Trifunkční protilátka - Trifunctional antibody

Mechanismus účinku trifunkční protilátky, jehož příkladem je katumaxomab

A trifunkční protilátka je monoklonální protilátka s vazebnými místy pro dva různé antigeny, typicky CD3 a a nádorový antigen, což je typ bispecifická monoklonální protilátka. Kromě toho se jeho neporušená část Fc může vázat na Fc receptor na doplňkové buňky jako konvenční monospecifické protilátky. Čistým efektem je, že tento typ drogových vazeb T buňky (přes CD3) a monocyty /makrofágy, přirozené zabijácké buňky, dendritické buňky nebo jiné buňky exprimující Fc receptor do nádorových buněk, což vede k jejich destrukci.[1]

Při ekvivalentní dávce je trifunkční protilátka účinnější (více než 1000krát) při eliminaci nádorových buněk než běžné protilátky.[2] Tyto léky evokují odstranění nádorových buněk pomocí (i) na buňkách zprostředkovaná cytoxicita závislá na protilátkách, postup také popsaný pro konvenční protilátky a ještě důležitěji (ii) polyklonální cytotoxické T buňky reakce s důrazem na CD8 T buňky. Tyto trifunkční protilátky také vyvolávají individuální protinádorové imunitní odpovědi u pacientů s rakovinou léčených např. katumaxomab; tj. byly detekovány autologní protilátky i CD4 a CD8 T buňky namířené proti nádoru.[3][4] Dále domnělé rakovinové kmenové buňky z maligního ascitu byla odstraněna tekutina kvůli katumaxomab léčba.[5]

Catumaxomab byl jako první schválen pro klinické použití (v roce 2009 k léčbě maligního ascitu u pacientů s rakovinou).

Mezi příklady patří katumaxomab (EpCAM / CD3),[6][7] ertumaxomab (HER2 / neu / CD3),[8] FBTA05 (CD20 / CD3, navrhovaný obchodní název Lymphomun)[9][10] a TRBS07 (GD2 / CD3, navrhovaný obchodní název Ektomab),[11] léky proti různým typům rakoviny.

Dějiny

Trifunkční protilátky byly prvním typem bispecifických monoklonálních protilátek, které se vyráběly. První koncepty pocházejí z poloviny 80. let.[12][13] Po více než dvacet let nebyla žádná taková protilátka schválena pro klinické použití, zejména kvůli výrobním potížím. Imunogenicita vyplývá ze skutečnosti, že vhodné rodičovské protilátky se získávají z potkanů ​​a myší. Po aplikaci imunitní systém pacienta obvykle produkuje protilátky proti lékům, které představují časné indikátory příznivého klinického výsledku.[14]Kromě toho navzdory vývoji protidrogových protilátkových odpovědí po prvním cyklu aplikace katumaxomabu vede opakovaný cyklus katumaxomabu také k úspěchu léčby u recidivujících maligních ascitů.[15] Zesíťování vede k uvolnění cytokiny, což má za následek zvládnutelné nepříznivé účinky, jako je horečka, nevolnost a zvracení, které byly obecně reverzibilní a hlavně se týkaly imunologického způsobu účinku (např. katumaxomab).[16]Catumaxomab, který byl schválen v roce 2009 pro léčbu maligní ascites u pacientů s rakovinou tyto podmínky splňuje. Byla to první a od května 2011 jediná schválená jedna z těchto protilátek pro klinické použití.

Dalším způsobem imunoterapeutických intervenčních strategií je průzkum bispecifických protilátek s různými strukturami, z nichž bi-specifické engery T-buněk (BiTE) se vyrábějí od poloviny dvacátých let.[17]

Výroba

Nejprve myš hybridom buňky, jejichž monoklonální protilátky se zaměřují na jeden z požadovaných antigenů. Nezávisle se produkují krysí hybridomové buňky zaměřené na jiný antigen. Tyto dva typy buněk jsou hybridizovány, čímž se získají hybridní hybridomy nebo kvadromy, které produkují hybridní (trifunkční) protilátku i čistou myší a čistou krysí protilátku. Trifunkční protilátka je extrahována chromatograficky s protein A.

Možné kombinace lehkých a těžkých řetězců v protilátkách produkovaných buněčnými liniemi kvadromů. Sedm protilátek vlevo má alespoň jednu neodpovídající vazebnou oblast. Ze tří protilátek vpravo nejsou dvě hybridizovány a zbývající (úplně vpravo) je požadovaná trifunkční protilátka. Kvadromy smíšených druhů neprodukují (téměř) žádnou ze sedmi neodpovídajících protilátek.

Použití dvou různých druhů (myš a krysa) má tu výhodu, že se produkují méně neodpovídající protilátky, protože krysa lehké řetězy nejlépe pár s krysou těžké řetězy a myší lehké řetězce s těžkými řetězci myší. Kvadromy jednotlivých druhů (myš / myš nebo krysa / krysa) naopak produkují až deset různých druhů protilátek, z nichž většina má neodpovídající těžké nebo lehké řetězce nebo obojí.[18]

Reference

  1. ^ Chames, P; Baty, D (2009). „Bispecifické protilátky pro léčbu rakoviny: světlo na konci tunelu“. MAbs. 1 (6): 1–9. doi:10,4161 / mabs.1.6.10015. PMC  2791310. PMID  20073127.
  2. ^ Jäger M, Schoberth A, Ruf P, Hess J, Lindhofer H (2009). „Trifunkční protilátka ertumaxomab ničí nádorové buňky, které exprimují nízké hladiny receptoru lidského epidermálního růstového faktoru“. Výzkum rakoviny. 69 (10): 4270–4276. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2861. PMID  19435924.
  3. ^ Reinhard, H; et al. (2011). „Účinek trifunkční protilátky proti EpCAM katumaxomabu na vývoj nádorově specifické imunitní odpovědi u pacientů s rakovinou žaludku“. Journal of Clinical Oncology. 29 (doplněk abstr 2601).
  4. ^ Ruf, P; et al. (2011). „Humorální nádorové imunitní reakce vyvolané katumaxomabem u pacientů s maligním ascitem“. Journal of Clinical Oncology. 29 (doplněk abstr 2575).
  5. ^ Lindhofer, H; et al. (2009). „Eliminace rakovinných kmenových buněk (CD133 + / EpCAM +) z maligních ascitů trifunkční protilátkou katumaxomab: výsledky klíčové studie fáze II / III“. Journal of Clinical Oncology. 27 (15s suppl abstr 3014).
  6. ^ Shen, J; Zhu, Z (2008). „Catumaxomab, krysí / myší hybridní trifunkční bispecifická monoklonální protilátka pro léčbu rakoviny“. Aktuální názor na molekulární terapii. 10 (3): 273–284. PMID  18535935.
  7. ^ Sebastian M, Passlick B, Friccius-Quecke H, Jäger M, Lindhofer H, Kanniess F a kol. (2007). „Léčba nemalobuněčných pacientů s rakovinou plic trifunkční monoklonální protilátkou katumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3): studie fáze I“. Imunologie rakoviny, imunoterapie. 56 (10): 1637–1644. doi:10.1007 / s00262-007-0310-7. PMID  17410361.
  8. ^ Kiewe P, Hasmüller S, Kahlert S, Heinrigs M, Rack B, Marmé A, Korfel A, Jäger M a kol. (2006). „Fáze I studie trifunkční protilátky anti-HER2 / neu x anti-CD3 protilátky ertumaxomab u metastatického karcinomu prsu“. Klinický výzkum rakoviny. 12 (10): 3085–3091. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2436. PMID  16707606.
  9. ^ Buhmann R, Simoes B, Stanglmaier M, Yang T, Faltin M, Bund D, Lindhofer H, Kolb HJ a kol. (2008). „Imunoterapie rekurentních B-buněčných malignit po alo SCT s Bi20 (FBTA05), trifunkční anti-CD3 x anti-CD20 protilátkou a infuzí lymfocytů dárce“. Transplantace kostní dřeně. 43 (5): 383–397. doi:10.1038 / bmt.2008.323. PMID  18850012.
  10. ^ Boehrer, Simone; Schroeder, Petra; Mueller, Tina; Atz, Judith; Chow, Kai Uwe (2011). „Cytotoxické účinky trifunkční bispecifické protilátky FBTA05 v ex-vivo buňkách chronické lymfocytární leukémie závisí na mechanismu zprostředkovaném imunitou.“ Protirakovinné léky. 22 (6): 519–530. doi:10.1097 / CAD.0b013e328344887f. ISSN  0959-4973. PMID  21637160.
  11. ^ Ruf P, Jäger M, Ellwart J, Wosch S, Kusterer E, Lindhofer H (2004). "Dvě nové trifunkční protilátky pro terapii lidského maligního melanomu". International Journal of Cancer. 108 (5): 725–32. doi:10.1002 / ijc.11630. PMID  14696099.
  12. ^ Staerz, UD; Kanagawa, O; Bevan, MJ (1985). "Hybridní protilátky mohou cílit na místa napadená T buňkami". Příroda. 314 (6012): 628–31. Bibcode:1985 Natur.314..628S. doi:10.1038 / 314628a0. PMID  2859527.
  13. ^ Mueller, D; Kontermann, RE (2010). "Bispecifické protilátky pro imunoterapii rakoviny". BioDrugs. 24 (2): 89–98. doi:10.2165/11530960-000000000-00000. PMID  20199124.
  14. ^ Ott; et al. (2010). „Trifunkční protilátka katumaxomab: korelace mezi imunologickou odpovědí a klinickým výsledkem - nová analýza klíčové studie fáze II / III“. Journal of Clinical Oncology. 28 (15s suppl abstr 2551).
  15. ^ Pietzner K, Jäger M, Schoberth A, Oskay-Özcelik G, Kuhberg M, Lindhofer H, Sehouli J (2012). „První pacient léčený re-provokací katumaxomabu u rekurentních maligních ascitů: kazuistika“. Lékařská onkologie. 29 (2): 1391–6. doi:10.1007 / s12032-011-9961-5. PMID  21544631.
  16. ^ Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A, Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL (2010). „Trifunkční protilátka katumaxomab pro léčbu maligního ascitu způsobeného rakovinou epitelu: výsledky prospektivní randomizované studie fáze II / III“. International Journal of Cancer. 127 (9): 2209–21. doi:10.1002 / ijc.25423. PMC  2958458. PMID  20473913.
  17. ^ Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). "Oživení bispecifických protilátek". Trendy v biotechnologii. 22 (5): 238–44. doi:10.1016 / j.tibtech.2004.03.006. PMID  15109810.
  18. ^ Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1995). "Preferenční druhově omezené párování těžkého / lehkého řetězce v krysích / myších kvadromech. Důsledky pro jednokrokové čištění bispecifických protilátek". Journal of Immunology. 155 (1): 219–25. PMID  7602098.

Další čtení

  • Choi, BD; et al.; Bigner, DD; Mehta, AI; Kuan, CT; Sampson, JH (2011). "Bispecifické protilátky se účastní T buněk pro protinádorovou imunoterapii". Expert Opin Biol Ther. 11 (7): 1–11. doi:10.1517/14712598.2011.572874. PMID  21449821.
  • Thakur, A; Lum, LG (2010). „Terapie rakoviny bispecifickými protilátkami: Klinické zkušenosti“. Aktuální názor na molekulární terapii. 12 (3): 340–349. PMID  20521223.