Isatuximab - Isatuximab - Wikipedia

Isatuximab
Isatuximab 4CMH.png
Isatuximab (bledě modrá) vázající CD38 (fialová). PDB: 4 CMH​
Monoklonální protilátka
TypCelá protilátka
ZdrojChimérické (myš /člověk )
cílováCD38
Klinické údaje
Obchodní názvySarclisa
Ostatní jménaSAR-650984, isatuximab-irfc
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa620023
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: C[1]
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)[2]
Trasy z
správa		Intravenózní
Třída drogAntineoplastický
ATC kód
  • Žádný
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
ChemSpider
  • žádný
UNII
KEGG
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC6456H9932N1700Ó2026S44
Molární hmotnost145190.99 g · mol−1

Isatuximab, prodávané pod značkou Sarclisa, je monoklonální protilátka (mAb) léky pro léčbu mnohočetný myelom.[4][3]

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří neutropenie (nízké hladiny neutrofilů, typ bílých krvinek), reakce na infuzi, pneumonie (infekce plic), infekce horních cest dýchacích (jako jsou infekce nosu a krku), průjem a bronchitida (zánět dýchacích cest v plicích).[3]

Isatuximab je anti-CD38 mAb určená k léčbě relaps nebo žáruvzdorný mnohočetný myelom.[5] Vstoupil do studií fáze II pro mnohočetný myelom[6] a T-buněčná leukémie v roce 2015.[7] [potřebuje aktualizaci ]

Lékařské použití

Ve Spojených státech je uvedeno v kombinaci s pomalidomid a dexamethason, k léčbě dospělých s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie včetně lenalidomid a a inhibitor proteazomu.[8][9][10]

V Evropské unii je indikováno v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (MM), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie včetně lenalidomidu a inhibitoru proteazomu (PI) a prokázali onemocnění postup na poslední terapii.[3]

Dějiny

Bylo to uděleno lék na vzácná onemocnění označení pro mnohočetný myelom podle Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) v dubnu 2014 a USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v prosinci 2016.[3][11]

Vědci zahájili studii fáze I s isatuximabem v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem (MM). Výsledky během studie fáze I ukázaly, že 26 ze 45 pacientů přerušilo léčbu z důvodu progrese onemocnění. Pacienti již byli silně předléčeni. Posledně jmenované vedly k zvládnutelnému bezpečnostnímu profilu, kde by pro budoucí studie byla dávka isatuximabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem omezena na maximum 10 mg / kg týdně každé dva týdny.[12]

Na základě pozoruhodných zjištění během studie fáze I byla zahájena studie fáze II, kde vědci zkoumali isatuximab jako jediný prostředek u pacientů s MM. Silně předléčení pacienti dobře reagovali na jednorázové podání isatuximabu během fáze II studie.[13]

Probíhá kombinovaná studie fáze III pro myelom plazmatických buněk, která porovnává pomalidomid a dexamethason s isatuximabem nebo bez něj s odhadovaným datem dokončení 2021.[nutná lékařská citace ]

V roce 2017 byly navíc přidány dvě studie fáze III. První studie zdůrazňuje, zda existuje přidaná hodnota v kombinaci isatuximabu s bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem. Ta bude testována u pacientů s nově diagnostikovanou MM, kteří nejsou kvalifikováni pro transplantaci (studie IMROZ). Druhá studie hodnotí kombinace isatuximabu s karfilzomibem a dexamethasonem ve srovnání s karfilzomibem s dexamethasonem. Druhá studie byla navržena pro pacienty, kteří byli dříve léčeni jednou až třemi předchozími liniemi (IKEMA). V současné době existuje[když? ] žádná léčba MM, nicméně byla učiněna slibná zlepšení a studie stále probíhá.[14][15]

V březnu 2020 byl schválen pro lékařské použití ve Spojených státech.[8][9][10]

Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválila isatuximab-irfc v březnu 2020 na základě důkazů z klinické studie (NCT02990338) 307 subjektů s dříve léčeným mnohočetným myelomem.[10] Pokus byl proveden na 102 místech v Evropě, Severní Americe, Asii, Austrálii a na Novém Zélandu.[10]

Studie hodnotila účinnost a vedlejší účinky isatuximab-irfc u subjektů s dříve léčeným mnohočetným myelomem.[10] Subjekty byly náhodně rozděleny do skupin, které dostávaly buď isatuximab-irfc (v kombinaci s pomalidomidem a nízkou dávkou dexamethasonu), nebo aktivní komparátor (pomalidomid a nízkou dávku dexamethasonu).[10] Léčba byla podána v obou skupinách ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.[10] Subjekty i poskytovatelé zdravotní péče věděli, která léčba byla poskytnuta.[10] Studie měřila dobu, po kterou pacienti žili bez růstu rakoviny (přežití bez progrese nebo PFS).[10]

To bylo schváleno pro lékařské použití v Evropské unii v květnu 2020.[3]

Struktura a reaktivita

Struktura isatuximabu se skládá ze dvou identických lehkých řetězců kappa imunoglobulinu a také ze dvou stejných těžkých řetězců gama imunoglobulinu. Chemicky je isatuximab podobný struktuře a reaktivitě daratumumabu, a proto obě léčiva vykazují stejné cílení na CD38. Isatuximab však vykazuje účinnější inhibici své ektozymové funkce. Ten dává potenciál pro určitou nepřekříženou reaktivitu. Isatuximab vykazuje účinek alosterického antagonisty s inhibicí enzymatické aktivity CD38. Isatuximab navíc vykazuje potenciál tam, kde může vyvolat apoptózu bez síťování.[16] A konečně, Isatuximab odhaluje aktivitu přímého zabíjení, když je detekováno větší zvýšení apoptózy v rakovinných buňkách exprimujících CD38. Isatuximab dále prokázal na dávce závislou inhibici enzymatické aktivity CD38. Daratumumab se stejnými experimentálními podmínkami však vykazuje omezenější inhibici bez odpovědi na dávku.[17]

Reakce

Isatuximab se jedinečně váže na epitop na receptoru CD38 a je jedinou protilátkou proti CD38, která může přímo zahájit apoptózu.[18] Isatuximab se váže na jiný CD38 epitop aminokyselina sekvence než anti-CD38 monoklonální protilátka daratumumab.[19] Vazba na receptor CD38 je hlavně prostřednictvím těžkých řetězců gama a je účinnější než jiné protilátky CD38, jako je daratumumab, které mohou inhibovat enzymatickou aktivitu CD38. Isatuximab navíc inhibuje aktivitu hydrolázy CD38.[nutná lékařská citace ]

Protilátky vykazují známky zlepšení protinádorové imunity eliminací regulačních T buněk, B buněk a supresorových buněk odvozených od myeloidů. Rozdíl ve vazbě mezi isatuximabem a daratumumabem spočívá v rozpoznávání různých aminokyselinových skupin. Isatuximab identifikuje 23 aminokyselin CD38 naopak s daratumumabem, který má 27. Zbytek Glu233 má flexibilní boční řetězec a čelí N-konci zbytku Asp1 v lehkém řetězci isatuximabu. Druhý lehký řetězec isatuximabu je také flexibilní, což činí interakci mezi CD38 / Glu233 a Asp1 slabší než ostatní interakce mezi CD38 a isatuximabem. Apoptotická dráha závislá na kaspáze a lysozomálně zprostředkovaná cesta buněčné smrti v MM buňkách je indukována isatuximabem. Smrt buněk MM sleduje následné reakce lysozomální aktivace. Ten také aktivuje produkci reaktivních forem kyslíku.[20]

Dostupné formuláře

Isatuximab nebo isatuximab-irfc je dostupný jako léčivo ve formě intravenózní infuze. Injekční dávky jsou 100 mg / 5 ml (20 mg / ml) roztok v jednodávkové lahvičce nebo 500 mg / 25 ml (20 mg / ml) roztok v jednodávkové lahvičce.[4]

Mechanismus účinku

Rakovina krve, která se vyznačuje nadprodukcí maligních plazmatických buněk v kostní dřeni, se nazývá mnohočetný myelom. Myelomové buňky jsou označeny uniformovanou nadměrnou expresí povrchových glykoproteinů CD38. Ačkoli jsou tyto proteiny exprimovány také na jiných myeloidních a lymfoidních buňkách, rozsah je ve srovnání s myelomovými buňkami relativně malý. Skutečnost, že CD38 glykoproteiny vykonávají různé důležité buněčné funkce a že jsou hojné na povrchu myelomových buněk, z nich učinila atraktivní cíl pro léčbu mnohočetného myelomu.[21] CD38 byl poprvé popsán jako aktivační marker, ale později molekula zobrazovala funkce v adhezi k endoteliálním proteinům CD31, např. jako pomocná složka komplexu synapsí a také jako ektoenzym podílející se na metabolismu extracelulárního NAD + a cytoplazmatického NADP. Nádorové buňky se mohou vyhnout imunitnímu systému, pravděpodobně kvůli adenosinu, imunosupresivní molekule, která vzniká jako produkt ektoenzymatické aktivity CD38.[22]

Isatuximab-irfc je IgG1-odvozená monoklonální protilátka, která se selektivně váže na CD38, který existuje na vnější straně buněk hematopoetických a mnohočetných myelomů (stejně jako jiných nádorových buněk). Tento lék indukuje apoptózu nádorových buněk a aktivuje imunitní efektorové mechanismy, jako je cytotoxicita závislá na komplementu (CDC), buněčná fagocytóza závislá na protilátkách (ADCP) a buněčně zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC). Isatuximab-irfc je schopen stimulovat buňky přirozeného zabíjení (NK) v nepřítomnosti CD38-pozitivních cílových nádorových buněk a blokuje CD38-pozitivní T-regulační buňky.[4] Kromě toho je aktivita NADázy CD38 upravována isatuximabem, podobně jako u jiných protilátek CD38. Na rozdíl od daratumumabu však může isatuximab podněcovat apoptózu přímo bez síťování a ve svém vazebném epitopu.[23] Podle FDA má samotný isatuximab-irfc sníženou ADCC a přímou aktivitu zabíjení nádorových buněk in vitro ve srovnání s kombinací s pomalidomidem. Stejně jako zvýšená protinádorová aktivita na rozdíl od isatuximab-irfc nebo pomalidomidu pouze u lidského mnohočetného myelomu xenograft Modelka.[4]

Metabolismus a toxicita

Metabolismus

Isatuximab-irfc je pravděpodobně metabolizován katabolickými cestami na menší peptidy. Pokud je isatuximab v konstantním stavu, lze předpokládat, že k eliminaci ≥99% dojde přibližně dva měsíce po podání poslední dávky. Procento clearance se snížilo, když se dávky zvyšovaly v průběhu času, stejně jako při podávání více dávek. Eliminace isatuximab-irfc se však nelišila, pokud byla použita jako samostatná látka nebo jako kombinovaná léčba.[4]

Toxicita

Toxicita omezující dávku (DLT) byla charakterizována jako vývoj kteréhokoli z následujících: nehematologická toxicita stupně ≥ 3; neutropenie stupně 4 nebo trombocytopenie stupně 4 trvající déle než 5 dní; alergické reakce nebo přecitlivělost (tj. reakce na infuzi) stupně ≥ 2; nebo jakákoli jiná toxicita, kterou vyšetřovatelé nebo zadavatel považují za dávku omezující. Reakce na infuzi stupně 2 byly z definice DLT vyloučeny, protože s vhodnou péčí byli pacienti, kteří před dokončením infuze utrpěli infuzi stupně 2, schopni dokončit podávání isatuximabu.[23]

Neexistuje žádná doporučená snížená dávka isatuximab-irfc. V případě hematologické toxicity může být nutné odložit podání, aby bylo možné obnovit krevní obraz.[4] Ačkoli pro isatuximab neexistuje žádné protichůdné činidlo, klinické zkušenosti s předávkováním také zdánlivě neexistují. Příznaky předávkování budou pravděpodobně v souladu s vedlejšími účinky spojenými s isatuximabem. Proto se mohou objevit reakce na infuzi, gastrointestinální poruchy a zvýšené riziko infekcí. V případě předávkování je nutné pacienta pečlivě sledovat a používat klinicky indikované symptomatické a podpůrné postupy.[21]

S isatuximabem nebyly provedeny žádné studie týkající se karcinogenity, genotoxicity nebo fertility.[4]

Těhotenství

Při podávání těhotným ženám může isatuximab-irfc způsobit poškození plodu v důsledku mechanismu účinku. Může urychlit vyčerpání imunitních buněk a snížit hustotu kostí u plodu. Těhotným ženám jsou proto oznamována potenciální rizika pro plod a ženám, které jsou schopné se rozmnožovat, se doporučuje, aby během léčby a nejméně pět měsíců po podání poslední dávky isatuximab-irfc používaly účinnou antikoncepci.

Dále se nedoporučuje kombinovat isatuximab-irfc s pomalidomidem u žen, které mají dítě, protože pomalidomid může způsobit vrozené vady a smrt nenarozeného dítěte.[4]

Indikace

Isatuximab je indikován jako cytolytická protilátka zaměřená na CD38. Inhibicí enzymatické aktivity CD38.

Vazba isatuximabu na CD38 na buňkách mnohočetného myelomu (MM) vede ke spuštění několika mechanismů vedoucích k přímé apoptóze cílových rakovinných buněk. Spuštěné dráhy jsou kaspázově závislé apoptotické a lysozomem zprostředkovaná dráha buněčné smrti v MM buňkách.[24]

Používá se v kombinaci s dexamethasonem a pomalidomidem. Lék je tedy určen k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem. Omezení pro použití isatuximabu spočívá v tom, že pacienty musí být dospělí, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí léčby lenalidomidem a inhibitorem proteazomu.[4]

Isatuximab je v současné době[když? ] testováno také ve studii fáze II jako monoterapie proti refrakternímu / rekurentnímu systémovému lehkému řetězci amyloidóza.[24]

Účinnost a vedlejší účinky

Účinnost

Studie fáze III u pacientů s refrakterní a relabující MM, kteří byli rezistentní na lenalidomid a inhibitor proteazomu a nemohli dostat daratumumab, byla v roce 2019 zveřejněna další monoklonální protilátka proti CD38 (ICARIA-MM). Přidání isatuximabu k pomalidomidu a dexamethasonu zlepšilo přežití bez progrese na 11,5 měsíce ve srovnání s 6,5 měsíce, s celkovou mírou odpovědi 63%.[25]

Vedlejší efekty

Nežádoucí účinky na isatuximab-irfc mohou zahrnovat neutropenie, reakce související s infuzí a / nebo sekundární primární malignity.[4] Z těchto tří nejčastěji se vyskytujících reakcí souvisejících s infuzí.[24] Příklady nejčastějších příznaků reakcí souvisejících s infuzí jsou dušnost, kašel, zimnice a nevolnost, zatímco nejzávažnější příznaky zahrnovaly hypertenzi a dušnost.[4]

Účinky na zvířata

Aktivita isatuximabu byla zkoumána na modelech myších nádorů. Bylo prokázáno, že isatuximab vede k protinádorové aktivitě v MM buňkách. Kromě toho kombinace isatuximabu a pomalidomidu povede k extra zvýšené protinádorové aktivitě v MM buňkách. Pomalidomid in vivo a in vitro tedy vede ke zvýšení aktivity isatuximabu.[24]

Studie reprodukční toxicity na zvířatech dosud nebyly provedeny. Rizika vrozených vad a rizika potratu tedy nejsou známa.[4]

Jména

Isatuximab je Spojené státy přijaly jméno (USAN).[26]

Byl vyvinut společností ImmunoGen a Sanofi-Aventis s vývojovým názvem SAR-650984.[Citace je zapotřebí ]

Viz také

Reference

  1. ^ A b „Souhrn rozhodnutí australského léku na předpis Sarclisa“. Správa terapeutického zboží (TGA). 14. května 2020. Citováno 16. srpna 2020.
  2. ^ "Isatuximab (Sarclisa) Užívání během těhotenství". Drugs.com. 25. března 2020. Citováno 25. června 2020.
  3. ^ A b C d E F „Sarclisa EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). 24. března 2020. Citováno 25. června 2020. Text byl zkopírován z tohoto zdroje, kterým je © Evropská agentura pro léčivé přípravky. Reprodukce je povolena za předpokladu, že je uveden zdroj.
  4. ^ A b C d E F G h i j k l "Sarclisa-isatuximab injekce, roztok, koncentrát". DailyMed. 2. března 2020. Citováno 26. března 2020.
  5. ^ Společnost ImmunoGen, Inc. oznamuje prezentaci dat na nadcházejícím 57. výročním zasedání ASH a výstavě
  6. ^ Martin T (2015). „Zkušební studie Isatuximabu (SAR650984, mAb anti-CD38) ve fázi II s hledáním dávky jako jediný agent v relapsu / refrakterním mnohočetném myelomu“. Krev. 126 (23): 509. doi:10,1182 / krev.V126,23,509,509.
  7. ^ "Bezpečnost a účinnost isatuximabu u lymfoblastické leukémie". ClinicalTrials.gov. Citováno 4. března 2020.
  8. ^ A b „FDA schvaluje isatuximab-irfc pro mnohočetný myelom“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 2. března 2020. Citováno 2. března 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  9. ^ A b „FDA schvaluje novou terapii pro pacienty s dříve léčeným mnohočetným myelomem“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 2. března 2020. Citováno 4. března 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  10. ^ A b C d E F G h i „Snapshoty s drogovými zkouškami: Sarclisa“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 2. března 2020. Citováno 25. března 2020. Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  11. ^ „Označení a schválení léčivých přípravků pro isatuximab. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 24. prosince 1999. Citováno 4. března 2020.
  12. ^ Mikhael J, Richardson P, Usmani SZ, Raje N, Bensinger W, Karanes C a kol. (Červenec 2019). „Studie fáze 1b isatuximabu plus pomalidomidu / dexamethasonu u relabujícího / refrakterního mnohočetného myelomu“. Krev. 134 (2): 123–133. doi:10.1182 / krev-2019-02-895193. PMC  6659612. PMID  30862646.
  13. ^ Martin T (7. prosince 2015). „Zkušební studie Isatuximabu (SAR650984, mAb anti-CD38) ve fázi II s hledáním dávky jako jediný agent v relapsu / refrakterním mnohočetném myelomu“. POPEL.
  14. ^ Orlowski RZ, Goldschmidt H, Cavo M, Martin TG, Paux G, Oprea C, Facon T (20. května 2018). „Návrh studie fáze III (IMROZ): Isatuximab plus bortezomib (V), lenalidomid (R) a dexamethason (d) vs. VRd u pacientů bez možnosti transplantace (pts) s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM).“ Journal of Clinical Oncology. 36 (15_suppl): TPS8055. doi:10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.TPS8055.
  15. ^ Moreau P, Dimopoulos MA, Yong K, Mikhael J, Risse ML, Asset G, Martin T (leden 2020). „Isatuximab plus karfilzomib / dexamethason versus karfilzomib / dexamethason u pacientů s relabujícím / refrakterním mnohočetným myelomem: design studie IKEMA fáze III“. Budoucí onkologie. 16 (2): 4347–4358. doi:10.2217 / fon-2019-0431. PMID  31833394.
  16. ^ Rajan AM, Kumar S (červenec 2016). „Nové hodnocené léky s aktivitou jednoho agenta u mnohočetného myelomu“. Journal of Cancer Blood. 6 (7): e451. doi:10.1038 / bcj.2016.53. PMC  5030378. PMID  27471867.
  17. ^ Martin T, Baz R, Benson DM, Lendvai N, Wolf J, Munster P a kol. (Červen 2017). „Studie fáze 1b isatuximabu plus lenalidomidu a dexamethasonu pro relabující / refrakterní mnohočetný myelom“. Krev. 129 (25): 3294–3303. doi:10.1182 / krev-2016-09-740787. PMC  5482100. PMID  28483761.
  18. ^ Martin TG, Corzo K, Chiron M (2019). „Terapeutické příležitosti s farmakologickou inhibicí CD38 s isatuximabem“. Buňky. 8 (12): 1522. doi:10,3390 / buňky8121522. PMC  6953105. PMID  31779273.
  19. ^ Dhillon S (2020). "Isatuximab: První schválení". Drogy. 80 (9): 905–912. doi:10.1007 / s40265-020-01311-1. PMID  32347476. S2CID  216597315.
  20. ^ Martin TG, Corzo K, Chiron M, Velde HV, Abbadessa G, Campana F a kol. (Listopad 2019). „Terapeutické příležitosti s farmakologickou inhibicí CD38 s isatuximabem“. Buňky. 8 (12): 1522. doi:10,3390 / buňky8121522. PMC  6953105. PMID  31779273.
  21. ^ A b "Isatuximab". Drugbank. 20. května 2019.
  22. ^ Morandi F, Horenstein AL, Costa F, Giuliani N, Pistoia V, Malavasi F (28. listopadu 2018). „CD38: Cíl pro imunoterapeutické přístupy u mnohočetného myelomu“. Hranice v imunologii. 9: 2722. doi:10.3389 / fimmu.2018.02722. PMC  6279879. PMID  30546360.
  23. ^ A b Martin T, Strickland S, Glenn M, Charpentier E, Guillemin H, Hsu K, Mikhael J (březen 2019). „Fáze I studie isatuximabu v monoterapii v léčbě refrakterního mnohočetného myelomu“. Journal of Cancer Blood. 9 (4): 41. doi:10.1038 / s41408-019-0198-4. PMC  6440961. PMID  30926770.
  24. ^ A b C d Martin TG, Corzo K, Chiron M, Velde HV, Abbadessa G, Campana F a kol. (Listopad 2019). „Terapeutické příležitosti s farmakologickou inhibicí CD38 s isatuximabem“. Buňky. 8 (12): 1522. doi:10,3390 / buňky8121522. PMC  6953105. PMID  31779273.
  25. ^ Attal, Michel; Richardson, Paul G; Rajkumar, S Vincent; San-Miguel, Ježíš; Beksac, Meral; Špička, Ivan; Leleu, Xavier; Schjesvold, Fredrik; Moreau, Philippe; Dimopoulos, Meletios A; Huang, Jeffrey Shang-Yi (2019). „Isatuximab plus pomalidomid a nízkodávkovaný dexamethason versus pomalidomid a nízkodávkovaný dexamethason u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (ICARIA-MM): randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 3“. Lancet. 394 (10214): 2096–2107. doi:10.1016 / s0140-6736 (19) 32556-5. ISSN  0140-6736. PMID  31735560. S2CID  208049235.
  26. ^ Prohlášení o nechráněném jménu přijatém radou USAN - Isatuximab, Americká lékařská asociace

externí odkazy

  • "Isatuximab". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
  • Číslo klinického hodnocení NCT02990338 pro „Nadnárodní klinická studie porovnávající isatuximab, pomalidomid a dexamethason s pomalidomidem a dexamethasonem u refrakterních pacientů nebo pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (ICARIA-MM)“ na ClinicalTrials.gov