CBR96-doxorubicin imunokonjugát - CBR96-doxorubicin immunoconjugate

imunokonjugát cBR96-doxorubicin (BMS-182248 / SGN-15; také známý jako cBR96-Dox) je konjugát protilátka-lék nebo (ADC) směřující do Antigen Lewis-Y určené k léčbě rakovina. Užitečným nákladem je lék na chemoterapii doxorubicin který je spojen s hydrazonovým linkerem na cysteinové zbytky Lewis-Y specifické (chimérické) monoklonální protilátky BR96. ^[1]Po internalizaci je hydrazon hydrolyzován v kyselém prostředí endosomů a lysozomů cílových buněk za uvolnění aktivního cytotoxického léčiva.

Klinický vývoj

V klinických studiích bylo zjištěno, že cBR96-Dox je vysoce aktivní při regresi velkých lidských nádorových xenograftů implantovaných myším nebo potkanům. ^[2][3] Bylo hodnoceno několik modelů nádorů, včetně plic, prsu a tlustého střeva, a bylo zjištěno, že cBR96-Dox má širokou a silnou protinádorovou aktivitu, dokonce i v nádorech rezistentních na doxorubicin.

Randomizovaná studie fáze II s 60 pacienty s cBR96-Dox u pacientů s NSCLC, u nichž selhala léčba první linie, byla dokončena v roce 2004. Dvě třetiny pacientů dostaly kombinaci cBR96-Dox a Taxotere a jedna třetina dostávala samotný Taxotere. V této studii dostávali pacienti na kombinovaném rameni současně cBR96-Dox a Taxotere. Konečné údaje z této studie prokázaly, že u pacientů užívajících cBR96-Dox v kombinaci s Taxotere byl medián celkového přežití 7,3 měsíce, ve srovnání s 5,9 měsíce u pacientů užívajících samotný Taxotere. Předpokládané celkové přežití po jednom roce a 18 měsících u pacientů léčených kombinovanou léčbou bylo 29 procent, respektive 18 procent, ve srovnání s 24 procenty a 8 procent u pacientů užívajících samotný Taxotere.

Zatímco randomizovaná studie fáze II probíhala, Seattle Genetics generoval další preklinická data naznačující, že dávkování cBR96-Dox5 několik dní před Taxotere může zlepšit protinádorovou aktivitu kombinované terapie. Za účelem vyhodnocení dopadu dávkovacího schématu na klinickou účinnost společnost provedla dvě otevřené studie fáze II s cBR96-Dox plus Taxotere u pacientů s NSCLC, u nichž selhala léčba první nebo první linie a druhé linie. Studie byly primárně navrženy pro srovnání absorpce biomarkerů (FDG) měřených zobrazením pozitronové emisní tomografie (PET) u pacientů užívajících cBR96-Dox plus Taxotere buď současně, nebo postupně. Tento přístup byl použit ke stanovení relativní aktivity dvou dávkovacích schémat urychleně před získáním rozdílu v přežití pacientů.

Jedna polovina pacientů v PET studiích užívala cBR96-Dox tři dny před Taxotere a druhá polovina dostávala kombinaci současně. Ve studii se sídlem v USA bylo léčeno čtrnáct pacientů a v paralelní studii provedené v Rusku bylo léčeno 38 pacientů. PET skeny byly analyzovány kvantitativním hodnocením hodnoty aktualizace standardu nádoru (SUV) pro měření metabolické aktivity primárního nádoru před a po léčbě. Údaje z obou studií naznačují výhodu pro pacienty, kteří dostávají sekvenční dávkování. Ve studii USA z prvních šesti hodnotitelných pacientů prokázali ti, kteří dostávali sekvenční dávkování, průměrný pokles SUV o 25 procent, ve srovnání s průměrným poklesem o osm procent u pacientů, kteří dostávali současné dávkování. V ruské studii prokázalo u 32 hodnotitelných pacientů průměrný pokles SUV o 32 procent ve srovnání s 23 procenty u pacientů užívajících současné dávkování. Kombinace byla dobře tolerována s oběma dávkovacími režimy.

Ačkoli tato data byla povzbudivá, Seattle Genetics se rozhodla ukončit vývoj tohoto konjugátu protilátka-lék první generace (ADC), aby se zaměřila na rozvoj svých dalších pipeline programů a technologie ADC druhé generace. ^[4]

Reference