Heteroscodratoxin-1 - Heteroscodratoxin-1 - Wikipedia

Heteroscodratoxin-1
Heteroscodratoxin-1.jpg
Schematické znázornění trojrozměrné struktury heteroscodratoxinu-1.
Identifikátory
OrganismusHeteroscodra maculata
SymbolN / A
UniProtP60992

Heteroscodratoxin-1 (také známý jako κ-theraphototoxin-Hm1a, κ-TRTX-Hm1a, δ-theraphotoxin-Hm1a, δ-TRTX-Hm1a, Hm1a nebo HmTx1) je neurotoxin produkované jedovými žlázami Heteroscodra maculata (Togo starburst tarantule )[1] který posune aktivační práh z napěťově řízené draslíkové kanály a deaktivace Nav1.1 sodíkové kanály k pozitivnějším potenciálům.[2][3]

Zdroje

Heteroscodratoxin-1 lze získat z jedových žláz Heteroscodra maculata (Togo starburst tarantule nebo Togo starburst pavián pavouk).[2]

Chemie

Heteroscodratoxin-1 je základní protein (izoelektrický bod 7,7) složený z 35 aminokyselin s karboxylovaným C-koncem. Jeho sekvence vykazuje silnou podobnost s jinými taruntala toxiny, jako je skondatoxin, hanatoxin a SGTx1. Strukturálně protein patří do huwentoxin -1 rodina inhibičních pavoučích peptidů na základě jejich knottin páteř, která se skládá ze tří křížení disulfidových můstků (Cys1-Cys4 / Cys2-Cys5 / Cys3-Cys6).[2]Hm1a má následující aminokyselinovou sekvenci: ECRYLFGGCSSTSDCCKHLSCRSDWKYCAWDGTFS. Své molekulární váha je 3 995,61 Da.[3]

cílová

Heteroscodratoxin-1 inhibuje podtypy obou zpožděných usměrňovačů (K.PROTI2.1 a K.PROTI2.2 ) a typ A rychle inaktivující (K.PROTI4.1, K.PROTI4.2 a K.PROTI4.3 ) napěťově řízené draslíkové kanály V koncentraci 100-300 nM se transfektuje COS buňky blokuje 23% K.PROTI2,1, 19% KPROTI2,2, 50% K.PROTI4,1, 39% K.PROTI4,2 a 43% K.PROTI4.3 vodivost při potenciálu 0 mV. Žádný významný účinek na rychle se deaktivující jiný typ A (K.PROTI1.4 a K.PROTI3.4) nebo zpožděné draslíkové kanály usměrňovače (K.PROTI1,1, K.PROTI1,2, K.PROTI1,3, K.PROTI1,5, K.PROTI1,6, K.PROTI1,2 / K.PROTI1,5 nebo K.PROTILQT1) nebo na sodíkových a vápníkových kanálech.[2]

Fyziologicky pravděpodobně důležitější než jeho působení na draslíkové kanály je jeho působení na napěťově řízený sodíkový kanál Naproti1.1 (EC50 = 38 ± 6 nM). Přesněji se předpokládá, že Hm1a cílí na smyčku S3-S4 domény IV a smyčku S1-S2 Naproti1.1, protože aplikace tohoto toxinu na chimérický kanál, který obsahoval tyto oblasti, vedla k plné citlivosti na toxin (ve srovnání s jinými chimérickými kanály, které obsahovaly pouze jednu z těchto oblastí). To tedy naznačuje, že jak domény S1-S2, tak S3-S4 určují citlivost a selektivitu na toxiny.[3]

Hm1a zvyšuje NaprotiAktivita kanálu 1,1 inhibicí rychlé a pomalé inaktivace kanálu. Hm1a brání pohybu domény snímače napětí IV. Hm1a a Hm1b zabraňují pohybu domény senzoru směrem k vnitřní části buňky, čímž inhibují rychlou inaktivaci Naproti1,1 kanálu. Hm1a také inhibuje pomalou inaktivaci Naproti1.1 kanál tím, že zabrání redukci proudu v iontovém kanálu, ale základní mechanismus dosud nebyl objasněn.[4]

Režim akce

Předpokládá se, že heteroscodratoxin-1 modifikuje hradlování specifických draslíkových kanálů posunutím aktivačního prahu na pozitivnější hodnoty. V důsledku toho jsou k otevření kanálů zapotřebí větší depolarizace. Mechanismus, který je základem této modifikace, byl do značné míry objasněn pomocí simulace molekulárního dokování pro K.PROTI2.1 draslíkový kanál, který je vysoce exprimován v savčích neuronech a silně interaguje s heteroscodratoxinem-1. V tomto modelu je C-koncový zbytek K.PROTI2.1 Segment S3 (S3C) slouží jako vazebné místo pro Hmtx-1 tvořící hydrofobní i hydrofilní vazby. Interakce mezi toxinem a draslíkovým kanálem indukuje šroubovicový pohyb S3C což má za následek omezenou prostorovou svobodu segmentu S4, který je odpovědný za hradlování kanálů.[5]

Toxicita

Informace o toxických účincích heteroscodratoxinu-1 na člověka nejsou k dispozici. U myší však bylo zjištěno, že intracerebroventrikulární injekce 500 pmol HmTx1 vyvolává křeče, křeče, třes a smrt během 1 hodiny. Při 100 pmol se vyvíjí méně závažná odpověď, i když ke smrti stále dochází i po 2 hodinách.[2]

Reference

  1. ^ Kappa-theraphotoxin-Hm1a - Heteroscodra maculata (tarantule starburst Togo)
  2. ^ A b C d E Escoubas P, Diochot S, Célérier ML, Nakajima T, Lazdunski M (červenec 2002). „Nové toxiny tarantule pro podtypy napěťově závislých draslíkových kanálů v podrodinách Kv2 a Kv4“. Molekulární farmakologie. 62 (1): 48–57. doi:10,1124 / mol. 62.1.48. PMID  12065754.CS1 maint: ref = harv (odkaz)
  3. ^ A b C Osteen, Jeremiah D .; Herzig, Volker; Gilchrist, John; Emrick, Joshua J .; Zhang, Chuchu; Wang, Xidao; Castro, Joel; Garcia-Caraballo, Sonia; Grundy, Luke (červen 2016). „Selektivní toxiny pavouků odhalují roli kanálu Nav1.1 při mechanické bolesti“. Příroda. 534 (7608): 494–499. doi:10.1038 / příroda17976. ISSN  0028-0836. PMC  4919188. PMID  27281198.
  4. ^ Osteen, Jeremiah D .; Sampson, Kevin; Iyer, Vivek; Julius, David; Bosmans, Frank (06.06.2017). „Farmakologie napěťového senzoru domény Nav1.1 IV odhaluje spojení mezi procesy deaktivace hradlování“. Sborník Národní akademie věd. 114 (26): 6836–6841. doi:10.1073 / pnas.1621263114. ISSN  0027-8424. PMC  5495237. PMID  28607094.
  5. ^ Shiau YS, Huang PT, Liou HH, Liaw YC, Shiau YY, Lou KL (říjen 2003). "Strukturální základ vazby a inhibice nových toxinů tarantule v savčích napěťově závislých draslíkových kanálech". Chemický výzkum v toxikologii. 16 (10): 1217–25. doi:10.1021 / tx0341097. PMID  14565763.CS1 maint: ref = harv (odkaz)

externí odkazy