Glembatumumab vedotin - Glembatumumab vedotin

Glembatumumab vedotin
Monoklonální protilátka
TypCelá protilátka
ZdrojČlověk
cílováGPNMB
Klinické údaje
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
ChemSpider
  • žádný
UNII
KEGG
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Glembatumumab vedotin (také známý jako CDX-011 a CR011-vcMMAE) je konjugát protilátka-lék (ADC), který se zaměřuje na expresi rakovinných buněk transmembránový glykoprotein NMB (GPNMB).

V květnu 2010 se USA FDA udělen Rychlá dráha označení k CDX-011 pro léčbu pokročilého, refrakterního nebo rezistentního karcinomu prsu exprimujícího GPNMB.[1]

Struktura a mechanismus

Plně lidský IgG2 monoklonální protilátka glembatumumab (CR011) je propojen s monomethyl auristatin E (MMAE).

Používá linker štěpitelný enzymem valin-citrulin.[2] Vazba je stabilní v krevním řečišti. Protilátka se váže na GPNMB na rakovinných buňkách, ADC je internalizován, vazba je přerušena a je uvolněn MMAE, aby buňku zabil.[3]

V předklinických studiích byl glembatumumab vedotin schopen zabíjet GPNMB exprimující melanom a buňky rakoviny prsu in vitro[4][5] a vyvolání částečné nebo úplné regrese nádorů exprimujících GPNMB v myších modelech.[3][5][6]

Rozvoj

Glembatumumab vedotin byl ve vývoji do dubna 2018 do Celldex Therapeutics,[7] , který získal CuraGen v roce 2009. Původně byl vyvinut prostřednictvím partnerství mezi CuraGen a Amgen, využívající technologii Xenomouse s licencí od Abgenix a technologie ADC s licencí od Seattle Genetics. V roce 2015 společnost Celldex oznámila, že vytvořila společnost dohoda o spolupráci v oblasti výzkumu a vývoje s NCI sponzorovat dvě klinické studie uveálního melanomu a pediatrického osteosarkomu. Oba byli oba klinické studie fáze II.[8]

Klinické testy

V září 2010 byla zahájena klinická studie fáze 2b s glembatumumab vedotinem u 120 pacientů s rakovinou prsu exprimujících GPNMB, včetně těch s trojnásobně negativní rakovina prsu.

Od června 2011„Klinické studie fáze I / II s glembatumumab vedotinem pro léčbu pokročilých melanom[9] a rakovina prsu[10] byly dokončeny, ale nebyl zveřejněn žádný oficiální výsledek studie. Předběžné výsledky těchto studií ukázaly, že glembatumumab vedotin má určitou klinickou aktivitu (podporuje zmenšení nádoru) u obou typů rakoviny.[11] Pacienti, jejichž nádory exprimují GPNMB, lépe reagují na glembatumumab a mají delší dobu přežití bez progrese než ti, jejichž nádory neexprimují GPNMB; v melanomu,[12] a rakovina prsu.[13]

An zrychlené schválení Klinická studie fáze II (METRIC) zkoumající glembatumumab vedotin versus kapecitabin (2: 1 s povoleným přechodem) byla zahájena v listopadu 2013 a očekává se, že bude zařazeno 300 pacientů s metastatickým trojitým negativním karcinomem prsu exprimujícím GPNMB. Pacienti, kteří pokročili po podání antracyklinů a taxanů, jsou způsobilí.[14]

Vývoj ADC byl přerušen v dubnu 2018 poté, co chyběl primární koncový bod jeho studie a nepomohlo ženám s těžce léčitelnými metastatickými triple-negativními karcinomy prsu (TNBC) zůstat naživu a bez progrese po delší dobu než Roche Holding AG Xeloda (kapecitabin).[15]

Reference

  1. ^ „Celldex Therapeutics oznamuje zahájení randomizované klinické studie fáze 2b s CDX-011 u pokročilého karcinomu prsu“. 22. září 2010.
  2. ^ „Studie EMERGE“ (PDF). Prosinec 2012.
  3. ^ A b „CuraGen oznamuje rozšíření studie CR011-vcMMAE Fáze II u pokročilého karcinomu prsu“. 18. června 2009.
  4. ^ Qian X, Mills E, Torgov M, LaRochelle WJ, Jeffers M (2008). „Farmakologicky vylepšená exprese GPNMB zvyšuje citlivost melanomových buněk na konjugát CR011-vcMMAE protilátka-léčivo“. Mol. Oncol. 2 (1): 81–93. doi:10.1016 / j.molonc.2008.02.002. PMC  5527796. PMID  19383330.
  5. ^ A b Rose AA, Grosset AA, Dong Z a kol. (Duben 2010). „Glykoprotein nemetastatický B je nezávislým prognostickým indikátorem recidivy a novým terapeutickým cílem u rakoviny prsu“. Klinický výzkum rakoviny. 16 (7): 2147–2156. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1611. PMID  20215530.
  6. ^ Tse KF, Jeffers M, Pollack VA a kol. (Únor 2006). „CR011, plně lidská monoklonální protilátka-auristatin E konjugát, pro léčbu melanomu“. Klinický výzkum rakoviny. 12 (4): 1373–82. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2018. PMID  16489096.
  7. ^ „Selhání zkušební verze Celldex TNBC rozbíjí plány společnosti“. BioWorld. Citováno 2018-04-17.
  8. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800024630
  9. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00412828 pro „Fázi I / II studie CR011-vcMMAE u subjektů s neresekovatelným melanomem III. nebo IV. stupně“ na ClinicalTrials.gov
  10. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00704158 pro „Studii CR011-vcMMAE k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu“ na ClinicalTrials.gov
  11. ^ „Celldex: vědecké články“. Archivovány od originál dne 02.07.2013. Citováno 2010-11-08.
  12. ^ O Hamid et al. (20. května 2010). „Časté dávkování a exprese GPNMB s CDX-011 (CR011-vcMMAE), konjugátem protilátka-lék (ADC), u pacientů s pokročilým melanomem.“. Journal of Clinical Oncology. 28 (15 dodatků): 8525. doi:10.1200 / jco.2010.28.15_suppl.8525.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  13. ^ „Celldex Therapeutics přináší pozitivní výsledky studie fáze 2 kandidáta na produkt konjugátu protilátka-léčivo CDX-011 u pokročilého karcinomu prsu“. MedicalNewsDnes. 19. prosince 2009.
  14. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01997333 pro „Studii glembatumumab vedotinu (CDX-011) u pacientů s metastatickým, nadměrně exprimujícím gpNMB, trojitým negativním karcinomem prsu (METRIC)“ na ClinicalTrials.gov
  15. ^ „Selhání zkušební verze Celldex TNBC rozbíjí plány společnosti“. BioWorld. Citováno 2018-04-17.