Flucytosin - Flucytosine

Flucytosin
5-fluorcytosin.svg
5-Fluorocytosine-3D-balls.png
Klinické údaje
Obchodní názvyAncobon, Ancotil, Cytoflu a další
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa601132
Těhotenství
kategorie
  • AU: B3
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		pusou, intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost75 až 90% (ústy)
Vazba na bílkoviny2,9 až 4%
Metabolismusminimální, v GI trakt
Odstranění poločas rozpadu2,4 až 4,8 hodiny
Vylučováníledviny (90%)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.016.336 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC4H4FN3Ó
Molární hmotnost129.094 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání295 až 297 ° C (563 až 567 ° F) (pros.)
  (ověřit)

Flucytosin, také známý jako 5-fluorcytosin (5-FC), je antifungální léky.[1] Speciálně se používá společně s amfotericin B, vážně Candida infekce a kryptokokóza.[1] Může být použit samostatně nebo s jinými antimykotiky pro chromomykóza.[1] Flucytosin se používá ústy a injekce do žíly.[1][2]

Mezi časté nežádoucí účinky patří potlačení kostní dřeně, ztráta chuti k jídlu, průjem zvracení a psychóza.[1] Anafylaxe a další alergické reakce občas se vyskytnou.[1] Není jasné, zda použití v těhotenství je pro dítě bezpečné.[3] Flucytosin je ve fluoru analog pyrimidinu rodina léků.[1] Funguje převedením na fluorouracil uvnitř houby, což zhoršuje její schopnost udělat protein.[1]

Flucytosin byl poprvé vyroben v roce 1957.[4] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace, nejbezpečnější a nejúčinnější léky potřebné v a zdravotní systém.[5] Od roku 2016 stála léčba ve Spojených státech přibližně 2 000 USD denně, zatímco ve Velké Británii je to přibližně 22 USD denně.[6] Ve většině z nich není k dispozici rozvojový svět.[7]

Lékařské použití

Flucytosin ústy se používá k léčbě závažných infekcí způsobených citlivými kmeny Candida nebo Cryptococcus neoformans. Může být také použit k léčbě chromomykóza (chromoblastomykóza), pokud infekci způsobují citlivé kmeny. Flucytosin se nesmí používat jako jediný prostředek při život ohrožujících plísňových infekcích kvůli relativně slabým antifungálním účinkům a rychlému rozvoji rezistence, ale spíše v kombinaci s amfotericinem B a / nebo azol antifungální látky, jako jsou flukonazol nebo itrakonazol. Drobné infekce, jako je kandidóza cystitida mohou být léčeni samotným flucytosinem. V některých zemích je léčba pomalá intravenózní infuze ne déle než týden je také terapeutická možnost, zvláště pokud je nemoc život ohrožující.

U osob se sníženou imunitou se mohou objevit závažné plísňové infekce. Tito lidé mají prospěch z kombinované terapie včetně flucytosinu, ale výskyt vedlejších účinků kombinované terapie, zejména s amfotericinem B, může být vyšší.

Těhotenství a kojení

Na zvířecích modelech (potkanech) byl shledán flucytosin teratogenní. Dostatečné údaje o lidech neexistují. Těhotná ženám by měl být podáván flucytosin, pouze pokud potenciální přínosy převyšují potenciální poškození plodu.

Není známo, zda se flucytosin distribuuje do mateřského mléka. Vzhledem k možnému riziku pro dítě by pacient neměl kojit během léčby flucytosinem.

Děti

Účinnost a bezpečnost u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Vedlejší efekty

  • Pacienti léčení léky narušujícími funkci kostní dřeně (např. cytostatika ) by mělo být zacházeno opatrně. Počty krevních buněk je třeba brát velmi často.
  • Pacienti s onemocněním ledvin by měli dostávat flucytosin opatrně a ve snížených dávkách. Pokyny pro správné dávkování existují. Stanovení hladiny v séru je u těchto pacientů povinné.
  • Všichni pacienti užívající flucytosin by měli být pod přísným lékařským dohledem.
  • Hematologické, ledvin Během léčby by se měly často provádět studie jaterních funkcí (zpočátku denně, dvakrát po zbytek léčby).
  • Pacienti s již existujícím útlumem kostní dřeně a poškozením jater by měli být léčeni opatrně.
  • Antiproliferativní účinky na kostní dřeň a GI tkáň: Vzhledem k preferenci léku pro rychle se množící tkáně, deprese kostní dřeně (anémie, leukopenie, pancytopenie, nebo dokonce zřídka agranulocytóza ) může nastat. Aplastická anémie bylo také vidět. Toxicita pro kostní dřeň může být nevratná a může způsobit smrt, zejména u pacientů se sníženou imunitou. GI toxicita může být závažná nebo vzácně fatální a spočívá v anorexii, nadýmání břicha, bolest břicha, průjem, suchá ústa, duodenální vřed, GI krvácení, nevolnost, zvracení a ulcerózní kolitida.
  • Funkce jater: Nadmořská výška jaterní enzymy a bilirubin jaterní dysfunkce, žloutenka a u jednoho pacienta byla pozorována nekróza jater. Byly hlášeny některé fatální případy; většina případů však byla reverzibilní.
  • Funkce ledvin: Zvýšená DRDOL a sérum kreatinin byly zaznamenány. Krystalurie (tvorba krystalů a vylučování močí) a akutní poškození ledvin byly také viděny.
  • Nepříznivý centrální nervový systém účinky jsou časté a zahrnují zmatek, halucinace, psychóza, ataxie, ztráta sluchu, bolest hlavy, parestézie, parkinsonismus, periferní neuropatie vertigo a sedace.
  • Kožní reakce: vyrážka, svědění a fotocitlivost všichni si toho všimli. Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom ) mohou také nastat a mohou být život ohrožující.
  • Anafylaxe: Někdy jsou pozorovány případy anafylaxe sestávající z difuzního erytému, svědění, injekce do spojivky, horečky, bolesti břicha, otoků, hypotenze a bronchospastických reakcí.

Není známo, zda je flucytosin člověk karcinogen. Problém byl vznesen, protože stopy 5-fluorouracil, což je známý karcinogen, se nacházejí v tlustém střevě v důsledku metabolizace flucytosinu.

Interakce

Flucytosin může zvýšit toxicitu amfotericin B a naopak, i když kombinace může být život zachraňující a měla by být použita, kdykoli je to indikováno (např. kryptokokový meningitida). Cytostatikum cytarabin inhibuje antimykotickou aktivitu flucytosinu.

Předávkovat

Příznaky a jejich závažnost nejsou známy, protože flucytosin se používá pod pečlivým lékařským dohledem, ale očekává se, že bude převyšovat obvykle se vyskytující vedlejší efekty na kostní dřeň, gastrointestinální trakt, játra a ledviny funkce. Intenzivní hydratace a hemodialýza může být užitečné při odstraňování léku z těla. Hemodialýza je zvláště užitečná u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Farmakologie

Mechanismy působení

Byly objasněny dva hlavní mechanismy působení:

  • Flucytosin se intrafungálně převádí na cytostatický fluorouracil[8] který prochází dalšími kroky aktivace a nakonec interaguje jako 5-fluoruridinetrifosfát s biosyntézou RNA, čímž narušuje tvorbu určitých esenciálních proteinů.
  • Flucytosin také podléhá přeměně na 5-fluorodeoxyuridinmonofosfát, který inhibuje syntézu fungální DNA.

Spektrum vnímavých hub a odolnost

Flucytosin je aktivní in vitro stejně jako in vivo proti některým kmenům Candida a Cryptococcus. Omezené studie ukazují, že flucytosin může být užitečný proti infekcím Sporothrix, Aspergillus, Kladosporium, Exophiala, a Phialophora. Rezistence se běžně vyskytuje také u dosud neléčených pacientů a při současné léčbě flucytosinem. V různých kmenech Candida rezistence byla zaznamenána u 1 až 50% všech vzorků získaných od pacientů.

Farmakokinetické údaje

Flucytosin je dobře absorbován (75 až 90%) z gastrointestinální trakt. Příjem s jídlem zpomaluje vstřebávání, ale nesnižuje absorbované množství. Po perorální dávce 2 gramy jsou vrcholové hladiny v séru dosaženy přibližně po 6 hodinách. Čas do dosažení maximální úrovně se snižuje s pokračující terapií. Po 4 dnech se maximální hladiny měří po 2 hodinách. Lék je vylučován ledvinami. U normálních pacientů má flucytosin poločas 2,5 až 6 hodin. U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou pozorovány vyšší sérové ​​hladiny a léčivo má tendenci se hromadit. Lék se vylučuje hlavně nezměněný močí (90% perorální dávky) a pouze stopy se metabolizují a vylučují stolicí. Terapeutické sérové ​​hladiny se pohybují od 25 do 100 μg / ml. Sérové ​​hladiny vyšší než 100 μg jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Pravidelná měření sérových hladin se doporučují u všech pacientů a jsou nutností u pacientů s poškozením ledvin.

Ekonomika

Ačkoli byl v USA generický, mimo patentovaný lék, v lednu 2016 existoval pouze jeden farmaceutický dodavatel schválený FDA, Valeant Pharmaceuticals. Kvůli tomuto monopolu činily náklady na 250 mg tabletu 70,46 $ za tabletu při denních nákladech na léčbu ~ 2110 $ / den u dospělého s hmotností 75 kg (165 liber) a 29 591 $ za dvoutýdenní léčebný kurz od prosince 2015.[6] Tyto náklady na flucytosin jsou v USA více než stokrát vyšší než ve Velké Británii a v Evropě Meda AB Léčiva. Tablety flucytosinu jsou k dispozici v Indii za 2,00 USD za tabletu prostřednictvím Jolly Healthcare Pvt. Ltd. a jsou k dispozici ve 100 baleních tablet.[9]

Ostatní zvířata

V některých zemích, jako např Švýcarsko, flucytosin byl registrován k léčbě koček, psů a ptáků (ve většině případů společně s amfotericinem B) pro stejné indikace jako u lidí.

Reference

  1. ^ A b C d E F G h "Flucytosin". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 8. prosince 2016.
  2. ^ Světová zdravotnická organizace (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. Světová zdravotnická organizace. str. 147. hdl:10665/44053. ISBN  9789241547659.
  3. ^ „Použití flucytosinu (ancobonu) během těhotenství“. www.drugs.com. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 11. prosince 2016.
  4. ^ Network, Northern Neonatal (2008). Novorozenecké složení: Užívání drog v těhotenství a v prvním roce života (5 ed.). John Wiley & Sons. str. 108. ISBN  9780470750353. Archivováno od originálu 2016-12-20.
  5. ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ A b Merry, Matthew; Boulware, David R. (15. června 2016). „Strategie léčby kryptokokové meningitidy ovlivněné výbušnými náklady na flucytosin ve Spojených státech: analýza efektivity nákladů“. Klinické infekční nemoci. 62 (12): 1564–1568. doi:10.1093 / cid / ciw151. PMC  4885648. PMID  27009249.
  7. ^ Lisak, Robert P .; Truong, Daniel D .; Carroll, William M .; Bhidayasiri, Roongroj (2016). Mezinárodní neurologie (2. vyd.). John Wiley & Sons. str. 343. ISBN  9781118777350. Archivováno od originálu 2016-12-20.
  8. ^ Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J (srpen 2000). „Flucytosin: přehled jeho farmakologie, klinických indikací, farmakokinetiky, toxicity a lékových interakcí“. J. Antimicrob. Chemother. 46 (2): 171–9. doi:10.1093 / jac / 46.2.171. PMID  10933638.
  9. ^ „Archivovaná kopie“. Archivováno od původního dne 2016-02-21. Citováno 2016-02-02.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)

externí odkazy

  • "Flucytosin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.