Bispecifická monoklonální protilátka - Bispecific monoclonal antibody

A bispecifická monoklonální protilátka (BsMAb, BsAb) je umělý protein které se mohou současně vázat na dva různé typy antigen. BsMabs lze vyrábět v několika strukturálních formátech a byly prozkoumány současné aplikace imunoterapie proti rakovině a dodávka léků.[1]

Strukturální typy a výrobní metody

Tři typy bispecifických protilátek: trifunkční protilátka, chemicky vázaný Fab a bi-specifický T-buněčný agent (spodní řádek). Modré a žluté části odlišují části od samostatných monoklonální protilátky.

Existuje mnoho formátů bsMab, ale dvě hlavní kategorie jsou podobné IgG a podobné IgG.[1] Hlavními typy výrobních metod jsou kvadromy, chemická konjugace a genetická rekombinace a každá metoda vede k jedinečnému formátu.[1][2]

IgG

Tento formát zachovává tradiční monoklonální protilátka (mAb) struktura dvou Fab paže a jedna Fc region kromě dvou Fab míst se váží na různé antigeny. Nejběžnější typy se nazývají trifunkční protilátky, protože mají tři jedinečná vazebná místa na protilátce: dvě Fab oblasti a Fc oblast. Každý těžký a lehký řetěz pár je z jedinečné mAb. Fc oblast vyrobená ze dvou těžkých řetězců tvoří třetí vazebné místo. Tyto bsMabs jsou často vyráběny s kvadrom nebo hybrid hybridom, metoda.[3][4][5]

Knoflík DVD-Ig v díře
Přístup „knoflíky do otvorů“ pro výrobu bsMab podobných IgG je zobrazen vlevo, zatímco diagram zobrazující formát DVD-Ig je zobrazen vpravo. Červená tečka označuje možné místo pro zavedení mutací v těžkém řetězci. Modrá a žlutá odpovídají samostatným monoklonálním protilátkám.

Metoda quadroma však spoléhá na náhodnou šanci vytvořit použitelné bsMabs a může být neúčinná. Další způsob výroby IgG podobných bsMabs se nazývá „knoflíky do děr“ a spoléhá se na zavedení mutace pro velkou aminokyselina v těžkém řetězci z jedné mAb a mutace pro malou aminokyselinu v těžkém řetězci druhé mAb. To umožňuje cílovým těžkým řetězcům (a jejich odpovídajícím lehkým řetězcům) lépe do sebe zapadat a zvyšuje spolehlivost výroby bsMab.[1][2]

Nelíbí se IgG

Existují i ​​další bsMabs, kterým úplně chybí Fc region. Tyto zahrnují chemicky vázané Fab, skládající se pouze z regionů Fab a různých typů bivalentní a trivalentní jednoreťazcové variabilní fragmenty (scFvs). Jsou tu také fúzní proteiny napodobující variabilní domény dvou protilátek. Nejvzdálenější z těchto novějších formátů jsou bi-specifické enginy T-buněk (BiTE).[6][7][8]

Mechanismus účinku

Mechanismus působení bsMab, jehož příkladem je katumaxomab, představující první schválený bispecifický trifunkční protilátka.

Vazba bsMab na své cílové antigeny může vést k různým účinkům. Nejpoužívanější aplikace tohoto přístupu je v imunoterapie proti rakovině, kde bsMabs jsou navrženy tak, aby současně vázaly a cytotoxický buňka a cíl jako a nádor buňka, která má být zničena. Je možné pozorovat přemosťující účinek, který mají bsAbs na interakce T-buněk / rakovinných buněk, pomocí štítků bez zobrazení živých buněk. Catumaxomab, jedna z prvních trifunkčních protilátek schválených pro terapeutické použití, váže obě CD3 na cytotoxické T buňky a EpCAM na člověka adenokarcinomy.[3][4] Oblast Fc se navíc váže na buňku, která exprimuje Fc receptory, jako makrofág, přírodní zabijácká buňka nebo dendritická buňka. Jelikož je Fc oblast stále neporušená, umožňuje to bsMab spouštět běžné imunitní reakce, když je rozpoznána Fc receptorem, jako je buněčně zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách nebo cytotoxicita závislá na komplementu.[5][7]

Příklad rakovinových buněk zabitých cytotoxickými T-buňkami. Zobrazeno bez štítku zobrazení živých buněk mikroskop.

V práci s Ebolavirus vakcíny, studie ukázala, že DVD-Ig protilátku lze použít k prevenci úniku viru z endozom. Ebolaviry infikují buňky receptorem zprostředkovaná endocytóza. Vědci vyvinuli DVD-Igs, kde se vnější variabilní oblasti váží na povrch glykoproteiny virového pláště a vstoupit do buňky s virem. Tyto vnější oblasti se štěpí ve virovém endosomu, čímž se odhalují vnitřní variabilní oblasti, které se poté vážou na virus i na vnitřní receptory v endosomu. Blokování interakce mezi virem a endozomálními proteiny zabraňuje úniku viru z endozomu a další infekci.[9]

Výhody oproti běžným monoklonálním protilátkám

Rakovinová imunoterapie s běžnými monoklonálními protilátkami ne aktivovat T-lymfocyty protože Fab oblasti jsou již použity pro vazbu nádorových buněk a tento typ buněk nemá Fc receptory.[10] Bispecifické protilátky mají také vyšší cytotoxický potenciál a vázat se na antigeny, které jsou vyjádřený relativně slabě.[11] Efektivní dávka je kolem 0,01 mg · m−2· D−1 (miligramů na metr čtvereční povrch těla za den), což je několik řádově nižší než u běžných protilátek.[10] U bsMab, které nejsou podobné IgG, jim jejich menší velikost umožňuje dosáhnout antigenů, které jsou pro konvenční protilátky obvykle nedostupné.[1] V případě vakcín proti ebole tato metoda umožňuje protilátce cílit na intracelulární cíle, které obvykle nejsou dostupné při léčbě tradičními monoklonálními protilátkami.[9]

Kromě toho může být cílení na více než jednu molekulu užitečné k obejití regulace paralelních cest a zabránění rezistenci vůči léčbě. Vazba nebo blokování více cílů v dráze může být prospěšné pro zastavení nemoci, protože většina stavů má komplikované mnohostranné účinky v celém těle.[12]

Problémy a současné nevýhody

Protilátky podobné IgG mohou být imunogenní, což znamená, že Fc oblast může způsobit škodlivé následné imunitní reakce způsobené buňkami, které jsou aktivovány Fc receptory.[1] Terapeutické použití bsMabs jako celku je stále z velké části ve vývoji a v současné době probíhá mnoho klinických studií, které určují účinnost a bezpečnost bsMabs pro léčbu.[6]

Klinické použití

V současné době jsou v klinickém použití dvě bispecifické protilátky. Blinatumomab, který cílí CD19 a CD3, se používá při léčbě Philadelphia chromozom negativní B buňka akutní lymfoblastická leukémie (VŠECHNO). Emicizumab, který se zaměřuje na koagulační faktory IXa a X, se používá při léčbě hemofilie A.[13] Catumaxomab byl z evropského trhu stažen v roce 2017 z komerčních důvodů.[14]

Reference

Tento článek zahrnujepublic domain materiál z USA Národní onkologický institut dokument: „Slovník pojmů o rakovině“.

  1. ^ A b C d E F Fan, Gaowei; Wang, Zujian; Hao, Mingju; Li, Jinming (2015-12-21). „Bispecifické protilátky a jejich aplikace“. Journal of Hematology & Oncology. 8: 130. doi:10.1186 / s13045-015-0227-0. ISSN  1756-8722. PMC  4687327. PMID  26692321.
  2. ^ A b Liu, Hongyan; Saxena, Abhishek; Sidhu, Sachdev S .; Wu, Donghui (01.01.2017). „Fc Engineering pro vývoj terapeutických bispecifických protilátek a nových lešení“. Hranice v imunologii. 8: 38. doi:10.3389 / fimmu.2017.00038. PMC  5266686. PMID  28184223.
  3. ^ A b Mueller, D; Kontermann, RE (2010). "Bispecifické protilátky pro imunoterapii rakoviny". BioDrugs. 24 (2): 89–98. doi:10.2165/11530960-000000000-00000. PMID  20199124.
  4. ^ A b Chames, P; Baty, D (2009). „Bispecifické protilátky pro léčbu rakoviny: Světlo na konci tunelu“. mAb. 1 (6): 539–547. doi:10,4161 / mabs.1.6.10015. PMC  2791310. PMID  20073127.
  5. ^ A b Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1. července 1995). "Preferenční druhově omezené párování těžkého / lehkého řetězce v krysích / myších kvadromech. Důsledky pro jednokrokové čištění bispecifických protilátek". Journal of Immunology. 155 (1): 219–25. PMID  7602098.
  6. ^ A b Yang, Fa; Wen, Weihong; Qin, Weijun (2016-12-28). „Bispecifické protilátky jako vývojová platforma pro nové koncepty a léčebné strategie“. International Journal of Molecular Sciences. 18 (1): 48. doi:10,3390 / ijms18010048. PMC  5297683. PMID  28036020.
  7. ^ A b Baeuerle, PA; Reinhardt, C (2009). „Bispecifické protilátky zapojující T-buňky pro léčbu rakoviny“. Cancer Res. 69 (12): 4941–4944. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0547. PMID  19509221.
  8. ^ Wozniak-Knopp, G .; Bartl, S .; Bauer, A .; Mostageer, M .; Woisetschlager, M .; Antes, B .; Ettl, K .; Kainer, M .; Weberhofer, G. (01.04.2010). „Představení vazebných míst pro antigen ve strukturálních smyčkách konstantních domén imunoglobulinu: Fc fragmenty s upravenými vazebnými místy HER2 / neu a vlastnostmi protilátky“. Návrh a výběr proteinového inženýrství. 23 (4): 289–297. doi:10,1093 / protein / gzq005. ISSN  1741-0126. PMID  20150180.
  9. ^ A b Wec, Anna Z .; Nyakatura, Elisabeth K .; Herbert, Andrew S .; Howell, Katie A .; Holtsberg, Frederick W .; Bakken, Russell R .; Mittler, Eva; Christin, John R .; Shulenin, Sergey (2016-10-21). „Strategie„ trojského koně “s bispecifickými protilátkami pro širokou ochranu proti ebolavirům“. Věda. 354 (6310): 350–354. Bibcode:2016Sci ... 354..350W. doi:10.1126 / science.aag3267. ISSN  0036-8075. PMC  5647781. PMID  27608667.
  10. ^ A b Bargou, R; Leo, E; Zugmaier, G; Klinger, M; Goebeler, M; Knop, S; Noppeney, R; Viardot, A; et al. (2008). „Regrese nádoru u pacientů s rakovinou při velmi nízkých dávkách protilátky zapojující T buňky“. Věda. 321 (5891): 974–977. Bibcode:2008Sci ... 321..974B. doi:10.1126 / science.1158545. PMID  18703743.
  11. ^ Weiner, LM; Holmes, M; Richeson, A; Godwin, A; Adams, GP; Hsieh-Ma, ST; Ring, DB; Alpaugh, RK (1993). "Vazebné a cytotoxické vlastnosti bispecifické myší monoklonální protilátky 2B1". Journal of Immunology. 151 (5): 2877–86. PMID  8103070.
  12. ^ Varela, MA (2015). „Identifikace sekvencí společných více než jednomu terapeutickému cíli k léčbě komplexních onemocnění: simulace vysoké variability interaktivity sekvencí se vyvinula za účelem modulace robustních fenotypů“. BMC Genomics. 16: 530. doi:10.1186 / s12864-015-1727-6. PMC  4506634. PMID  26187740.
  13. ^ Suurs, Frans V .; Lub-de Hooge, Marjolijn N .; de Vries, Elisabeth G. E .; de Groot, Derk Jan A. (2019-09-01). „Přehled bispecifických protilátek a protilátkových konstruktů v onkologii a klinických výzvách“. Farmakologie a terapeutika. 201: 103–119. doi:10.1016 / j.pharmthera.2019.04.006. ISSN  0163-7258. PMID  31028837.
  14. ^ „Removab: Odnětí rozhodnutí o registraci v Evropské unii“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 2017-07-10.

externí odkazy