Mastná acyl-CoA syntáza - Fatty-acyl-CoA synthase - Wikipedia

Fatty-Acyl-CoA syntáza
Kvasinková mastná kyselina synthase.jpg
Stuha 3D model kvasinkové mastné kyseliny syntázy.[1]
Identifikátory
EC číslo2.3.1.86
Číslo CAS9045-77-6
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Mastná acyl-CoA syntáza, nebo více obyčejně známý jako kvasinková syntáza mastných kyselin (a nezaměňovat s Mastná acyl-CoA syntetáza s dlouhým řetězcem ), je enzym komplex odpovědný za biosyntéza mastných kyselin a je syntézy mastných kyselin typu I (FAS). Kvasinková syntáza mastných kyselin hraje klíčovou roli v syntéze mastných kyselin. Jedná se o komplex 2,6 MDa ve tvaru válce a skládá se ze dvou jedinečných multifunkčních podjednotek: alfa a beta.[2] Společně jsou jednotky alfa a beta uspořádány do α6β6 struktura.[3][4] Katalytické aktivity tohoto enzymového komplexu zahrnují koordinační systém enzymatických reakcí mezi alfa a beta podjednotkami. Enzymový komplex se proto skládá ze šesti funkčních center pro syntézu mastných kyselin.[3][5]

Reakce

Enzym katalyzuje reakci:

Acetyl-CoA + n malonyl-CoA + 4n NADPH + 4n H+ acyl-CoA s dlouhým řetězcem + CoA + n CO2 + 4n NADP+

4 substráty tohoto enzymu jsou acetyl-CoA, malonyl-CoA, NADPH, a H+, zatímco jeho 4 produkty jsou Acyl-CoA, CoA, CO2, a NADP+.

Přesněji řečeno, katalytický mechanismus FAS spotřebovává acetyl-koenzym A (acetyl-CoA ) a sedm malonyl-CoA molekuly k produkci a Palmitoyl-CoA.[6]

Pozadí

Syntéza mastných kyselin se obvykle provádí pomocí syntáza mastných kyselin (FAS). Ačkoli jsou syntézy mastných kyselin velmi podobné napříč všemi organismy, enzymy a následné enzymatické mechanismy zapojené do syntézy mastných kyselin se liší mezi eukaryoty a prokaryoty.[7] Existují dva typy mechanismů syntézy mastných kyselin (FAS): FAS typu I a FAS typu II. FAS typu I existuje v eukaryotech, včetně savčích buněk a hub.[7][8] FAS typu II se nacházejí v prokaryotech. Systém FAS typu I využívá multienzymový komplex, který je vysoce integrovaný, zatímco systém FAS typu II využívá jednotlivé, oddělené enzymy ke katalyzování reakcí při syntéze mastných kyselin.[7][8] Kvasinková mastná acylsyntáza patří do FAS typu I a byla první z FAS typu I, která byla studována.[8]

Struktura

Kvasinková mastná acylsyntáza typu FAS typu I je složena z a6β6 komplex, ve kterém jednotka αβ tvoří jedno funkční centrum pro syntézu mastných kyselin. Kvasinková mastná acylsyntáza má proto pro svoji syntézu mastných kyselin šest reakčních jednotek, ve kterých každá z těchto jednotek funguje nezávisle na sobě. Každá podjednotka α a β má zase čtyři funkční domény a osm funkčních domén společně katalyzuje všechny reakce syntézy mastných kyselin v kvasnicích, které zahrnují: aktivaci, aktivaci, prodloužení a ukončení. V důsledku toho je kvasinka FAS neuvěřitelně jedinečná díky své strukturní složitosti, která obsahuje 48 funkčních center pro jeden α6β6 komplexní a může účinně provádět 6 syntéz mastných kyselin samostatně najednou.[3]

V syntéze mastných kyselin probíhá celkem sedm enzymatických reakcí. Mezi tyto reakce patří: aktivace, aktivace, čtyři reakce při prodloužení a ukončení. Pět těchto reakcí se provádí v beta podjednotce a dvě reakce se provádějí v alfa podjednotce.[3]

3D proteinovou strukturu enzymu najdete zde:PDB. The krystalová struktura kvasinkové syntázy mastných kyselin byl také odvozen a ukazuje podjednotky alfa i beta.

Mechanismus

Aktivace

K aktivaci kvasinkového FAS dochází v alfa podjednotce. Reakce se provádí pomocí fosfopantetheinyl transferáza (PPT) doména. PPT připojuje 4′-fosfopantetheinová protetická skupina CoA do acylový protein (ACP) doména, která se nachází na N konci α podjednotky.[9] ACP je jedinou „mobilní“ doménou komplexu enzymů, ve které pohybuje meziprodukty podél všech katalytických center enzymu, zejména podjednotek alfa a beta.[4][7][9]

Priming

Dalším krokem je aktivace nebo zahájení syntézy mastných kyselin. Plnění se provádí v p podjednotce a je katalyzováno acetyltransferáza (AT) doména, která iniciuje proces syntézy mastných kyselin. Zde acetyltransferáza přenáší acetátovou skupinu z acetyl-CoA na SH skupinu skupiny 4'-fosfopantethein protetická skupina ACP, která byla připojena během aktivace.[7]

Prodloužení

Reakce na prodloužení kvasinek a mastných kyselin

Prodloužení zahrnuje čtyři hlavní reakce:[2]

  1. Acetylová jednotka na ACP se kondenzuje s malonyl-ACP za vzniku β-ketobutyryl-ACP
  2. Ketobutyryl-ACP se poté redukuje ketoacyl-ACP reduktázou, čímž se získá β-hydroxyacyl-ACP
  3. P-hydroxyacyl-ACP se potom dehydratuje za vzniku enoyl-ACP
  4. Enoyl-ACP se pak sníží o enoylreduktáza (ER) za vzniku nasyceného acyl-ACP, který může být znovu prodloužen v novém cyklu prodloužení
Cyklus prodloužení kvasinkové syntázy mastné kyseliny

Samotné prodloužení se vyskytuje hlavně v podjednotce α, ačkoli celý proces potřebný pro prodloužení je koordinovaný systém, který zahrnuje podjednotky α a β. ACP nejprve poskytuje acetát skupina, která byla připojena během primování, k doméně ketoacylsyntázy (KS) v podjednotce a (obrázek 1A, reakce 3). ACP se poté přesune zpět do podjednotky β do malonyl transacyláza (MPT) doména a váže se na malonyl malonyl-CoA, který bude použit pro prodloužení. Nově vázaný malonyl-ACP se poté otočí zpět do domény KS a převede malonát skupina pro prodloužení řetězce. Nyní v doméně KS je navázaná acylová skupina kondenzována s malonátem za vzniku 3-ketoacylového meziproduktu: β-ketobutyryl-ACP, uvolňující oxid uhličitý v průběhu.[7][10]

V podjednotce α je také doména ketoacylreduktázy (KR). KR doména je NADPH závislá a katalyzuje redukci substrátu, při které je ketobutyryl-ACP redukován na β-hydroxyacyl-ACP pomocí NADPH.[7][10]

Β-hydroxyacyl-ACP je poté přenesen zpět do β podjednotky, kde je dehydratován dehydratáza (DH) doména. Další redukční reakce pak proběhla v enoylreduktáza (ER) doména p podjednotky za vzniku nasyceného acyl-ACP řetězce. Nakonec ACP přivede substrát zpět do KS domény podjednotky α pro další cyklus prodloužení. Cyklus prodloužení se před ukončením často opakuje ještě 3krát.[7][10]

Všimněte si jedinečné vlastnosti AKT, který je životně důležitý pro syntézu mastných kyselin, protože plní úlohu meziproduktů reakce mezi katalytickými doménami podjednotek α ​​a β.[9]

Ukončení

Jakmile řetězec mastných kyselin dosáhne 16 nebo 18 uhlíků dlouho po cyklech prodloužení, dojde k ukončení. V závěrečném cyklu prodloužení se produkt mastné kyseliny, který je stále vázán na ACP, namísto zpětného odběru do domény KS převezme z domény ER do MPT doména. Zde se CoA váže na mastnou kyselinu a výsledný mastný acyl-CoA s dlouhým řetězcem se uvolňuje do cytosolu.[7]

Aplikace

Mastné kyseliny jsou klíčovými složkami buňky, proto regulace nebo inhibice syntézy mastných kyselin mají závažné důsledky pro funkci buněk.[7] Může dojít k nesprávné funkci dráhy syntézy mastných kyselin rakovina a obezita. Význam syntézy mastných kyselin však také činí z cesty syntézy mastných kyselin potenciální cíl pro hledání a studium protinádorových a antibiotických léků.[2] Bylo zjištěno, že u lidí je syntáza mastných kyselin nadměrně exprimována v rakovinných buňkách. Proto je FAS, který byl dříve spojován pouze s výrobou energie, nyní spojován s agresivním nádor růst a přežití.[11] Studie také zjistily, že syntáza lidské mastné kyseliny je nadměrně exprimována v rakovina prostaty buňky.[12]

Reference

  1. ^ Xiong, Y .; Lomakin, I.B .; Steitz, T.A. (2007). „Strukturální pohledy na syntézu mastných kyselin z kvasnic“. Buňka. PDB. 129: 319–332. doi:10,2210 / pdb2pff / pdb.
  2. ^ A b C Gipson P, Mills DJ, Wouts R, Grininger M, Vonck J, Kühlbrandt W (květen 2010). „Přímý strukturální vhled do mechanismu dopravy substrátu kvasinkové syntázy mastných kyselin elektronovou kryomikroskopií“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107 (20): 9164–9. Bibcode:2010PNAS..107,9164G. doi:10.1073 / pnas.0913547107. PMC  2889056. PMID  20231485.
  3. ^ A b C d Singh N, Wakil SJ, Stoops JK (listopad 1985). "Kvasinková syntáza mastných kyselin: vztah struktury k funkci". Biochemie. 24 (23): 6598–602. doi:10.1021 / bi00344a044. PMID  3910094.
  4. ^ A b Stoops JK, Singh N, Wakil SJ (říjen 1990). "Kvasinková syntáza mastných kyselin. Cesta pro přenos acetylové skupiny z koenzymu A na Cys-SH kondenzačního místa". J. Biol. Chem. 265 (28): 16971–7. PMID  2211602.
  5. ^ Mohamed AH, Chirala SS, Mody NH, Huang WY, Wakil SJ (září 1988). "Primární struktura multifunkčního proteinu alfa podjednotky kvasinkové syntázy mastných kyselin odvozená z genové sekvence FAS2". J. Biol. Chem. 263 (25): 12315–25. PMID  2900835.
  6. ^ Pokročilý světelný zdroj. "První pohled na kvasinkové mastné kyseliny syntázy". Lawrence Berkeley National Laboratory, americké ministerstvo energetiky.
  7. ^ A b C d E F G h i j Lomakin IB, Xiong Y, Steitz TA (duben 2007). "Krystalová struktura kvasinkové syntázy mastných kyselin, buněčný stroj s osmi aktivními místy spolupracujícími". Buňka. 129 (2): 319–32. doi:10.1016 / j.cell.2007.03.013. PMID  17448991. S2CID  8209424.
  8. ^ A b C „Biosyntéza mastných kyselin MetaCyc (kvasinky)“. MetaCyc. SRI International.
  9. ^ A b C Leibundgut M, Jenni S, Frick C, Ban N (duben 2007). "Strukturální základ pro dodání substrátu acylovým nosným proteinem v kvasinkové mastné kyselině syntáze". Věda. 316 (5822): 288–90. Bibcode:2007Sci ... 316..288L. doi:10.1126 / science.1138249. PMID  17431182. S2CID  32176226.
  10. ^ A b C Wakil, Salih; Stoops, J .; Joshi, V. (1983). "Syntéza mastných kyselin a její regulace". Annu. Biochem. 52: 537–579. doi:10.1146 / annurev.bi.52.070183.002541. PMID  6137188.
  11. ^ Kuhajda, Francis (březen 2000). „Syntáza mastných kyselin a lidská rakovina: nové pohledy na její roli v biologii nádorů“. Výživa. 16 (3): 202–208. doi:10.1016 / s0899-9007 (99) 00266-x. PMID  10705076.
  12. ^ Baron, Antonella; et al. (Leden 2004). „Syntáza mastných kyselin: metabolický onkogen při rakovině prostaty“. Journal of Cellular Biochemistry. 91 (1): 47–53. doi:10.1002 / jcb.10708. PMID  14689581. S2CID  26175683.

Další čtení