Bi-specifický T-buněčný agent - Bi-specific T-cell engager

Struktura BiTE. PROTIH: Těžký řetěz variabilní oblasti. PROTIL: Světelný řetěz variabilní oblasti. Různá specifičnost je označena různými barvami a tvary. Šipky ukazují z N- na C-konec.

Bi-specifické enginy T-buněk (BiTE) jsou třídou umělých bispecifické monoklonální protilátky které jsou zkoumány pro použití jako protinádorové léky. Řídí imunitní systém hostitele, konkrétněji T buňky ' cytotoxický aktivita, proti rakovinovým buňkám. Kousat je registrovaný ochranná známka z Micromet AG (stoprocentní dceřiná společnost společnosti Amgen Inc).[1]

BiTE jsou fúzní proteiny skládající se ze dvou jednoreťazcové variabilní fragmenty (scFvs) různých protilátek, nebo aminokyselinové sekvence ze čtyř různých genů, na jednom peptid řetězec asi 55 kilodaltonů. Jeden z scFv se váže na T buňky prostřednictvím CD3 receptor a druhá do nádorové buňky prostřednictvím molekuly specifické pro nádor.[2][3]

Mechanismus účinku

Spojení BiTE a T buňka do nádorové buňky.

Stejně jako jiné bispecifické protilátky a na rozdíl od běžných monoklonálních protilátek tvoří BiTE spojení mezi T buňkami a nádorovými buňkami. To způsobí, že se T buňky vyvinou cytotoxický aktivita na nádorové buňky produkcí proteinů, jako je perforin a granzymy, nezávisle na přítomnosti MHC I. nebo kostimulační molekuly. Tyto proteiny vstupují do nádorových buněk a iniciují buňky apoptóza.[2][4]

Tato akce napodobuje fyziologické procesy pozorované během útoků T buněk na nádorové buňky.[4]

BiTE v klinickém hodnocení

Několik BiTE je v současné době v preklinických a klinických studiích kvůli své terapeutické účinnosti a bezpečnosti. [5]

Blinatumomab

Viz také: Blinatumomab

Blinatumomab spojuje T buňky s receptory CD19 nalezenými na povrchu B buněk. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (USA) a Evropská agentura pro léčivé přípravky schválily tuto terapii pro dospělé s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií s negativním chromozomem Philadelphia.[6]

Solitomab

Viz také: Solitomab

Solitomab spojuje T buňky s EpCAM antigen, který je exprimován rakovinou tlustého střeva, žaludku, prostaty, vaječníků, plic a pankreatu.[7][8]

Další výzkum

S využitím stejné technologie melanom (s MCSP konkrétní BiTE) a Akutní myeloidní leukémie (s CD33 konkrétní BiTE).[9] Výzkum v této oblasti v současné době probíhá. Další možností pro nové protinádorové terapie je nové inženýrství některých v současné době používaných konvenčních protilátek trastuzumab (cílení HER2 / neu ), cetuximab a panitumumab (oba se zaměřují na Receptor EGF ), s využitím přístupu BiTE.[10] BiTE proti CD66e a EphA2 jsou také vyvíjeny.[11]

Reference

  1. ^ „Registrační číslo ochranné známky USA č. 3 068 856, sériové číslo 78/040 636“. Americký úřad pro patenty a ochranné známky.
  2. ^ A b Helwick, Caroline (1. června 2008). „Nová protilátka BiTE zprostředkovává kontakt mezi T buňkami a rakovinnými buňkami“. Onkologie NEWS International. 17 (6).
  3. ^ Rüttinger, D .; Zugmaier, G .; Nagorsen, D .; Reinhardt, C .; Baeuerle, P. A. (2008). „BiTE-Antikörper: Durch Bispezifität T-Lymphozyten gegen Tumorzellen richten“ [BiTE protilátky: Směrování T lymfocytů proti nádorovým buňkám podle bispecifity]. Časopis Onkologie (v němčině) (4).
  4. ^ A b „BiTE Antibody Platform“. Micromet Inc.
  5. ^ Voynov, V; Adam, PJ (2020). „Strategie objevu pro maximalizaci klinického potenciálu protilátek zapojujících T-buňky pro léčbu pevných nádorů“. Protilátky (Basilej). 9 (4): E65 – E81. doi:10,3390 / antib9040065. PMID  33217946 Šek | pmid = hodnota (Pomoc).
  6. ^ Malard, Florent; Mohty, Mohamad (4. dubna 2020). "Akutní lymfoblastická leukémie". Lancet. 395 (10230): 1146–1162. doi:10.1016 / s0140-6736 (19) 33018-1. ISSN  0140-6736. PMID  32247396. S2CID  214779717.
  7. ^ Amann, M .; d'Argouges, S .; Lorenczewski, G .; Brischwein, K .; Kischel, R .; Lutterbuese, R .; Mangold, S .; Rau, D .; Volkland, J .; Pflanz, S .; Raum, T .; Münz, M .; Kufer, P .; Schlereth, B .; Baeuerle, P. A .; Friedrich, M. (2009). „Protinádorová aktivita EpCAM / CD3-bispecifické protilátky BiTE během dlouhodobé léčby myší při absenci anergie T-buněk a dlouhodobém uvolňování cytokinů“. Journal of Immunotherapy. 32 (5): 452–464. doi:10.1097 / CJI.0b013e3181a1c097. PMID  19609237. S2CID  25568468.
  8. ^ Kebenko, Maxim; Goebeler, Marie-Elisabeth; Vlk, Martin; Hasenburg, Annette; Seggewiss-Bernhardt, Ruth; Ritter, Barbara; Rautenberg, Beate; Atanackovic, Djordje; Kratzer, Andrea; Rottman, James B .; Friedrich, Matthias (2018). „Multicentrická studie fáze 1 solitomabu (MT110, AMG 110), bispecifického konstruktu protilátky EpCAM / CD3 T-cell engager (BiTE®), u pacientů s refrakterními solidními tumory“. Onkoimunologie. 7 (8): e1450710. doi:10.1080 / 2162402X.2018.1450710. ISSN  2162-4011. PMC  6136859. PMID  30221040.
  9. ^ Kischel, R; et al. (2008). "Charakterizace primátů lidských protilátek BiTE specifických pro MCSP a CD33 pro léčbu melanomu a AML" (PDF). Proc Am Assoc Cancer Res. 99. Abs 2404. Archivovány od originál (PDF) dne 19. 7. 2011.
  10. ^ Lutterbuese, R; et al. (2008). „Konverze cetuximabu, panitumumabu, trastuzumabu a omalizumabu na protilátky BiTE zachycující T-buňky vytváří nové kandidáty na léky s vysokou účinností“ (PDF). Proc Am Assoc Cancer Res. 99. Abs 2402. Archivovány od originál (PDF) dne 19. 7. 2011.
  11. ^ Baeuerle, PA; Reinhardt, C (2009). „Bispecifické protilátky zapojující T-buňky pro léčbu rakoviny“. Výzkum rakoviny. 69 (12): 4941–4. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0547. PMID  19509221.

[1]

Další čtení

  1. ^ Voynov, V; Adam, PJ (2020). „Strategie objevu pro maximalizaci klinického potenciálu protilátek zapojujících T-buňky pro léčbu pevných nádorů“. Protilátky (Basilej). 9 (4): E65 – E81. doi:10,3390 / antib9040065. PMID  33217946 Šek | pmid = hodnota (Pomoc).