Echinokandin - Echinocandin
Echinokandiny jsou třídou antifungální léky[1] které inhibují syntézu p-glukan v houbách buněčná stěna přes nekompetitivní inhibice z enzym 1,3-β glukan syntáza.[2][3] Třída byla nazvána „penicilin antimykotik, "[4] spolu se souvisejícími papulacandiny, protože jejich mechanismus účinku se podobá mechanismu účinku penicilinu v bakteriích. β-glukany jsou sacharidové polymery, které jsou zesítěny s jinými složkami buněčné stěny hub, což je ekvivalentní bakteriální peptidoglykan. Kaspofungin, mikafungin, a anidulafungin jsou semisyntetické deriváty echinokandinu s omezeným klinickým použitím kvůli jejich rozpustnosti, antifungálnímu spektru a farmakokinetickým vlastnostem.[5]
Lékařské použití
Drogy a kandidáty na léky v této třídě jsou fungicidní proti některým kvasinkám (většina druhů Candida, ale ne Cryptococcus, Trichosporon, a Rhodotorula). Echinocandiny také vykazovaly aktivitu proti Candida biofilmy, zejména v synergické aktivitě s amfotericinem B a aditivní aktivitě s flukonazolem. Echinokandiny jsou fungistatické proti některým plísním (Aspergillus, ale ne Fusarium a Rhizopus), a mírně nebo minimálně aktivní proti dimorfním houbám (Blastomyces a Histoplazma). Mají určitou aktivitu proti sporům houby Pneumocystis jirovecii, dříve známý jako Pneumocystis carinii. Kaspofungin se používá k léčbě febrilní neutropenie a jako „záchranná“ léčba k léčbě invazivní aspergilózy.[6] Micafungin se používá jako profylaxe proti Candida infekce u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.[6]
Vedlejší efekty
Všechny tři látky jsou dobře snášeny, přičemž nejčastějšími nežádoucími účinky jsou horečka, vyrážka, nevolnost a flebitida v místě infuze. Mohou také způsobit reakci podobnou histaminu (návaly), pokud jsou podávány příliš rychle.[7] Toxicita je neobvyklá. Jeho použití bylo spojeno se zvýšenými hladinami aminotransferáz a alkalické fosfatázy.[8]
Chemie
Dnešní klinicky používané echinokandiny jsou polosyntetické pneumokandiny, které jsou chemicky lipopeptidové povahy a sestávají z velkých cyklických hexapeptoidů. Kaspofungin, mikafungin a anidulafungin jsou podobná cyklická hexapeptidová antibiotika spojená s dlouho modifikovanými řetězci acyl-mastných kyselin vázaných na N. Řetězy fungují jako kotvy na buněčné membráně hub, aby usnadnily antifungální aktivitu.[9] Vzhledem k omezené orální biologické dostupnosti jsou echinokandiny podávány intravenózní infuzí.[10]
Mechanismus účinku
Echinokandiny nekompetitivně inhibují komplex enzymů beta-1,3-D-glukan syntázy u náchylných hub k narušení syntézy glukanů z fungálních buněk.[11] Zničení beta-glukanu zabraňuje rezistenci proti osmotickým silám, což vede k lýze buněk.[12] Mají fungistatickou aktivitu proti Aspergillus druh. a fungicidní účinnost proti většině Candida spp., včetně kmenů, které jsou rezistentní na flukonazol.[6] In vitro a myší modely ukazují, že echinokandiny mohou také zvyšovat imunitní odpovědi hostitele vystavením vysoce antigenního beta-glukanu epitopy které mohou urychlit rozpoznávání buněk hostitele a zánětlivé reakce.[13]
Odpor
Rezistence na echinokandin je mezi nimi vzácná Candida spp. Případové studie však prokázaly určitý odpor v C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis, a C. parapsilóza. Mezi modely rezistence patří změny v glukanové syntáze (komplex Fks1-Fks2), nadměrná exprese efluxních pump, posílení buněčné stěny zvýšenou produkcí chitinu, nadměrná regulace cest reakce na stres,[14] a dysregulace drah opravy nesouladu. Kromě toho několik druhů a kmenů Candida spp. a Aspergillus spp. vykazují „paradoxní účinek“, tj. jsou ve studiích mikrodiluce bujónu citlivé na nízké koncentrace, ale rezistentní na vysoké koncentrace.[15]
Několik non-kandidálních kvasinek, např. Cryptococcus, Trichosporon, Rhodotorula a Blastoschizomyces a podobné vláknité houby Fusarium, zygomycety a Scedosporium jsou často rezistentní na echinokandiny.[16]y Echinokandiny mají nízkou aktivitu in vitro (vysoká minimální inhibiční koncentrace) a velmi malou klinickou účinnost proti Histoplazma, Blastomyces, a Kokcidioidy, zejména jejich kvasinkové formy.[17]
Farmakokinetika
Vzhledem k velké molekulové hmotnosti echinokandinů mají špatnou orální biologickou dostupnost a jsou podávány intravenózní infuzí. Jejich velké struktury navíc omezují průnik do mozkomíšního moku, moči a očí. V plazmě mají echinokandiny vysokou afinitu k proteinům v séru. Echinokandiny nemají primární interakce s pumpami CYP450 nebo P-glykoproteiny. Kaspofungin má trojfázovou nelineární farmakokinetiku, zatímco mikafungin (jaterně metabolizovaný arylsulfatázou, katechol-O-methyltransferázou a hydroxylací) a anidulafungin (degradovaný spontánně v systému a vylučovaný většinou jako metabolit močí) mají lineární eliminaci.[8][18][19] Mladší pacienti vykazují rychlejší eliminaci mikafunginu a kaspofunginu.[20]
Rušení
Kaspofungin má určité rušení cyklosporin metabolismus a mikafungin má určité interference sirolimus (rapamycin), ale anidulafungin při podávání s cyklosporinem nevyžaduje žádnou úpravu dávky, takrolimus nebo vorikonazol.[21]
Výhody
Výhody echinokandinů:
- Široký rozsah (zejména proti všem Candida ), lze jej tedy empiricky podat při febrilní neutropenii a transplantaci kmenových buněk
- Lze použít v případě odolnosti vůči azolu Candida nebo použít jako prostředek druhé linie pro refrakterní aspergilózu
- Dlouhý poločas (polyfázická eliminace: alfa fáze 1–2 hodiny + beta fáze 9–11 hodin + gama fáze 40–50 hodin)
- Nízká toxicita: pouze uvolňování histaminu (3%), horečka (2,9%), nevolnost a zvracení (2,9%) a flebitida v místě vpichu (2,9%), velmi vzácně alergie a anafylaxe
- Není inhibitorem, induktorem nebo substrátem systému cytochromu P450 nebo P-glykoproteinem, takže minimální lékové interakce
- Nedostatek rušení od selhání ledvin a hemodialýza
- Na základě věku, pohlaví, rasy není nutná žádná úprava dávky
- Lepší (nebo ne méně účinný) než amfotericin B a flukonazol proti kvasinkám (hlavně Candida, NE kvasinková forma dimorfní) infekce
Nevýhody
Nevýhody echinokandinů:
- Cryptococcus, TrichosporonZygomycety jsou často rezistentní na echinokandiny a vykazují slabou aktivitu proti kvasinkovým formám Histoplazma, Blastomyces a Kokcidioidy.[22]
- Embryotoxický ve studiích na zvířatech[4] (kategorie C) je proto třeba se pokud možno vyhnout v těhotenství
- Některé vyžadují úpravu dávkování u pacientů s onemocněním jater.
- Špatná penetrace očí do plísňové endoftalmitidy [23]
Příklady
Seznam echinokandinů:[24]
- Pneumokandiny (cyklické hexapeptidy spojené s mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem)
- Echinocandin B. není klinicky používán, riziko hemolýzy
- Cilofungin stažen ze studií kvůli toxicitě rozpouštědla
- Kaspofungin (obchodní název Cancidas, společnost Merck)
- Mikafungin (FK463) (obchodní název Mycamine, Astellas Pharma.)
- Anidulafungin (VER-002, V-echinocandin, LY303366) (obchodní název Eraxis, společnost Pfizer)
- Rezafungin dříve CD101 IV je Rezafungin považován za nejbezpečnější echinokandiny, které také působí nejdelší (týdenní jednorázová dávka). Je vyvinut společností Cidara Therapeutics. Studie STRIVE (fáze 2) prokázala, že týdenní léčba rezafunginem je bezpečná a účinná při léčbě kandidémie a / nebo invazivní kandidózy. [25]
Dějiny
Objev echinokandinů vycházel ze studií na papulacandinech izolovaných z kmene Papularia sphaerosperma (Pers.), Což byly liposacharidy - tj. Deriváty mastných kyselin disacharidu, které také blokovaly stejný cíl, 1,3-β glukan syntázu - a působily pouze na Candida spp. (úzké spektrum). Screening přírodních produktů plísňové fermentace v 70. letech vedl k objevu echinokandinů, nové skupiny antimykotik se širokým rozsahem aktivity proti Candida spp. Jeden z prvních echinokandinů pneumokandinového typu, objevený v roce 1974, echinokandin B, nebylo možné klinicky použít kvůli riziku vysokého stupně hemolýzy. Screening polosyntetických analogů echinokandinů vedl k cilofunginu, prvnímu analogu echinofunginu, který vstoupil do klinických studií, v roce 1980, který, jak se předpokládá, byl později stažen kvůli toxicitě kvůli systému rozpouštědel potřebnému pro systémové podávání. Později bylo zjištěno, že polosyntetické analogy pneumokandinu echinokandinů mají stejný druh antifungální aktivity, ale nízkou toxicitu. První z těchto novějších echinokandinů, které byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, byl kaspofungin a později byly schváleny také mikafungin a anidulafungin. Všechny tyto přípravky mají velmi nízkou orální biologickou dostupnost, proto musí být podány intravenózně, aby byly užitečné. Echinokandiny se staly jednou z léčby první linie pro Candida předtím, než jsou druhy identifikovány, a dokonce jako antifungální profylaxe u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk.[Citace je zapotřebí ]
Viz také
Reference
- ^ Denning, DW (červen 2002). „Echinocandins: nová třída antimykotik“. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 49 (6): 889–91. doi:10.1093 / jac / dkf045. PMID 12039879.
- ^ Morris MI, Villmann M (září 2006). „Echinokandiny při léčbě invazivních plísňových infekcí, část 1“. American Journal of Health-System Pharmacy. 63 (18): 1693–703. doi:10.2146 / ajhp050464.p1. PMID 16960253.
- ^ Morris MI, Villmann M (říjen 2006). „Echinokandiny při léčbě invazivních plísňových infekcí, část 2“. American Journal of Health-System Pharmacy. 63 (19): 1813–20. doi:10.2146 / ajhp050464.p2. PMID 16990627.
- ^ A b „Aktualizace farmakoterapie - nová antimykotika: přírůstky do stávajícího výzbroje (část 1)“.
- ^ Debono M, Gordee RS (1994). "Antibiotika, která inhibují vývoj buněčné stěny hub." Výroční přehled mikrobiologie. 48: 471–97. doi:10.1146 / annurev.mi.48.100194.002351. PMID 7826015.
- ^ A b C Sucher AJ, Chahine EB, Balcer HE (říjen 2009). "Echinocandins: nejnovější třída antimykotik". Annals of Pharmacotherapy. 43 (10): 1647–57. doi:10,1345 / aph. 1M237. PMID 19724014.
- ^ Farmakologie lippincottu.
- ^ A b Cancidas. Informace o předepisování - (kaspofungin-acetát) pro injekci. Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ 2008.
- ^ Denning DW (říjen 2003). "Echinokandinové antifungální léky". Lanceta. 362 (9390): 1142–51. doi:10.1016 / S0140-6736 (03) 14472-8. PMID 14550704.
- ^ Chang CC, Slavin MA, Chen SC (duben 2017). "Nový vývoj a směry v klinické aplikaci echinokandinů". Archivy toxikologie. 91 (4): 1613–1621. doi:10.1007 / s00204-016-1916-3. PMID 28180946.
- ^ Douglas CM (2001). „Plísňová syntéza beta (1,3) -D-glukanu“. Lékařská mykologie. 39 Suppl 1: 55–66. doi:10,1080 / mmy.39.1.55.66. PMID 11800269.
- ^ Beauvais A, Latgé JP (únor 2001). "Cíle membrány a buněčné stěny v Aspergillus fumigatus". Aktualizace drogové rezistence. 4 (1): 38–49. doi:10.1054 / drup.2001.0185. PMID 11512152.
- ^ Wheeler RT, Fink GR (duben 2006). „Genetická síť citlivá na léky maskuje houby z imunitního systému“. PLOS patogeny. 2 (4): e35. doi:10.1371 / journal.ppat.0020035. PMC 1447670. PMID 16652171.
- ^ Perlin, DS (1. prosince 2015). „Echinokandinová rezistence u Candidy“. Klinické infekční nemoci. 61 Suppl 6: S612-7. doi:10.1093 / cid / civ791. PMC 4643482. PMID 26567278.
- ^ Wagener, Johannes; Loiko, Veronika (28. prosince 2017). „Nedávné poznatky o paradoxním účinku echinokandinů“. Journal of Fungi. 4 (1): 5. doi:10,3390 / jof4010005. PMC 5872308. PMID 29371498.
- ^ Chandrasekar, P H (24. ledna 2007). „Zvýšená dávka echinokandinů pro invazivní plísňové infekce: bonanza pro pacienta nebo farmaceutický průmysl?“. Transplantace kostní dřeně. 39 (3): 129–131. doi:10.1038 / sj.bmt.1705563. PMID 17245422.
- ^ Eschenauer, Gregory; DePestel, Daryl D; Carver, Peggy L (únor 2007). "Srovnání echinokandinových antimykotik". Terapeutika a řízení klinických rizik. 3 (1): 71–97. doi:10.2147 / tcrm.2007.3.1.71. PMC 1936290. PMID 18360617.
- ^ Dodds Ashley, ES; Lewis, R; Lewis, JS; et al. (2006). "Farmakologie systémových antifungálních látek". Klinické infekční nemoci. 43 (Suppl 1): S28. doi:10.1086/504492.
- ^ Boucher HW, Groll AH, Chiou CC, Walsh TJ (2004). „Novější systémová antimykotika: farmakokinetika, bezpečnost a účinnost“. Drogy. 64 (18): 1997–2020. doi:10.2165/00003495-200464180-00001. PMID 15341494.
- ^ Lehrnbecher T, Groll AH (srpen 2010). „Micafungin: stručný přehled farmakologie, bezpečnosti a antifungální účinnosti u pediatrických pacientů“. Dětská krev a rakovina. 55 (2): 229–32. doi:10,1002 / pbc.22449. PMID 20583216.
- ^ Hospenthal DR, Rinaldi MG (2015-05-12). Diagnostika a léčba plísňových infekcí. Springer. str. 95. ISBN 978-3-319-13090-3.
- ^ Eschenauer, Gregory; DePestel, Daryl D; Carver, Peggy L (únor 2007). „Srovnání echinokandinových antimykotik“. Terapeutika a řízení klinických rizik. 3 (1): 71–97. doi:10.2147 / tcrm.2007.3.1.71. PMC 1936290. PMID 18360617.
- ^ Gauthier GM, Nork TM, Prince R, Andes D (srpen 2005). "Subterapeutická penetrace oka kaspofunginem a související selhání léčby u Candida albicans endophthalmitis". Klinické infekční nemoci. 41 (3): e27–8. doi:10.1086/431761. PMID 16007519.
- ^ Eschenauer G, Depestel DD, Carver PL (březen 2007). "Srovnání echinokandinových antimykotik". Terapeutika a řízení klinických rizik. 3 (1): 71–97. doi:10.2147 / tcrm.2007.3.1.71. PMC 1936290. PMID 18360617.
- ^ Rezafungin versus kaspofungin ve randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 2 pro léčbu kandidémie a invazivní kandidózy - PŘÍKLADNÁ ZKOUŠKA |https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1380/5909460#.X2j03oyvxDQ.twitter