Lipid A - Lipid A

Chemická struktura lipidu A, jak je uvedeno v E-coli[1]

Lipid A je lipid složka endotoxin odpovědný za toxicita z gramnegativní bakterie. Je to nejvnitřnější ze tří regionů lipopolysacharid (LPS), také nazývaný endotoxin molekula a její hydrofobní příroda mu umožňuje ukotvit LPS k vnější membráně.[2] I když jeho toxické účinky mohou být škodlivé, snímání lipidu A lidským imunitním systémem může být také kritické pro nástup imunitní odpovědi na gramnegativní infekci a pro následný úspěšný boj proti infekci.[3]

Chemické složení

Lipid A se skládá ze dvou glukosamin (sacharidy / cukr) jednotky, ve vazbě β (1 → 6), s připojenými acylovými řetězci ("mastné kyseliny ") a obvykle jeden obsahuje fosfát skupina na každém uhlohydrát.[1]

Předpokládá se, že optimální imunitní aktivující lipidová struktura A obsahuje 6 acylových řetězců. Čtyři acylové řetězce připojené přímo k cukrům glukosaminu jsou beta hydroxyacylové řetězce obvykle o délce 10 až 16 uhlíků. K beta hydroxyskupině jsou často připojeny dva další acylové řetězce. E-coli lipid A má například například čtyři C14 hydroxyacylové řetězce připojené k cukrům a jeden C14 a jeden C12 připojený k beta hydroxyskupinám.[1]

Biosyntetická dráha pro lipid A v E-coli byl určen prací Christian R. H. Raetz v minulosti> 32 let.[2] Struktura lipidů a účinky na eukaryotické buňky byly stanoveny a zkoumány mimo jiné skupinami Otta Westphala, Chrise Galanose, Ernsta T. Rietschela a Hajime Takahashiho, které začínají již v 60. letech 20. století (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969 ) (Kamio & Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J Infect Dis 1973).

Biosyntéza

Enzymy podílející se na syntéze lipidů A jsou zachovány Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bordetella bronchiseptica, a Salmonella.[4]

Syntéza prekurzoru UDP-diacylglukosaminu lipidu A [4]
Syntéza lipidu IVA[4]

Inhibice a aktivace imunitní odpovědi

Mnoho ze schopností LPS aktivovat imunitu lze připsat jednotce lipidů A. Je to velmi silný stimulant imunitní systém, aktivující buňky (například monocyty nebo makrofágy ) na pikogram na mililitr množství.

Pokud je přítomen v těle ve vysokých koncentracích během gramnegativní bakteriální infekce, může to způsobit šok a smrt „mimo kontrolu“ nadměrnou imunitní reakcí.

Lipid A se sníženým počtem acylových řetězců (například čtyři) může sloužit jako inhibitor imunitní aktivace vyvolané gramnegativními bakteriemi a syntetické verze těchto inhibitorů (Eritoran ) byly v klinických studiích pro prevenci škodlivých účinků způsobených gramnegativní bakteriální infekce. Studie však byly nedávno přerušeny kvůli nedostatečné účinnosti u pacientů trpících těžkou sepsí.[5]

Na druhé straně mohou být modifikované verze lipidu A použity jako složky vakcíny (adjuvans ) ke zlepšení jejich účinku.[6] Monofosforylovaný lipid A (MPL) je adjuvans schválené FDA, které se skládá z heterogenní směsi lipidu A z Salmonella minnesota R595. Hlavní druhy lipidů A přítomné v MPL postrádají jednu ze dvou fosfátových skupin a pět acylových řetězců. Další práce ukázaly, že odstranění jednoho nebo dvou acylových řetězců z nativního lipidu A může významně snížit aktivaci zánětlivých reakcí.[7]

Biologická aktivita LPS závisí na chemické struktuře jeho lipidu A. TLR4 je vyžadován pro aktivaci imunita po uznání LPS z Gramnegativní bakterie. Schopnost TLR4 /MD-2 Systém reakce na odlišný druh lipidů A je klinicky důležitý. Patogenní bakterie může využívat LPS s nízkou biologickou aktivitou svého lipidu A, aby se vyhnul správnému rozpoznání pomocí TLR4 / MD-2 komplex, tlumení hostitele imunitní odpověď a zvyšování rizika šíření bakterií. Na druhé straně by takový lipid A nebyl schopen vyvolat septický šok u vnímavých pacientů, což činí septické komplikace lépe zvládnutelnými. Definování a pochopení toho, jak i ty nejmenší strukturální rozdíly mezi velmi podobnými druhy lipidů A mohou ovlivnit aktivaci imunitní odpověď může poskytnout mechanismus pro jemné doladění posledně jmenovaného a nové poznatky o imunomodulačních procesech.[8]

Mechanismus aktivace buněk

Bylo prokázáno, že lipid A (a LPS) aktivuje buňky prostřednictvím Toll-like receptoru 4 (TLR4 ), MD-2 a CD14 na povrchu buňky.[9][10][11] V důsledku toho lipid A analogy jako eritoran může fungovat jako TLR4 antagonisté. Vyvíjejí se jako léky k léčbě nadměrných zánětlivých reakcí na infekce gramnegativními bakteriemi.[12]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Raetz, Christian R. H .; Guan, Ziqiang; Ingram, Brian O .; Šest, David A .; Song, Feng; Wang, Xiaoyuan; Zhao, Jinshi (2009). „Objev nových biosyntetických drah: příběh lipidů“. Journal of Lipid Research. 50 doplňků: S103 – S108. doi:10.1194 / jlr.R800060-JLR200. PMC  2674688. PMID  18974037.
  2. ^ A b Raetz C, Whitfield C (2002). "Lipopolysacharidové endotoxiny". Annu Rev Biochem. 71 (1): 635–700. doi:10.1146 / annurev.biochem.71.110601.135414. PMC  2569852. PMID  12045108.
  3. ^ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (květen 2002). "Endotoxin Neisseria meningitidis složený pouze z intaktního lipidu A: inaktivace meningokokové kyseliny 3-deoxy-D-manno-octulosonové transferázy". J. Bacteriol. 184 (9): 2379–88. doi:10.1128 / JB.184.9.2379-2388.2002. PMC  134985. PMID  11948150.
  4. ^ A b C King, Jerry D; Kocíncová, Dana; Westman, Erin L; Lam, Joseph S (2009). "Biosyntéza lipopolysacharidů v Pseudomonas aeruginosa". Imunita. 15 (5): 261–312. doi:10.1177/1753425909106436. PMID  19710102.
  5. ^ Opal, Steven M .; Laterre, Pierre-Francois; Francois, Bruno; Larosa, Steven P .; Angus, Derek C .; Mira, Jean-Paul; Wittebole, Xavier; Dugernier, Thierry; Perrotin, Dominique; Tidswell, Mark; Jauregui, Luis; Krell, Kenneth; Pachl, Jan; Takahashi, Takeshi; Peckelsen, Claus; Cordasco, Edward; Chang, Chia-Sheng; Oeyen, Sandra; Aikawa, Naoki; Marujama, Tatsuya; Schein, Roland; Kalil, Andre C .; Van Nuffelen, Marc; Lynn, Melvyn; Rossignol, Daniel P .; Gogate, Jagadish; Roberts, Mary B .; Wheeler, Janice L .; Vincent, Jean-Louis; Access Study Group, pro (2013). „Vliv Eritoranu, antagonisty MD2-TLR4, na úmrtnost pacientů se závažnou sepse“. JAMA. 309 (11): 1154–62. doi:10.1001 / jama.2013.2194. hdl:1854 / LU-4222072. PMID  23512062.
  6. ^ Coler RN; Bertholet S; Moutaftsi M; Guderian JA; Windish HP; et al. (2010). "Vývoj a charakterizace syntetického glukopyranosylového lipidového adjuvantního systému jako vakcínového adjuvans". PLOS ONE. 6 (1): e16333. Bibcode:2011PLoSO ... 616333C. doi:10.1371 / journal.pone.0016333. PMC  3027669. PMID  21298114.
  7. ^ Needham, Brittany D .; Carroll, Sean M .; Giles, David K ​​.; Georgiou, George; Whiteley, Marvin; Trent, M. Stephen (2013-01-22). „Modulace vrozené imunitní odpovědi kombinačním inženýrstvím endotoxinu“. Sborník Národní akademie věd. 110 (4): 1464–1469. Bibcode:2013PNAS..110.1464N. doi:10.1073 / pnas.1218080110. ISSN  0027-8424. PMC  3557076. PMID  23297218.
  8. ^ Korneev, K; Arbatsky, N; Molinaro, A; Palmigiano, A; Shaikhutdinova, R; Shneider, M; Pier, G; Kondáková, A; Sviriaeva, E; Sturiale, L; Garozzo, D; Kruglov, A; Nedospasov, S; Drutskaya, M; Knirel, Y; Kuprash, D (2015). „Strukturální vztah acylových skupin lipidů k ​​aktivaci myšího mýtného receptoru 4 lipopolysacharidy z patogenních kmenů Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa“. Hranice v imunologii. 6: 595. doi:10.3389 / fimmu.2015.00595. PMC  4655328. PMID  26635809.
  9. ^ Poltorak, Alexander; On, Xiaolong; Smirnova, Irina; Liu, Mu-Ya; Huffel, Christophe Van; Du, Xin; Birdwell, Dale; Alejos, Erica; Silva, Maria (11. 12. 1998). "Chybná signalizace LPS u myší C3H / HeJ a C57BL / 10ScCr: Mutace v genu Tlr4". Věda. 282 (5396): 2085–2088. Bibcode:1998Sci ... 282.2085P. doi:10.1126 / science.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. PMID  9851930.
  10. ^ Park, Beom Seok; Song, Dong Hyun; Kim, Ho Min; Choi, Byong-Seok; Lee, Hayyoung; Lee, Jie-Oh (2009). „Strukturní základ rozpoznávání lipopolysacharidů komplexem TLR4 – MD-2“. Příroda. 458 (7242): 1191–1195. Bibcode:2009 Natur.458.1191P. doi:10.1038 / nature07830. PMID  19252480.
  11. ^ Beutler, B .; Poltorak, A. (01.04.2001). "Jediný vstup do reakce na endotoxin: jak byl LPS identifikován jako Tlr4 a jeho role v přirozené imunitě". Metabolismus a dispozice léků. 29 (4 Pt 2): 474–478. ISSN  0090-9556. PMID  11259335.
  12. ^ Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; et al. (2010). „Fáze 2 studie s eritoranem tetrasodným (E5564), antagonistou receptoru 4 podobného Toll, u pacientů s těžkou sepsí.“ Léčba kritické péče. 38 (1): 72–83. doi:10.1097 / CCM.0b013e3181b07b78. PMID  19661804.

externí odkazy