Flucytosin - Flucytosine
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Ancobon, Ancotil, Cytoflu a další |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a601132 |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | pusou, intravenózní |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 75 až 90% (ústy) |
Vazba na bílkoviny | 2,9 až 4% |
Metabolismus | minimální, v GI trakt |
Odstranění poločas rozpadu | 2,4 až 4,8 hodiny |
Vylučování | ledviny (90%) |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.016.336 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C4H4FN3Ó |
Molární hmotnost | 129.094 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
Bod tání | 295 až 297 ° C (563 až 567 ° F) (pros.) |
| |
| |
(ověřit) |
Flucytosin, také známý jako 5-fluorcytosin (5-FC), je antifungální léky.[1] Speciálně se používá společně s amfotericin B, vážně Candida infekce a kryptokokóza.[1] Může být použit samostatně nebo s jinými antimykotiky pro chromomykóza.[1] Flucytosin se používá ústy a injekce do žíly.[1][2]
Mezi časté nežádoucí účinky patří potlačení kostní dřeně, ztráta chuti k jídlu, průjem zvracení a psychóza.[1] Anafylaxe a další alergické reakce občas se vyskytnou.[1] Není jasné, zda použití v těhotenství je pro dítě bezpečné.[3] Flucytosin je ve fluoru analog pyrimidinu rodina léků.[1] Funguje převedením na fluorouracil uvnitř houby, což zhoršuje její schopnost udělat protein.[1]
Flucytosin byl poprvé vyroben v roce 1957.[4] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace, nejbezpečnější a nejúčinnější léky potřebné v a zdravotní systém.[5] Od roku 2016 stála léčba ve Spojených státech přibližně 2 000 USD denně, zatímco ve Velké Británii je to přibližně 22 USD denně.[6] Ve většině z nich není k dispozici rozvojový svět.[7]
Lékařské použití
Flucytosin ústy se používá k léčbě závažných infekcí způsobených citlivými kmeny Candida nebo Cryptococcus neoformans. Může být také použit k léčbě chromomykóza (chromoblastomykóza), pokud infekci způsobují citlivé kmeny. Flucytosin se nesmí používat jako jediný prostředek při život ohrožujících plísňových infekcích kvůli relativně slabým antifungálním účinkům a rychlému rozvoji rezistence, ale spíše v kombinaci s amfotericinem B a / nebo azol antifungální látky, jako jsou flukonazol nebo itrakonazol. Drobné infekce, jako je kandidóza cystitida mohou být léčeni samotným flucytosinem. V některých zemích je léčba pomalá intravenózní infuze ne déle než týden je také terapeutická možnost, zvláště pokud je nemoc život ohrožující.
U osob se sníženou imunitou se mohou objevit závažné plísňové infekce. Tito lidé mají prospěch z kombinované terapie včetně flucytosinu, ale výskyt vedlejších účinků kombinované terapie, zejména s amfotericinem B, může být vyšší.
Těhotenství a kojení
Na zvířecích modelech (potkanech) byl shledán flucytosin teratogenní. Dostatečné údaje o lidech neexistují. Těhotná ženám by měl být podáván flucytosin, pouze pokud potenciální přínosy převyšují potenciální poškození plodu.
Není známo, zda se flucytosin distribuuje do mateřského mléka. Vzhledem k možnému riziku pro dítě by pacient neměl kojit během léčby flucytosinem.
Děti
Účinnost a bezpečnost u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.
Vedlejší efekty
- Pacienti léčení léky narušujícími funkci kostní dřeně (např. cytostatika ) by mělo být zacházeno opatrně. Počty krevních buněk je třeba brát velmi často.
- Pacienti s onemocněním ledvin by měli dostávat flucytosin opatrně a ve snížených dávkách. Pokyny pro správné dávkování existují. Stanovení hladiny v séru je u těchto pacientů povinné.
- Všichni pacienti užívající flucytosin by měli být pod přísným lékařským dohledem.
- Hematologické, ledvin Během léčby by se měly často provádět studie jaterních funkcí (zpočátku denně, dvakrát po zbytek léčby).
- Pacienti s již existujícím útlumem kostní dřeně a poškozením jater by měli být léčeni opatrně.
- Antiproliferativní účinky na kostní dřeň a GI tkáň: Vzhledem k preferenci léku pro rychle se množící tkáně, deprese kostní dřeně (anémie, leukopenie, pancytopenie, nebo dokonce zřídka agranulocytóza ) může nastat. Aplastická anémie bylo také vidět. Toxicita pro kostní dřeň může být nevratná a může způsobit smrt, zejména u pacientů se sníženou imunitou. GI toxicita může být závažná nebo vzácně fatální a spočívá v anorexii, nadýmání břicha, bolest břicha, průjem, suchá ústa, duodenální vřed, GI krvácení, nevolnost, zvracení a ulcerózní kolitida.
- Funkce jater: Nadmořská výška jaterní enzymy a bilirubin jaterní dysfunkce, žloutenka a u jednoho pacienta byla pozorována nekróza jater. Byly hlášeny některé fatální případy; většina případů však byla reverzibilní.
- Funkce ledvin: Zvýšená DRDOL a sérum kreatinin byly zaznamenány. Krystalurie (tvorba krystalů a vylučování močí) a akutní poškození ledvin byly také viděny.
- Nepříznivý centrální nervový systém účinky jsou časté a zahrnují zmatek, halucinace, psychóza, ataxie, ztráta sluchu, bolest hlavy, parestézie, parkinsonismus, periferní neuropatie vertigo a sedace.
- Kožní reakce: vyrážka, svědění a fotocitlivost všichni si toho všimli. Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom ) mohou také nastat a mohou být život ohrožující.
- Anafylaxe: Někdy jsou pozorovány případy anafylaxe sestávající z difuzního erytému, svědění, injekce do spojivky, horečky, bolesti břicha, otoků, hypotenze a bronchospastických reakcí.
Není známo, zda je flucytosin člověk karcinogen. Problém byl vznesen, protože stopy 5-fluorouracil, což je známý karcinogen, se nacházejí v tlustém střevě v důsledku metabolizace flucytosinu.
Interakce
Flucytosin může zvýšit toxicitu amfotericin B a naopak, i když kombinace může být život zachraňující a měla by být použita, kdykoli je to indikováno (např. kryptokokový meningitida). Cytostatikum cytarabin inhibuje antimykotickou aktivitu flucytosinu.
Předávkovat
Příznaky a jejich závažnost nejsou známy, protože flucytosin se používá pod pečlivým lékařským dohledem, ale očekává se, že bude převyšovat obvykle se vyskytující vedlejší efekty na kostní dřeň, gastrointestinální trakt, játra a ledviny funkce. Intenzivní hydratace a hemodialýza může být užitečné při odstraňování léku z těla. Hemodialýza je zvláště užitečná u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Farmakologie
Mechanismy působení
Byly objasněny dva hlavní mechanismy působení:
- Flucytosin se intrafungálně převádí na cytostatický fluorouracil[8] který prochází dalšími kroky aktivace a nakonec interaguje jako 5-fluoruridinetrifosfát s biosyntézou RNA, čímž narušuje tvorbu určitých esenciálních proteinů.
- Flucytosin také podléhá přeměně na 5-fluorodeoxyuridinmonofosfát, který inhibuje syntézu fungální DNA.
Spektrum vnímavých hub a odolnost
Flucytosin je aktivní in vitro stejně jako in vivo proti některým kmenům Candida a Cryptococcus. Omezené studie ukazují, že flucytosin může být užitečný proti infekcím Sporothrix, Aspergillus, Kladosporium, Exophiala, a Phialophora. Rezistence se běžně vyskytuje také u dosud neléčených pacientů a při současné léčbě flucytosinem. V různých kmenech Candida rezistence byla zaznamenána u 1 až 50% všech vzorků získaných od pacientů.
Farmakokinetické údaje
Flucytosin je dobře absorbován (75 až 90%) z gastrointestinální trakt. Příjem s jídlem zpomaluje vstřebávání, ale nesnižuje absorbované množství. Po perorální dávce 2 gramy jsou vrcholové hladiny v séru dosaženy přibližně po 6 hodinách. Čas do dosažení maximální úrovně se snižuje s pokračující terapií. Po 4 dnech se maximální hladiny měří po 2 hodinách. Lék je vylučován ledvinami. U normálních pacientů má flucytosin poločas 2,5 až 6 hodin. U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou pozorovány vyšší sérové hladiny a léčivo má tendenci se hromadit. Lék se vylučuje hlavně nezměněný močí (90% perorální dávky) a pouze stopy se metabolizují a vylučují stolicí. Terapeutické sérové hladiny se pohybují od 25 do 100 μg / ml. Sérové hladiny vyšší než 100 μg jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Pravidelná měření sérových hladin se doporučují u všech pacientů a jsou nutností u pacientů s poškozením ledvin.
Ekonomika
Ačkoli byl v USA generický, mimo patentovaný lék, v lednu 2016 existoval pouze jeden farmaceutický dodavatel schválený FDA, Valeant Pharmaceuticals. Kvůli tomuto monopolu činily náklady na 250 mg tabletu 70,46 $ za tabletu při denních nákladech na léčbu ~ 2110 $ / den u dospělého s hmotností 75 kg (165 liber) a 29 591 $ za dvoutýdenní léčebný kurz od prosince 2015.[6] Tyto náklady na flucytosin jsou v USA více než stokrát vyšší než ve Velké Británii a v Evropě Meda AB Léčiva. Tablety flucytosinu jsou k dispozici v Indii za 2,00 USD za tabletu prostřednictvím Jolly Healthcare Pvt. Ltd. a jsou k dispozici ve 100 baleních tablet.[9]
Ostatní zvířata
V některých zemích, jako např Švýcarsko, flucytosin byl registrován k léčbě koček, psů a ptáků (ve většině případů společně s amfotericinem B) pro stejné indikace jako u lidí.
Reference
- ^ A b C d E F G h "Flucytosin". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 8. prosince 2016.
- ^ Světová zdravotnická organizace (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. Světová zdravotnická organizace. str. 147. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
- ^ „Použití flucytosinu (ancobonu) během těhotenství“. www.drugs.com. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 11. prosince 2016.
- ^ Network, Northern Neonatal (2008). Novorozenecké složení: Užívání drog v těhotenství a v prvním roce života (5 ed.). John Wiley & Sons. str. 108. ISBN 9780470750353. Archivováno od originálu 2016-12-20.
- ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ A b Merry, Matthew; Boulware, David R. (15. června 2016). „Strategie léčby kryptokokové meningitidy ovlivněné výbušnými náklady na flucytosin ve Spojených státech: analýza efektivity nákladů“. Klinické infekční nemoci. 62 (12): 1564–1568. doi:10.1093 / cid / ciw151. PMC 4885648. PMID 27009249.
- ^ Lisak, Robert P .; Truong, Daniel D .; Carroll, William M .; Bhidayasiri, Roongroj (2016). Mezinárodní neurologie (2. vyd.). John Wiley & Sons. str. 343. ISBN 9781118777350. Archivováno od originálu 2016-12-20.
- ^ Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J (srpen 2000). „Flucytosin: přehled jeho farmakologie, klinických indikací, farmakokinetiky, toxicity a lékových interakcí“. J. Antimicrob. Chemother. 46 (2): 171–9. doi:10.1093 / jac / 46.2.171. PMID 10933638.
- ^ „Archivovaná kopie“. Archivováno od původního dne 2016-02-21. Citováno 2016-02-02.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
externí odkazy
- "Flucytosin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.