koshland DE (1953). "Stereochemistry and the Mechanism of Enzymatic Reactions". Biologické recenze. 28 (4): 416–436. doi:10.1111 / j.1469-185x.1953.tb01386.x. S2CID  86709302.
  4. ^ Brumer H, Sims PF, Sinnott ML (duben 1999). „Degradace lignocelulózy Phanerochaete chrysosporium: čištění a charakterizace hlavní alfa-galaktosidázy“. The Biochemical Journal. 339 (Pt 1) (1): 43–53. doi:10.1042 / bj3390043. PMC  1220126. PMID  10085226.
  5. ^ Vocadlo DJ, Davies GJ (říjen 2008). "Mechanistické pohledy na chemii glykosidázy". Aktuální názor na chemickou biologii. 12 (5): 539–55. doi:10.1016 / j.cbpa.2008.05.010. PMID  18558099.
  6. ^ „Entrez Gene: GLA galaktosidáza, alfa“.
  7. ^ A b Odkaz. "Fabryho choroba". Genetická domácí reference. Citováno 2019-03-09.
  8. ^ Ronco C, Bellomo R, Bellasi A (2019). Nefrologie kritické péče (Třetí vydání.). Elsevier. 704–711.e2. doi:10.1016 / B978-0-323-44942-7.00115-1 (neaktivní 2020-09-01). ISBN  978-0-323-44942-7.CS1 maint: DOI neaktivní od září 2020 (odkaz)
  9. ^ Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, Balow JE, Brady RO (červen 2001). „Substituční léčba enzymy u Fabryho choroby: randomizovaná kontrolovaná studie“. JAMA. 285 (21): 2743–9. doi:10.1001 / jama.285.21.2743. PMID  11386930.
  10. ^ Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L, Linthorst GE, Desnick RJ (červenec 2001). „Bezpečnost a účinnost substituční terapie rekombinantní lidské alfa-galaktosidázy A u Fabryho choroby“. The New England Journal of Medicine. 345 (1): 9–16. doi:10.1056 / nejm200107053450102. PMID  11439963.
  11. ^ Desnick RJ, Schuchman EH (prosinec 2002). "Enzymové substituční a vylepšovací terapie: lekce z lysozomálních poruch". Recenze přírody. Genetika. 3 (12): 954–66. doi:10.1038 / nrg963. PMID  12459725. S2CID  11492320.
  12. ^ Fervenza FC, Torra R, Warnock DG (prosinec 2008). „Bezpečnost a účinnost enzymové substituční terapie při nefropatii Fabryho choroby“. Biologie. 2 (4): 823–43. doi:10,2147 / btt.s3770. PMC  2727881. PMID  19707461.
  13. ^ Tomasic IB, Metcalf MC, Guce AI, Clark NE, Garman SC (červenec 2010). „Interkonverze specifičností lidských lysozomálních enzymů spojených s Fabryho a Schindlerovými chorobami“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (28): 21560–6. doi:10.1074 / jbc.M110.118588. PMC  2898384. PMID  20444686.
  14. ^ Keating GM (říjen 2012). „Agalsidáza alfa: přehled jejího použití při léčbě Fabryho choroby“. BioDrugs. 26 (5): 335–54. doi:10.2165/11209690-000000000-00000. PMID  22946754.
  15. ^ „Shire Submits Biologics License Application (BLA) for REPLAGAL with the U.S. Food and Drug Administration (FDA)“. FierceBiotech.
  16. ^ A b „Vzhledem k nedostatku léků na záchranu života chtějí pacienti porušit patent“. 2010-08-04. Archivováno z původního dne 14. září 2010. Citováno 2010-09-02.
  17. ^ Grogan K (2012-03-15). „Shire stahuje Replagal v USA, protože FDA chce další zkoušky“. PharmaTimes. Archivovány od originál dne 19. 8. 2014.
  18. ^ Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M, Eng CM, Desnick RJ (červenec 2001). „Zlepšení srdeční funkce u srdeční varianty Fabryho choroby pomocí infuze galaktózy“. The New England Journal of Medicine. 345 (1): 25–32. doi:10.1056 / nejm200107053450104. PMID  11439944.
  19. ^ A b Liu QP, Sulzenbacher G, Yuan H, Bennett EP, Pietz G, Saunders K a kol. (Duben 2007). "Bakteriální glykosidázy pro produkci univerzálních červených krvinek". Přírodní biotechnologie. 25 (4): 454–64. doi:10.1038 / nbt1298. PMID  17401360. S2CID  29804004.
  20. ^ Asano N, Ishii S, Kizu H, Ikeda K, Yasuda K, Kato A, Martin OR, Fan JQ (červenec 2000). „In vitro inhibice a intracelulární zesílení aktivity lysozomální alfa-galaktosidázy A ve Fabryho lymfoblastech 1-deoxygalaktonojirimycinem a jeho deriváty“. European Journal of Biochemistry. 267 (13): 4179–86. doi:10.1046 / j.1432-1327.2000.01457.x. PMID  10866822.
  21. ^ Fan JQ, Ishii S, Asano N, Suzuki Y (leden 1999). „Zrychlený transport a zrání lysozomální alfa-galaktosidázy A ve Fabryho lymfoblastech inhibitorem enzymu“. Přírodní medicína. 5 (1): 112–5. doi:10.1038/4801. PMID  9883849. S2CID  13193351.
  22. ^ Goldstein J, Siviglia G, Hurst R, Lenny L, Reich L (leden 1982). "Erytrocyty skupiny B enzymaticky převedené na skupinu O přežívají normálně u jedinců A, B a O". Věda. 215 (4529): 168–70. Bibcode:1982Sci ... 215..168G. doi:10.1126 / science.6274021. PMID  6274021.
  23. ^ Olsson ML, Clausen H (leden 2008). "Úprava povrchu červených krvinek: směrem k ABO-univerzálnímu zásobování krví". British Journal of Hematology. 140 (1): 3–12. doi:10.1111 / j.1365-2141.2007.06839.x. PMID  17970801. S2CID  10668327.
  24. ^ Watkins WM (1980). „Biochemistry and Genetics of the ABO, Lewis, and P blood group systems“. Pokroky v lidské genetice. Springer USA. 10: 1–136, 379–85. doi:10.1007/978-1-4615-8288-5_1. ISBN  9781461582908. PMID  6156588.
  25. ^ Oriol R, Le Pendu J, Mollicone R (1986). "Genetika ABO, H, Lewis, X a příbuzných antigenů". Vox Sanguinis. 51 (3): 161–71. doi:10.1111 / j.1423-0410.1986.tb01946.x. PMID  2433836.
  26. ^ Clausen H, Hakomori S (1989). „ABH a příbuzné antigeny histo-krevní skupiny; imunochemické rozdíly v izotypech nosičů a jejich distribuci“. Vox Sanguinis. 56 (1): 1–20. doi:10.1159/000460912. PMID  2464874.
  27. ^ Patil AG, K PK, Mulimani VH, Veeranagouda Y, Lee K (listopad 2010). „Alfa-galaktosidáza z Bacillus megaterium VHM1 a její aplikace při odstraňování faktorů způsobujících nadýmání ze sójového mléka“. Journal of Microbiology and Biotechnology. 20 (11): 1546–54. doi:10.4014 / jmb.0912.12012. PMID  21124061.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.