NUMB (gen) - NUMB (gene)

NUMB
Protein NUMB PDB 1wj1.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNUMB, C14orf41, S171, c14_5527, protein endocytového adaptéru, NUMB protein endocytového adaptéru
Externí IDOMIM: 603728 MGI: 107423 HomoloGene: 2775 Genové karty: NUMB
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomic location for NUMB
Genomic location for NUMB
Kapela14q24.2-q24.3Start73,275,107 bp[1]
Konec73,458,617 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE NUMB 207545 s at fs.png

PBB GE NUMB 209073 s at tn.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8650

18222

Ensembl

ENSG00000133961

ENSMUSG00000021224

UniProt

P49757

Q9QZS3

RefSeq (mRNA)

NM_001005743
NM_001005744
NM_001005745
NM_003744
NM_001320114

NM_001136075
NM_001272055
NM_001272056
NM_010949

RefSeq (protein)

NP_001005743
NP_001005744
NP_001005745
NP_001307043
NP_003735

NP_001129547
NP_001258984
NP_001258985
NP_035079

Místo (UCSC)Chr 14: 73,28 - 73,46 MbChr 12: 83,79 - 83,92 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Necitlivý homolog bílkovin je protein že u lidí je kódován NUMB gen. Protein kódovaný tímto genem hraje roli při určování buněčných osudů během vývoje. Kódovaný protein, jehož degradace je indukována v a proteazom -závislým způsobem MDM2, je membránově vázaný protein, u kterého bylo prokázáno, že se s ním spojuje EPS15, LNX1, a Zářez 1. Pro tento gen byly nalezeny čtyři varianty transkriptu kódující různé izoformy.[5]

Protein Necitlivý je kódován genem, NUMB, jehož mechanismus se zdá být evolučně konzervované.[6] Numb byl rozsáhle studován jak u bezobratlých, tak u savců, i když jeho funkci nejlépe pochopíme Drosophila. Numb hraje klíčovou roli v asymetrické dělení buněk během vývoje, což umožňuje specifikaci diferenciálního osudu buněk v centrálním a periferním nervovém systému. V průběhu neurogeneze „Numb se lokalizuje na jednu stranu mateřské buňky tak, že je distribuována selektivně do jedné dceřiné buňky. Toto asymetrické dělení umožňuje dceřiné buňce obsahující Numb získat jiný osud než druhá dceřiná buňka.

Gen

Necitlivý genový proteinový produkt řídí rozhodnutí o osudu binárních buněk v periferním a centrálním nervovém systému bezobratlých i savců během neurogeneze.[7] Během buněčného dělení je Numb asymetricky lokalizován na jednom konci progenitorové buňky a následně segreguje pouze na jednu dceřinnou buňku, kde skutečně určuje osud buňky.[7] Signalizace znecitlivění proteinu hraje klíčovou roli v následujících rozhodnutích o osudu binárních buněk asymetrické buněčné dělení. Jedna dceřiná buňka, obvykle přijímající Numb, je schopna přijmout neuronální osud a inervovat vyvíjející se nervový systém. Druhá dceřinná buňka se stává progenitorovou buňkou, která plní ztracenou roli mateřské buňky a udržuje proliferaci. Kromě své role v proliferaci a diferenciaci bylo prokázáno, že Numb také hraje roli v tumorigenezi a reakci nervových předků na chemotaktické podněty během migrace.

U savců existují čtyři alternativně sestříhané formy znecitlivělého proteinu. Kromě toho existuje necitlivý homolog zvaný „Numb-like“ nebo NUMBL. Necitlivé proteiny u savců nejsou tak dobře chápány jako jejich protějšky. Různé formy Numb mají různé funkce podporující progenitor a diferenciaci.[8] Je zapotřebí dalšího výzkumu, abychom pochopili složité vztahy mezi těmito formami Numb a jejich funkcemi.

Asymetická lokalizace

U obou bezobratlých i savců je Numb lokalizován pomocí komplexu Pins / Gal a PAR komplexu Bazooka (Par3 u savců), Par6 a aPKC (atypická protein kináza C). V buňce prekurzoru smyslových orgánů (SOP) se proteiny PAR lokalizují do zadního pólu buňky a komplex Pins / Gal je lokalizován do předního pólu buňky. Výsledkem je přední / zadní buněčné dělení s dceřinými buňkami podobné velikosti. v neuroblasty, oba komplexy jsou lokalizovány do apikální kůry, což způsobuje dělení apikální / bazální buňky a dceřiné buňky vykazující silnou asymetrii velikosti.[9] V SOP byl navržen jeden mechanismus pro Numb lokalizaci založený na komplexu PAR. Uvádí, že komplex fosforylace kaskáda umožňuje aPKC fosforylovat Numb v před mitotické buňka, což snižuje její afinitu k plazmatické membráně. Tím se uvolní Numb z pólu aPKC, čímž se zvýší jeho přítomnost v pólu bez aPKC.[10] Tím se stanoví asymetrické rozdělení Numb, s Numb / Pon půlměsícem na jedné straně mateřské buňky.

Další navrhovanou složkou lokalizačního komplexu je Partner of Numb (PON), který je asymetricky lokalizován během mitózy a působí jako adaptační protein vazbou a zprostředkováním ukotvení Numb. Lokalizace PON je řízena buď Insc nebo Frizzled-Wnt signální cestou.[11]

Role v buněčné proliferaci a diferenciaci

Diferenciace prostřednictvím inhibice signalizace zářezu

Numbova primární funkce v buněčné diferenciaci je jako inhibitor Signalizace zářezu což je nezbytné pro udržení sebeobnovovacího potenciálu v kmenových a progenitorových buňkách. Notch je transmembránový signalizační receptor, který je aktivován Ligandy rodiny DSL. Notch váže ligandy Delta a Serrate dovnitř Drosophila. Lidské ligandy jsou Delta a Zubatý, resp. Tyto ligandy jsou samy o sobě integrální membránové proteiny. Po navázání ligandu na Notch receptor je intracelulární fragment Notch (NICD nebo intracelulární doména vrubu) uvolněn do cytoplazma a transportován do jádra, kde může tvořit komplex s vazebnými partnery, jako je EP300 a histon acetyltransferáza a působí jako transkripční faktor pro cílové geny Notch.[12] Mezi cílové geny Notch patří členové genových rodin HES a HEY, jejichž proteinové produkty mohou působit jako transkripční represory pro transkripční faktory specifické pro tkáň, čímž udržují potenciál buňky pro vlastní obnovu.

Inhibice signalizace vrubu ubikvitinační cestou

Numb vykonává svoji funkční roli v rozhodování o osudu buněk antagonizací Signalizace zářezu činnosti. Zdá se, že molekulární mechanismy, z nichž tento vztah vychází, spoléhají na ubikvitinace membránově vázaného receptoru Notch1 a následná degradace jeho NICD po aktivaci receptoru.[13] Na podporu toho Numbova schopnost ubichinovat Notch1 přímo korelovala s jeho funkční inhibicí signalizačních aktivit Notch1. Ubikvitinační cesta řídí recyklaci proteinů přímým značkováním specifických proteinů proteazom degradace. Prostřednictvím vícestupňového procesu se volný ubikvitin nejprve připojí k aktivačnímu enzymu (E1) a poté se přenese na konjugační enzym (E2), který navazuje na ligázu (E3), která funguje jako adaptér pro selektivní přenos ubikvitinu na specifický protein substráty. Bylo zjištěno, že necitlivá exprese selektivně značí membránový Notch1 receptor pro ubikvitinaci prostřednictvím interakce jeho Fosfotyrosinová vazebná doména s It3 ubikvitin ligázou Itch. Numb and Itch společně pracují na podpoře ubikvitinace Notch receptoru vázaného na celou délku membrány před aktivací. Zdá se však, že Numb podporuje pouze degradaci produktu štěpení NICD po aktivaci receptoru, je zaměřen na degradaci proteazomu a brání jeho translokaci do jádra.

Inhibice signalizace zářezu prostřednictvím sanpodo

Numb působí jako antagonista pro Notch tím, že způsobí jeho selektivitu endocytóza a degradace.[14] Další mechanismus navržený pro to, jak toho lze dosáhnout v Drosophila zahrnuje protein zvaný Sanpodo. Sanpodo je protein, který se asociuje s Notch i Numb. Nachází se na plazmatické membráně a je nezbytný pro aktivaci Notch, podporuje štěpení Notch a signalizaci NICD v jádře.[9] Numb převádí Sanpodo z aktivátoru na inhibitor Notch signalizace, zvětšuje rozdíly v Notch signalizaci mezi různými dceřinými buňkami. V dceřiných buňkách obsahujících Numb umožňuje Sanpodo Numbovi inhibovat Notch. V dceřiných buňkách bez Numb zesiluje Sanpodo signalizaci Notch. Sanpodo proto umožňuje buňkám udržovat signalizaci Notch na pod nebo nad prahovou úrovní.[6]

Necitlivě Drosophila

Numb byl nejvíce studován v Drosophila, zejména v souvislosti s jejich prekurzory smyslových orgánů a gangliovými mateřskými buňkami.

Vývoj vnějších smyslových orgánů

The Drosophila vnější smyslový orgán je smyslová struktura v periferním nervovém systému, která se skládá ze čtyř buněk; neuron, plášťová buňka, která obklopuje dendrit, a vlasové a důlkové buňky, které jsou považovány za „vnější“ podpůrné buňky. Všechny čtyři buněčné osudy jsou potomky buňky prekurzoru smyslových orgánů (SOP). V reakci na správné podněty se SOP nejdříve rozdělí na dvě sekundární prekurzorové buňky. Zadní dceřiná buňka se nazývá buňka pIIa a přední dceřiná buňka se nazývá pIIb. Buňka pIIa se dělí za vzniku buňky štětin a buňky soketu, zatímco buňka pIIb se dělí za vzniku neuronu a gliové buňky. Asymetrické rozdělení SOP na dceřiné buňky se zřetelnými osudy závisí na distribuci Numb. Numb je rovnoměrně rozložen v cytoplazma až do mitotického dělení, kdy je selektivně lokalizován k přednímu pólu buňky. Numb je tedy selektivně segregován do dceřiné buňky pIIb po rozdělení SOP.[15]

Ztráta funkce znecitlivění způsobuje nevhodnou diferenciaci buněk SOP na všechny buňky pIIa a produkuje čtyři vnější podpůrné buňky a žádné neurony nebo glia.[16] Při ztrátě funkce SOP Numb mutanti, mouchy mají významný pokles senzorických neuronů, takže jsou „znecitlivění“. Zisk funkce Mutanti Notch exprimují podobný fenotyp.[17] Ektopická exprese Numb během dělení SOP má opačný účinek, produkuje všechny buňky pIIb a žádné vnější podpůrné buňky. Na podporu předchozích experimentů demonstrujících roli Numb v inhibici signalizace Notch vede funkční ztráta signalizačních složek Notch k rozdělení SOP na dvě buňky pIIb, což naznačuje, že Numb podporuje získávání osudu buněk pIIb prostřednictvím inhibice signalizace Notch.[16] Asymetrická distribuce Numb do sekundárních prekurzorů IIb během dělení SOP je tedy nezbytná pro získání odlišných buněčných osudů dceřiných buněk.[15]

Ganglionská mateřská buňka

A ganglionská mateřská buňka (GMC) je buňka odvozená z rozdělení a neuroblast v Drosophila centrální nervový systém. The neuroblast rozdělí se a vytvoří dvě buňky, progenitorovou buňku jako matka neuroblast a a GMC které se rozdělí na produkci neuronů. Matka neuroblast se dělí podél apikálně-bazální osy, přičemž Numb se lokalizuje bazálně a končí v GMC.[18]

Necitlivý u savců

Alternativní sestřih na podporu šíření a diferenciace

U myší mutovaných embryí pro Numb se časné neurony objevují v očekávaném prostorovém a časovém vzoru, ale nedokáží udržet dostatečnou zásobu proliferujících progenitorů a téměř vyčerpají populaci dělících se buněk krátce po nástupu neurogeneze.[19] Tato embrya vykazují předčasnou produkci neuronů v předním mozku a defekty v uzávěru neurální trubice, umírají kolem embryonálního dne 11.5.[20] Tyto studie naznačují funkční roli savců Numb při podpoře osudu progenitorových buněk během neurogeneze, která je přímo proti navrhované roli Numbů u bezobratlých. Jiné studie však ukázaly, že nadměrná exprese Numb v linii kmenových buněk MONC-1 savčího nervového hřebenu ovlivňuje neuronální diferenciaci, což je v souladu s pozorováním u drosophily.[21]

Na rozdíl od bezobratlého genu Numb prochází savčí gen Numb alternativním sestřihem, aby produkoval alespoň čtyři funkčně odlišné Numb izoformy. Zatímco asymetrické dělení samotné může produkovat dostatečné populace neuronů v Drosophilii, mozky savců jsou mnohem pokročilejší a vyžadují větší populace neuronů, které nelze stanovit pouze pro asymetrické dělení.[22] Savčí kortikální progenitory tedy musí nejprve podstoupit symetrické dělení, aby se rozšířila zásoba předků, než mohou podstoupit pozdější asymetrické dělení pro generace neuronů. Mozek savců to způsobil produkcí izoforem Numb, které udržují populaci předků kromě těch, které podporují neuronální diferenciaci.

Studie využívající myší embryonální buněčnou linii P19 ukázaly, že izoformy s doménou krátké oblasti bohaté na prolin (PRR) podporují diferenciaci neuronů, zatímco studie s dlouhou doménou PRR podporují buněčnou proliferaci a zabraňují diferenciaci.[23] Izoformy p71 a p72, které obsahují inzert PRR, jsou primárně exprimovány v aktivně se dělících tkáních a jsou během regulace diferencovány, což naznačuje, že tyto izoformy podporují buněčnou proliferaci (Dho et al., 1999). Naproti tomu gen Drosophilia Numb kóduje protein 66 kDa.[21] V souladu se zjištěním, že Numb podporuje pouze diferenciaci a ne proliferaci v asymetrickém dělení, je 66 kDa drozofilní protein analogický s kratší savčí izoformou bez PRR inzertu a tím podporuje buněčnou diferenciaci.[21]

Role v rakovině a tumorigenezi

U několika typů rakoviny byla prokázána ztráta znecitlivění. To je dobře prokázáno u rakoviny prsu, kde ztráta Numb koreluje s horší prognózou.[24] Necitlivá ztráta byla také prokázána v Nemalobuněčný karcinom plic, karcinom slinných žláz, a chronická myelogenní leukémie. Obnova funkce Numb nebo manipulace s enzymy v ubikvitinovém mechanismu jsou některé možné směry výzkumu léčby určitých typů rakoviny.[6]

Role v mléčných karcinomech

U přibližně poloviny všech lidí karcinomy mléčné žlázy „Numb zprostředkovaná suprese signalizace Notch je ztracena kvůli Numb ubikvitinaci, která ji označuje pro proteazomální degradaci.[24] Numb působí jako onkogen supresor, inhibující proliferaci nádorových buněk potlačením signalizace Notch. Zvýšená Notch signalizace je pozorována u nádorů, kde došlo ke ztrátě Numb aktivity a retrovirem zprostředkovaná přechodná nadměrná exprese Numb proteinu v těchto nádorech obnovila bazální hladiny Notch signalizace a významně snížila jejich schopnosti tvořit kolonie. Zdá se tedy, že biologický antagonismus mezi Notch a Numb signalizací, který řídí proliferativní / diferenciační rovnováhu mnoha buněčných linií, hraje roli v karcinogenezi prsu u lidí a možná i v jiných typech tumorigeneze. Farmakologická inhibice Notch signalizace nebo zlepšení Numb signalizace může být v budoucnu zdrojem léčby pacientů s rakovinou.

Numb se předpokládá, že má roli v potlačování nádorů, a to díky své schopnosti regulovat Notch a TP53. Numb váže a inhibuje E3-ligáza Mdm2 za který je zodpovědný TP53 ubikvitinace a degradace. Ablace Numb v buňce vede ke snížení TP53, způsobující poškození apoptóza a odpověď kontrolního bodu buněčného cyklu. Obnovení necitlivých úrovní také obnoví TP53 exprese a schopnosti potlačovat nádory.[6]

Role v migraci buněk

Nervové prekurzory jsou generovány v proliferativních zónách před migrací na směrovaná místa, kde procházejí zráním a stávají se funkčními neurony. Studie Drosophilia nejprve navrhly Numb hrál roli v buněčné migraci, když mutanti vykazovali vadnou gliální migraci podél axonálních traktů. Od té doby byl objeven mechanismus, kterým se Numb váže chemotaktický signální receptory, tvořící skelet pro atypický nábor PKC (aPKC) do receptorového komplexu.[25] Po aktivaci aPKC fosforyluje Numb, čímž podporuje pozitivní zpětnou reakci, která potencuje vazbu Numb-chemotaktického receptoru a následnou tvorbu endozomálního komplexu. Endocytóza podporuje přemístění chemotaktického receptoru do přední části buňky, aby se podpořila receptorem zprostředkovaná směrová migrace v reakci na aktivaci receptoru.

Neurotrofický faktor odvozený od mozku patří mezi chemotaktické faktory, které stimulují Numbem zprostředkovanou chemotaxi během buněčné migrace.[25] BDNF může fungovat jako chemotaktický faktor pro neurální prekurzory během migrace aktivací TrkB receptory. Numb se váže na receptory TrkB, aby působil jako endocytický regulátor TrkB a podporoval aktivaci aPKC působením jako protein lešení. Jakmile je fosforylován, může aPKC také fosforylovat Numb, aby se zvýšila jeho účinnost pro vazbu TrkB, a tím se podpořila chemotaktická citlivost prekurzoru na BDNF.

Interakce

Numb demonstroval interakce protein-protein s adaptační proteinový komplex 2, alfa 1,[26] Mdm2,[27][28] L1,[26] DPYSL2,[26] SIAH1,[29] P53[28] a LNX1.[30]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000133961 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021224 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: NUMB otupělý homolog (Drosophila)“.
  6. ^ A b C d Pece S, Confalonieri S, R Romano P, Di Fiore PP (leden 2011). „ČÍSLO snižování počtu rakovin o více než jen ZÁRUKU“. Biochim. Biophys. Acta. 1815 (1): 26–43. doi:10.1016 / j.bbcan.2010.10.001. PMID  20940030.
  7. ^ A b Dho SE, francouzský MB, Woods SA, McGlade CJ (listopad 1999). „Charakterizace čtyř izoforem necitlivých proteinů savců. Identifikace cytoplazmatických a s membránou souvisejících variant vazebné domény fosfotyrosinu“. J. Biol. Chem. 274 (46): 33097–104. doi:10.1074 / jbc.274.46.33097. PMID  10551880.
  8. ^ Gulino A, Di Marcotullio L, Screpanti I (duben 2010). "Více funkcí Numb". Exp. Cell Res. 316 (6): 900–6. doi:10.1016 / j.yexcr.2009.11.017. PMID  19944684.
  9. ^ A b Roegiers F, Jan YN (duben 2004). "Asymetrické dělení buněk". Curr. Opin. Cell Biol. 16 (2): 195–205. doi:10.1016 / j.ceb.2004.02.010. PMID  15196564.
  10. ^ Wirtz-Peitz F, Nishimura T, Knoblich JA (říjen 2008). „Propojení buněčného cyklu s asymetrickým dělením: Aurora-A fosforyluje Par komplex za účelem regulace necitlivé lokalizace“. Buňka. 135 (1): 161–73. doi:10.1016 / j.cell.2008.07.049. PMC  2989779. PMID  18854163.
  11. ^ Lu B, Rothenberg M, Jan LY, Jan YN (říjen 1998). "Partner Numb se během mitózy kolokalizuje s Numbem a směruje Numb asymetrickou lokalizaci do Drosophila nervové a svalové progenitory ". Buňka. 95 (2): 225–35. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81753-5. PMID  9790529.
  12. ^ Katoh M, Katoh M (září 2006). „NUMB je přerušení signalizačního cyklu WNT-Notch“. Int. J. Mol. Med. 18 (3): 517–21. doi:10,3892 / ijmm.18.3.517. PMID  16865239.
  13. ^ McGill MA, McGlade CJ (červen 2003). „Necitlivé proteiny savců podporují ubikvitinaci a degradaci intracelulární domény Notch1 receptoru“. J. Biol. Chem. 278 (25): 23196–203. doi:10,1074 / jbc.M302827200. PMID  12682059.
  14. ^ Berdnik D, Török T, González-Gaitán M, Knoblich JA (srpen 2002). „Endocytový protein alfa-adaptoin je nezbytný pro necitlivé zprostředkování asymetrického buněčného dělení v Drosophile“. Dev. Buňka. 3 (2): 221–31. doi:10.1016 / S1534-5807 (02) 00215-0. PMID  12194853.
  15. ^ A b Rhyu MS, Jan LY, Jan YN (únor 1994). „Asymetrická distribuce znecitlivělého proteinu během dělení prekurzorové buňky smyslových orgánů poskytuje zřetelné osudy dceřiným buňkám“. Buňka. 76 (3): 477–91. doi:10.1016/0092-8674(94)90112-0. PMID  8313469.
  16. ^ A b Spana EP, Doe CQ (červenec 1996). "Numb znepřátelí Notchovou signalizaci, aby specifikoval osudy sourozeneckých neuronů". Neuron. 17 (1): 21–6. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80277-9. PMID  8755475.
  17. ^ Guo M, Jan LY, Jan YN (červenec 1996). "Kontrola osudu dceřiných buněk během asymetrického dělení: interakce Numb a Notch". Neuron. 17 (1): 27–41. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80278-0. PMID  8755476.
  18. ^ Karcavich RE (březen 2005). „Generování neuronální diverzity v centrálním nervovém systému Drosophila: pohled z mateřských buněk ganglia“. Dev. Dyn. 232 (3): 609–16. doi:10.1002 / dvdy.20273. PMID  15704126.
  19. ^ Petersen PH, Zou K, Hwang JK, Jan YN, Zhong W (říjen 2002). „Údržba progenitorových buněk vyžaduje během myší neurogeneze otupělé a otupělé“. Příroda. 419 (6910): 929–34. doi:10.1038 / nature01124. PMID  12410312.
  20. ^ Zhong W, Jiang MM, Schonemann MD, Meneses JJ, Pedersen RA, Jan LY, Jan YN (červen 2000). „Myš znecitlivující je základní gen podílející se na kortikální neurogenezi“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97 (12): 6844–9. doi:10.1073 / pnas.97.12.6844. PMC  18761. PMID  10841580.
  21. ^ A b C Verdi JM, Bashirullah A, Goldhawk DE, Kubu CJ, Jamali M, Meakin SO, Lipshitz HD (srpen 1999). „Výrazné lidské izoformy NUMB regulují diferenciaci vs. proliferaci v neuronové linii“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (18): 10472–6. doi:10.1073 / pnas.96.18.10472. PMC  17913. PMID  10468633.
  22. ^ Zhong W, Feder JN, Jiang MM, Jan LY, Jan YN (červenec 1996). "Asymetrická lokalizace savého necitlivého homologu během myší kortikální neurogeneze". Neuron. 17 (1): 43–53. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80279-2. PMID  8755477.
  23. ^ Verdi JM, Schmandt R, Bashirullah A, Jacob S, Salvino R, Craig CG, Program AE, Lipshitz HD, McGlade CJ (září 1996). „Savčí NUMB je evolučně konzervovaný protein signálního adaptéru, který určuje osud buněk“. Curr. Biol. 6 (9): 1134–45. doi:10.1016 / S0960-9822 (02) 70680-5. PMID  8805372.
  24. ^ A b Pece S, Serresi M, Santolini E, Capra M, Hulleman E, Galimberti V, Zurrida S, Maisonneuve P, Viale G, Di Fiore PP (říjen 2004). „Ztráta negativní regulace Numb přes Notch je relevantní pro karcinogenezi prsu u lidí“. J. Cell Biol. 167 (2): 215–21. doi:10.1083 / jcb.200406140. PMC  2172557. PMID  15492044.
  25. ^ A b Zhou P, Alfaro J, Chang EH, Zhao X, Porcionatto M, Segal RA (květen 2011). „Necitlivé odkazy na extracelulární podněty se stroji pro intracelulární polaritu na podporu chemotaxe“. Dev. Buňka. 20 (5): 610–22. doi:10.1016 / j.devcel.2011.04.006. PMC  3103748. PMID  21571219.
  26. ^ A b C Nishimura T, Fukata Y, Kato K, Yamaguchi T, Matsuura Y, Kamiguchi H, Kaibuchi K (září 2003). „CRMP-2 reguluje polarizovanou Numbem zprostředkovanou endocytózu pro růst axonů“. Nat. Cell Biol. 5 (9): 819–26. doi:10.1038 / ncb1039. PMID  12942088.
  27. ^ Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R, Tanaka H, ​​Yasuda H (březen 2003). „Mammalian Numb je cílový protein Mdm2, ubikvitin ligáza“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 302 (4): 869–72. doi:10.1016 / S0006-291X (03) 00282-1. PMID  12646252.
  28. ^ A b Colaluca IN, Tosoni D, Nuciforo P, Senic-Matuglia F, Galimberti V, Viale G, Pece S, Di Fiore PP (leden 2008). "NUMB kontroluje aktivitu supresoru nádoru p53". Příroda. 451 (7174): 76–80. doi:10.1038 / nature06412. PMID  18172499.
  29. ^ Susini L. „Passer BJ, Amzallag-Elbaz N, Juven-Gershon T, Prieur S, Privat N, Tuynder M, Gendron MC, Israël A, Amson R, Oren M, Telerman A (prosinec 2001). "Siah-1 váže a reguluje funkci Numb". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (26): 15067–72. doi:10.1073 / pnas.261571998. PMC  64984. PMID  11752454.
  30. ^ Nie J, McGill MA, Dermer M, Dho SE, Wolting CD, McGlade CJ (leden 2002). „LNX funguje jako ubikvitinová ligáza typu R3 typu E3, která se zaměřuje na determinant osudu buňky Numb pro degradaci závislou na ubikvitinu“. EMBO J.. 21 (1–2): 93–102. doi:10.1093 / emboj / 21.1.93. PMC  125803. PMID  11782429.

Další čtení