Nikotinamid fosforibosyltransferáza - Nicotinamide phosphoribosyltransferase - Wikipedia

NAMPT
Protein PBEF1 PDB 2g95.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNAMPT, 1110035O14Rik, PBEF, PBEF1, VF, VISFATIN, nikotinamid fosforibosyltransferáza
Externí IDOMIM: 608764 MGI: 1929865 HomoloGene: 4201 Genové karty: NAMPT
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomic location for NAMPT
Genomic location for NAMPT
Kapela7q22.3Start106,248,298 bp[1]
Konec106,286,326 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PBEF1 217738 at fs.png

PBB GE PBEF1 217739 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10135

59027

Ensembl

ENSG00000105835

ENSMUSG00000020572

UniProt

P43490

Q99KQ4

RefSeq (mRNA)

NM_005746
NM_182790

NM_021524

RefSeq (protein)

NP_005737

NP_067499

Místo (UCSC)Chr 7: 106,25 - 106,29 MbChr 12: 32,82 - 32,85 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
nikotinamid fosforibosyltransferáza
Identifikátory
EC číslo2.4.2.12
Číslo CAS9030-27-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Nikotinamid fosforibosyltransferáza (NAmPRTase nebo NAMPT), dříve známé jako faktor zvyšující kolonie pre-B-buněk 1 (PBEF1) nebo visfatin pro jeho extracelulární formulář (eNAMPT),[5] je enzym že u lidí je kódován NAMPT gen.[6] The intracelulární forma tohoto proteinu (iNAMPT) je enzym omezující rychlost v nikotinamid adenin dinukleotid (NAD +) záchranná cesta který převádí nikotinamid na nikotinamid mononukleotid (NMN), který je zodpovědný za většinu tvorby NAD + u savců.[7] iNAMPT může také katalyzovat syntézu NMN z fosforibosylpyrofosfát (PRPP), pokud je přítomen ATP.[8] Bylo popsáno, že eNAMPT je cytokin (PBEF), který podporuje zrání B buněk a inhibuje neutrofily apoptóza.

Reakce

iNAMPT katalyzuje následující chemická reakce:

nikotinamid + 5-fosforibosyl-1-pyrofosfát (PRPP) nikotinamid mononukleotid (NMN) + pyrofosfát (PPi)

Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou nikotinamid a 5-fosforibosyl-l-pyrofosfát (PRRP), zatímco jeho dva produkty jsou nikotinamid mononukleotid a pyrofosfát.[7]

Tento enzym patří do rodiny glykosyltransferázy konkrétně pentosyltransferázy. Tento enzym se účastní metabolismus nikotinátu a nikotinamidu.

Vyjádření a regulace

Játra mají nejvyšší aktivitu iNAMPT ze všech orgánů, přibližně 10–20krát vyšší aktivitu než ledviny, slezina, srdce, svaly, mozek nebo plíce.[9] iNAMPT je downregulován zvýšením miR-34a v obezitě prostřednictvím 3'UTR funkčního vazebného místa iNAMPT mRNA, což vede ke snížení NAD (+) a snížení SIRT1 aktivita.[10]

Vytrvalostní trénink sportovci mají dvojnásobek výraz iNAMPT v kosterním svalu ve srovnání se sedavým diabetik typu 2 osob.[11] V šestitýdenní studii porovnávající nohy trénované vytrvalostním cvičením s netrénovanými nohami byl iNAMPT zvýšen u nohou vytrénovaných.[11] Studie s 21 mladými (do 36 let) a 22 starými (nad 54) dospělými ve věku 12 týdnů aerobní a odpor Cvičení ukázalo aerobní cvičení ke zvýšení kosterního svalstva iNAMPT o 12% a 28 $% u mladých i starých (respektive) a cvičení odporu ke zvýšení kosterního svalstva iNAMPT o 25% a 30% u mladých a starých (v uvedeném pořadí).[12]

Stárnutí, obezita a chronický zánět snižují iNAMPT (a následně NAD +) ve více tkáních.[13]

Funkce

iNAMPT katalyzuje kondenzaci nikotinamidu (NAM) s 5-fosforibosyl-1-pyrofosfátem za vzniku nikotinamidmononukleotidu (NMN), což je první krok v biosyntéze nikotinamid adenin dinukleotid (NAD +).[14] Tato záchranná cesta opětovně využívá NAM z enzymů pomocí NAD + (sirtuiny, PARP, CD38 ) a výroba NAM jako odpadního produktu, je hlavním zdrojem produkce NAD + v těle.[14] Syntéza de novo NAD + z tryptofan vyskytuje se pouze v játrech a ledvinách, převážně v játrech.[14]

Nomenklatura

The systematické jméno této třídy enzymů je nikotinamid-nukleotid: difosfátfosfo-alfa-D-ribosyltransferáza. Mezi další běžně používaná jména patří:

  • NMN pyrofosforyláza,
  • nikotinamid mononukleotid pyrofosforyláza,
  • nikotinamid mononukleotid syntetáza a
  • NMN syntetáza.

Extracelulární NAMPT

Extracelulární NAMPT (eNAMPT) se funkčně liší od intracelulárního NAMPT (iNAMPT) a je méně dobře srozumitelný (proto dostal tento enzym tolik jmen: NAMPT, PBEF a visfatin).[5] iNAMPT je vylučován mnoha typy buněk (skvěle adipocyty ), aby se stal eNAMPT. The sirtuin 1 Enzym (SIRT1) je vyžadován pro sekreci eNAMPT z tuková tkáň.[15] eNAMPT může působit spíše jako a cytokin, ačkoli jeho receptor (možná TLR4 ) nebylo prokázáno.[8] Bylo prokázáno, že eNAMPT se může vázat a aktivovat TLR4.[16]

eNAMPT může existovat jako dimer nebo jako monomer, ale obvykle je to cirkulující dimer.[15] Jako monomer má eNAMPT prozánětlivé účinky, které jsou nezávislé na NAD +, zatímco dimerní forma eNAMPT chrání před těmito účinky.[15]

eNAMPT / PBEF / visfatin byl původně klonován jako domnělý cytokin prokázáno, že zvyšuje zrání B buňka prekurzory za přítomnosti Interleukin-7 (IL-7) a faktor kmenových buněk, proto byl pojmenován „faktor zvyšující kolonie pre-B buněk“ (PBEF).[6] Když gen kódující bakteriální nikotinamid fosforibosyltransferázu (nadV) byl poprvé izolován v Haemophilus ducreyi, bylo zjištěno, že vykazuje významnou homologii s savčím genem PBEF.[17] Rongvaux a kol.[18] geneticky prokázalo, že myší PBEF gen propůjčil Nampt enzymatickou aktivitu a růst nezávislý na NAD bakteriím bez nadV. Revollo a kol.[19] stanoveno biochemicky, že myší genový produkt PBEF kóduje enzym eNAMPT, schopný modulovat hladiny intracelulární NAD. Jiní od té doby tato zjištění potvrdili.[20] V poslední době několik skupin uvádí krystalovou strukturu Nampt / PBEF / visfatinu a všechny ukazují, že tento protein je dimerní enzym fosforibosyltransferázy typu II, který se účastní biosyntézy NAD.[21][22][23]

Ukázalo se, že eNAMPT je více enzymaticky aktivní než iNAMPT, což podporuje návrh, že eNAMPT z tukové tkáně zvyšuje NAD + v tkáních s nízkou hladinou iNAMPT, zejména pankreatické beta buňky a mozek neurony.[24]

Nárok na hormony byl stažen

Ačkoli původní cytokinová funkce PBEF nebyla doposud potvrzena, jiní od té doby uvedli nebo navrhli funkci podobnou cytokinům pro tento protein.[25] Zejména Nampt / PBEF byl nedávno znovu identifikován jako „nový hormon odvozený od viscerálního tuku“ s názvem visfatin.[26] Uvádí se, že visfatin je obohacen o viscerální tuk lidí i myší a že jeho plazmatické hladiny se zvyšují během vývoje obezity.[26] Je pozoruhodné, že se uvádí, že visfatin má mimetické účinky na inzulin v kultivovaných buňkách a snižuje hladiny glukózy v plazmě u myší vazbou na a aktivací inzulínového receptoru.[26] Fyziologická relevance visfatinu je však stále otázkou, protože jeho plazmatická koncentrace je 40 až 100krát nižší než koncentrace inzulínu, přestože má podobnou afinitu k vazbě na receptory.[26][27][28] Navíc schopnost visfatinu vázat se a aktivovat inzulinový receptor musí být ještě potvrzena jinými skupinami.

Dne 26. října 2007 A. Fukuhara (první autor), I. Shimomura (hlavní autor) a další spoluautoři článku,[26] kdo nejprve popsal Visfatin jako hormon odvozený od viscerálního tuku, který působí vazbou a aktivací inzulín receptor, zatáhl celý papír[26] na návrh redaktora časopisu "Science" a doporučení Rady fakulty v Brně Osaka University Medical School po zprávě Výbor pro integritu výzkumu.[29]

Jako drogový cíl

Protože rakovinové buňky se zvyšují glykolýza, a protože NAD zvyšuje glykolýzu, je iNAMPT často amplifikován v rakovinných buňkách.[30][31] APO866 je experimentální lék, který inhibuje tento enzym.[32] Je testován na léčbu pokročilých melanom, kožní T-buněčný lymfom (CTL) a refrakterní nebo relabující B-chronický lymfocyt leukémie.

Proti stárnutí biomedicínská společnost Kaliko má licenci na experiment P7C3 analogy podílející se na zvýšení aktivity iNAMPT.[33] Sloučeniny P7C3 se v řadě publikací ukázaly jako prospěšné na zvířecích modelech pro neurodegeneraci související s věkem.[34][35]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000105835 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020572 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Grolla AA, Travelli C, Genazzani AA, Sethi JK (2016). „Extracelulární nikotinamid fosforibosyltransferáza, nový metabokin rakoviny“. British Journal of Pharmacology. 173 (14): 2182–2194. doi:10,1111 / bph.13505. PMC  4919578. PMID  27128025.
  6. ^ A b Samal B, Sun Y, Stearns G, Xie C, Suggs S, McNiece I (únor 1994). „Klonování a charakterizace cDNA kódující nový faktor zvyšující kolonie lidských pre-B-buněk“. Molekulární a buněčná biologie. 14 (2): 1431–7. doi:10.1128 / MCB.14.2.1431. PMC  358498. PMID  8289818.
  7. ^ A b Revollo JR, Grimm AA, Imai S (březen 2007). „Regulace biosyntézy nikotinamidadenin dinukleotidů pomocí Nampt / PBEF / visfatinu u savců“. Aktuální názor v gastroenterologii. 23 (2): 164–70. doi:10.1097 / MOG.0b013e32801b3c8f. PMID  17268245. S2CID  31308112.
  8. ^ A b Galli U, Colombo G, Travelli C, Grolla AA (2020). „Nedávné pokroky v inhibitorech NAMPT: nová imunoterapeutická strategie“. Hranice ve farmakologii. 11: 656. doi:10,3389 / fphar.2020.00656. PMC  7235340. PMID  32477131.
  9. ^ Hwang ES, Song SB (2017). „Nikotinamid je inhibitor SIRT1 in vitro, ale může být stimulátorem v buňkách“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 74 (18): 3347–3362. doi:10.1007 / s00018-017-2527-8. PMID  28417163. S2CID  25896400.
  10. ^ Choi SE, Fu T, Seok S, Kim DH, Yu E, Lee KW, Kang Y, Li X, Kemper B, Kemper JK (prosinec 2013). „Zvýšená mikroRNA-34a v obezitě snižuje hladiny NAD + a aktivitu SIRT1 přímým zaměřením na NAMPT“. Stárnoucí buňka. 12 (6): 1062–72. doi:10.1111 / acel.12135. PMC  3838500. PMID  23834033.
  11. ^ A b Jadeja RN, Thounaojam MC, Martin PM (2020). „Důsledky metabolismu NAD + ve stárnutí sítnice a degeneraci sítnice“. Oxidační medicína a buněčná dlouhověkost. 2020: 2692794. doi:10.1155/2020/2692794. PMC  7238357. PMID  32454935.
  12. ^ de Guia RM, Agerholm M, Nielsen TS, Treebak JT (2019). „Aerobní cvičení a cvičení s odporem zvrátí pokles schopnosti NAD + v lidském kosterním svalu závislý na věku“. Fyziologické zprávy. 7 (12): e14139. doi:10,14814 / phy2.14139. PMC  6577427. PMID  31207144.
  13. ^ Poljsak B (2089). „Biosyntéza NAD zprostředkovaná NAD jako mechanismus vnitřního časování: Ve světě NAD + běží čas svým vlastním způsobem“. Omlazovací výzkum. 21 (3): 210–224. doi:10.1089 / rej.2017.1975. PMID  28756747. Zkontrolujte hodnoty data v: | datum = (Pomoc)
  14. ^ A b C Liu L, Su X, Quinn WJ, Rabinowitz JD (2018). „Kvantitativní analýza toků rozkladu syntézy NAD“. Buněčný metabolismus. 27 (5): 1067–1080. doi:10.1016 / j.cmet.2018.03.018. PMC  5932087. PMID  29685734.
  15. ^ A b C Yoshino J, Baur JA, Imai S (2018). „Meziprodukty NAD +: Biologický a terapeutický potenciál NMN a NR“. Buněčný metabolismus. 27 (3): 513–528. doi:10.1016 / j.cmet.2017.11.002. PMC  5842119. PMID  29249689.
  16. ^ Garcia, Joe G. N .; Liang, Jie; Wang, Ting; Yousef, Mohammed; Saadat, Laleh; Letsiou, Eleftheria; Sammani, Saad; Quijada, Hector; Siddiqui, Shahid S. (14. srpna 2015). „Unikátní aktivace receptoru podobného mýtnému 4 pomocí NAMPT / PBEF indukuje signalizaci NFκB a zánětlivá poranění plic“. Vědecké zprávy. 5: 13135. Bibcode:2015NatSR ... 513135C. doi:10.1038 / srep13135. ISSN  2045-2322. PMC  4536637. PMID  26272519.
  17. ^ Martin PR, Shea RJ, Mulks MH (únor 2001). „Identifikace genu kódovaného plazmidem z Haemophilus ducreyi, který uděluje nezávislost NAD“. Journal of Bacteriology. 183 (4): 1168–74. doi:10.1128 / JB.183.4.1168-1174.2001. PMC  94989. PMID  11157928.
  18. ^ Rongvaux A, Shea RJ, Mulks MH, Gigot D, Urbain J, Leo O, Andris F (listopad 2002). „Faktor zvyšující pre-B-buněčné kolonie, jehož exprese je up-regulována v aktivovaných lymfocytech, je nikotinamid fosforibosyltransferáza, cytosolický enzym podílející se na biosyntéze NAD.“ European Journal of Immunology. 32 (11): 3225–34. doi:10.1002 / 1521-4141 (200211) 32:11 <3225 :: AID-IMMU3225> 3.0.CO; 2-L. PMID  12555668.
  19. ^ Revollo JR, Grimm AA, Imai S (prosinec 2004). „Cesta biosyntézy NAD zprostředkovaná nikotinamidfosforibosyltransferázou reguluje aktivitu Sir2 v buňkách savců“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (49): 50754–63. doi:10,1074 / jbc.M408388200. PMID  15381699.
  20. ^ van der Veer E, Nong Z, O'Neil C, Urquhart B, Freeman D, Pickering JG (červenec 2005). „Faktor zvyšující pre-B-buněčné kolonie reguluje aktivitu NAD + -dependentní proteinové deacetylázy a podporuje zrání buněk hladkého svalstva cév“. Výzkum oběhu. 97 (1): 25–34. doi:10.1161 / 01.RES.0000173298.38808.27. PMID  15947248.
  21. ^ Wang T, Zhang X, Bheda P, Revollo JR, Imai S, Wolberger C (červenec 2006). "Struktura Nampt / PBEF / visfatinu, savčího NAD + biosyntetického enzymu". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 13 (7): 661–2. doi:10.1038 / nsmb1114. PMID  16783373. S2CID  28674013.
  22. ^ Kim MK, Lee JH, Kim H, Park SJ, Kim SH, Kang GB, Lee YS, Kim JB, Kim KK, Suh SW, Eom SH (září 2006). „Krystalová struktura faktoru 1 zvyšujícího kolonie visfatinu / pre-B buněk / nikotinamid fosforibosyltransferázy, volná a v komplexu s protirakovinovým činidlem FK-866“. Journal of Molecular Biology. 362 (1): 66–77. doi:10.1016 / j.jmb.2006.06.082. PMID  16901503.
  23. ^ Khan JA, Tao X, Tong L (červenec 2006). "Molekulární základ pro inhibici lidské NMPRTázy, nový cíl pro protinádorová činidla". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 13 (7): 582–8. doi:10.1038 / nsmb1105. PMID  16783377. S2CID  13305867.
  24. ^ Imai S (2016). „Svět NAD 2.0: význam mezitkanivové komunikace zprostředkované NAMPT / NAD + / SIRT1 při stárnutí a kontrole dlouhověkosti savců“. Biologie a aplikace systémů npj. 2: 16018. doi:10.1038 / npjsba.2016.18. PMC  5516857. PMID  28725474.
  25. ^ Jia SH, Li Y, Parodo J, Kapus A, Fan L, Rotstein OD, Marshall JC (květen 2004). „Faktor zvyšující pre-B buněčné kolonie inhibuje apoptózu neutrofilů při experimentálním zánětu a klinické sepse“. The Journal of Clinical Investigation. 113 (9): 1318–27. doi:10,1172 / JCI19930. PMC  398427. PMID  15124023.
  26. ^ A b C d E F Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto K, Matsuki Y, Murakami M, Ichisaka T, Murakami H, Watanabe E, Takagi T, Akiyoshi M, Ohtsubo T, Kihara S, Yamashita S, Makishima M , Funahashi T, Yamanaka S, Hiramatsu R, Matsuzawa Y, Shimomura I (leden 2005). „Visfatin: bílkovina vylučovaná viscerálním tukem, která napodobuje účinky inzulínu“. Věda. 307 (5708): 426–30. Bibcode:2005Sci ... 307..426F. doi:10.1126 / science.1097243. PMID  15604363. S2CID  86231101. (Zatažené, viz PMID  17962537 )
  27. ^ Stephens JM, Vidal-Puig AJ (duben 2006). „Aktualizace faktoru zvyšujícího kolonie visfatinu / pre-B buněk, všudypřítomně exprimovaného, ​​iluzivního cytokinu, který je regulován obezitou“. Aktuální názor na lipidologii. 17 (2): 128–31. doi:10.1097 / 01.mol.0000217893.77746.4b. PMID  16531748. S2CID  46178743.
  28. ^ Arner P (leden 2006). „Visfatin - skutečná nebo falešná stopa k diabetes mellitus 2. typu“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 91 (1): 28–30. doi:10.1210 / jc. 2005-2391. PMID  16401830.
  29. ^ Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, Segawa K, Tanaka M, Kishimoto K, Matsuki Y, Murakami M, Ichisaka T, Murakami H, Watanabe E, Takagi T, Akiyoshi M, Ohtsubo T, Kihara S, Yamashita S, Makishima M , Funahashi T, Yamanaka S, Hiramatsu R, Matsuzawa Y, Shimomura I (říjen 2007). "Odvolání". Věda. 318 (5850): 565.2–565. doi:10.1126 / science.318.5850.565b. PMID  17962537. S2CID  220091956.
  30. ^ Yaku K, Okabe K, Hikosaka K, Nakagawa T (2018). „NAD Metabolism in Cancer Therapeutics“. Hranice v onkologii. 8: 622. doi:10.3389 / fonc.2018.00622. PMC  6315198. PMID  30631755.
  31. ^ Pramono AA, spíše GM, Herman H (2020). „Enzymy přispívající k NAD a NADPH jako terapeutické cíle v rakovině: přehled“. Biomolekuly. 10 (3): 358. doi:10,3390 / biom10030358. PMC  7175141. PMID  32111066.
  32. ^ APO866 není účinný pro kožní lymfom z T-buněk. Březen 2016
  33. ^ „UT Jihozápadní vědci objevili novou třídu aktivátorů NAMPT pro neurodegenerativní onemocnění; Calico vstupuje do exkluzivní spolupráce se společností 2M na vývoji technologie UTSW“.
  34. ^ Cain, Chris (2014). "NAMPT neuroprotekce". Výměna vědy a podnikání. 7 (38): 1112. doi:10.1038 / scibx.2014.1112.
  35. ^ Wang G, Han T, Nijhawan D, Theodoropoulos P, Naidoo J, Yadavalli S, Mirzaei H, Pieper AA, Ready JM, McKnight SL (září 2014). „P7C3 neuroprotektivní chemikálie fungují aktivací enzymu omezujícího rychlost při záchraně NAD“. Buňka. 158 (6): 1324–1334. doi:10.1016 / j.cell.2014.07.040. PMC  4163014. PMID  25215490.

Další čtení

externí odkazy