Návrh léku - Drug design - Wikipedia

Nesmí být zaměňována s Značková droga.
Schéma cyklu objevování drog

Návrh léku, často označované jako racionální design léků nebo jednoduše racionální design, je vynalézavý proces hledání nového léky na základě znalostí a biologický cíl.[1] Droga je nejčastěji organický malá molekula který aktivuje nebo inhibuje funkci a biomolekula jako a protein, což má za následek a terapeutický přínos pro trpěliví. V nejzákladnějším smyslu návrh léků zahrnuje návrh molekul, které se komplementárně doplňují tvar a nabít na biomolekulární cíl, se kterým interagují, a proto se na něj budou vázat. Návrh léků se často spoléhá, ​​ale nemusí počítačové modelování techniky.[2] Tento typ modelování se někdy označuje jako počítačově podporovaný design léčiv. A konečně, návrh léku, který se opírá o znalosti trojrozměrné struktury biomolekulárního cíle, je známý jako strukturovaný design léčiv.[2] Kromě malých molekul biofarmaka počítaje v to peptidy[3][4] a hlavně terapeutické protilátky jsou stále důležitější třídou léčiv a byly také vyvinuty výpočetní metody pro zlepšení afinity, selektivity a stability těchto proteinových terapeutik.[5]

Fráze „design léku“ je do určité míry a nesprávné pojmenování. Přesnější termín je ligand design (tj. návrh molekuly, která se bude pevně vázat na svůj cíl).[6] Ačkoli jsou návrhové techniky pro predikci vazebné afinity přiměřeně úspěšné, existuje mnoho dalších vlastností, jako např biologická dostupnost, metabolický poločas, vedlejší efekty atd., musí se nejprve optimalizovat, než se z ligandu stane bezpečný a účinný lék. Tyto další charakteristiky je často obtížné předvídat pomocí technik racionálního návrhu. Nicméně kvůli vysoké míře oděru, zejména během roku klinické fáze z vývoj léků, více pozornosti se v rané fázi procesu navrhování léků zaměřuje na výběr kandidátních léků, jejichž fyzikálně-chemické Předpokládá se, že vlastnosti budou mít za následek méně komplikací během vývoje, a proto s větší pravděpodobností povedou ke schválenému léku na trhu.[7] Dále in vitro experimenty doplněné výpočetními metodami se stále častěji používají na počátku objev drog vybrat sloučeniny s příznivějšími PŘIDEJ MĚ (absorpce, distribuce, metabolismus a vylučování) a toxikologické profily.[8]

Drogové cíle

A biomolekulární cíl (nejčastěji a protein nebo a nukleová kyselina ) je klíčová molekula podílející se na konkrétním metabolické nebo signalizace cesta, která je spojena se specifickým chorobným stavem nebo patologie nebo do infekčnost nebo přežití a mikrobiální patogen. Potenciální drogové cíle nemusí nutně způsobovat onemocnění, ale musí být ze své podstaty chorobou modifikující.[9] V některých případech, malé molekuly budou navrženy pro zesílení nebo inhibici cílové funkce ve specifické dráze modifikující onemocnění. Malé molekuly (například receptor agonisté, antagonisté, inverzní agonisté nebo modulátory; enzym aktivátory nebo inhibitory; nebo iontový kanál otvírače nebo blokátory )[10] budou navrženy tak, aby doplňovaly vazebné místo cíle.[11] Malé molekuly (léky) mohou být navrženy tak, aby neovlivňovaly žádné další důležité „mimocílové“ molekuly (často označované jako) antitargets ), protože lékové interakce s molekulami mimo cíl mohou vést k nežádoucím vedlejší efekty.[12] Vzhledem k podobnostem vazebných míst byly identifikovány úzce související cíle sekvenční homologie mají nejvyšší šanci na zkříženou reaktivitu a tedy nejvyšší potenciál vedlejších účinků.

Nejčastěji jsou to drogy organický malé molekuly vyráběny chemickou syntézou, ale léky na bázi biopolymerů (také známé jako biofarmaka ) vyráběné biologickými procesy jsou stále běžnější.[13] Navíc, mRNA -na základě umlčení genů technologie mohou mít terapeutické aplikace.[14]

Racionální objevování drog

Na rozdíl od tradičních metod objev drog (známý jako dopředná farmakologie ), na které se spoléhají pokus omyl zkoušení chemických látek na kultivované buňky nebo zvířata a sladění zjevných účinků s léčbami, racionální design léků (také nazývaný reverzní farmakologie ) začíná hypotézou, že modulace konkrétního biologického cíle může mít terapeutickou hodnotu. Aby mohla být biomolekula vybrána jako lékový cíl, jsou vyžadovány dvě základní informace. Prvním je důkaz, že modulace cíle bude modifikovat onemocnění. Tyto znalosti mohou pocházet například ze studií propojení chorob, které ukazují souvislost mezi mutacemi v biologickém cíli a určitými chorobnými stavy.[15] Druhým je, že cíl je „omámitelný To znamená, že je schopen vázat se na malou molekulu a že její aktivita může být modulována malou molekulou.[16]

Jakmile je identifikován vhodný cíl, je cíl obvykle naklonovaný a vyrobeno a očištěno. Vyčištěný protein se poté použije ke stanovení a screeningový test. Kromě toho lze určit trojrozměrnou strukturu cíle.

Hledání malých molekul, které se vážou na cíl, je zahájeno skríninkem knihoven potenciálních léčivých sloučenin. Toho lze dosáhnout pomocí screeningového testu („mokré síto“). Kromě toho, pokud je k dispozici struktura cíle, a virtuální obrazovka může být provedeno z kandidátů na léky. V ideálním případě by kandidátské sloučeniny léčiva měly být "jako droga „, to znamená, že by měly mít vlastnosti, u nichž se předpokládá, že povedou orální biologická dostupnost, přiměřená chemická a metabolická stabilita a minimální toxické účinky.[17] K odhadu podobnosti s drogami je k dispozici několik metod, např Lipinského pravidlo pěti a řadu metod bodování, jako je lipofilní účinnost.[18] Ve vědecké literatuře bylo rovněž navrženo několik metod pro predikci metabolismu léčiv.[19]

Vzhledem k velkému počtu vlastností léčiva, které musí být současně optimalizovány během procesu návrhu, vícecílová optimalizace někdy se používají techniky.[20] A konečně kvůli omezením v současných metodách predikce aktivity je design léků stále velmi závislý na serendipity[21] a omezená racionalita.[22]

Počítačem podporovaný design léčiv

Nejzákladnějším cílem při navrhování léků je předpovědět, zda se daná molekula bude vázat na cíl, a pokud ano, jak silně. Molekulární mechanika nebo molekulární dynamika se nejčastěji používá k odhadu síly intermolekulární interakce mezi malá molekula a jeho biologický cíl. Tyto metody se také používají k předpovědi konformace malé molekuly a modelovat konformační změny v cíli, ke kterým může dojít, když se na ni malá molekula váže.[3][4] Poloimpirické, metody kvantové chemie ab initio nebo hustota funkční teorie se často používají k zajištění optimalizovaných parametrů pro výpočty molekulární mechaniky a také k odhadu elektronických vlastností (elektrostatický potenciál, polarizovatelnost atd.) kandidáta na léčivo, které ovlivní vazebnou afinitu.[23]

K zajištění semikvantitativní predikce vazebné afinity lze také použít metody molekulární mechaniky. Také znalostní bodovací funkce lze použít k poskytnutí odhadů vazebné afinity. Tyto metody používají lineární regrese, strojové učení, neurální sítě nebo jiné statistické techniky k odvození prediktivních vazebných afinitních rovnic přizpůsobením experimentálních afinit k výpočetně odvozeným interakčním energiím mezi malou molekulou a cílem.[24][25]

V ideálním případě bude výpočetní metoda schopna předpovědět afinitu před syntézou sloučeniny, a proto teoreticky musí být syntetizována pouze jedna sloučenina, což ušetří obrovský čas a náklady. Realita je taková, že současné výpočetní metody jsou nedokonalé a poskytují přinejlepším pouze kvalitativně přesné odhady afinity. V praxi stále trvá několik iterací designu, syntézy a testování, než se objeví optimální lék. Výpočtové metody urychlily objevování snížením počtu požadovaných iterací a často poskytly nové struktury.[26][27]

Návrh léků pomocí počítačů lze použít v kterékoli z následujících fází objevování léků:

  1. identifikace zásahu pomocí virtuální projekce (konstrukce založená na struktuře nebo ligandu)
  2. hit-to-lead optimalizace afinity a selektivity (návrh založený na struktuře, QSAR, atd.)
  3. optimalizace vedení dalších farmaceutických vlastností při zachování afinity
Vývojový diagram společné klastrové analýzy pro návrh léků na základě struktury
Vývojový diagram obvyklé shlukové analýzy pro návrh léků na základě struktury

Za účelem překonání nedostatečné predikce vazebné afinity vypočtené podle nedávných skórovacích funkcí jsou pro analýzu použity interakce protein-ligand a informace o struktuře sloučeniny 3D. Pro konstrukční návrh léků bylo vyvinuto několik post-screeningových analýz zaměřených na interakci protein-ligand pro zlepšení obohacení a efektivní těžbu potenciálních kandidátů:

  • Konsenzuální bodování[28][29]
    • Výběr kandidátů hlasováním o více bodovacích funkcích
    • Může ztratit vztah mezi strukturní informací protein-ligand a bodovacím kritériem
  • Shluková analýza[30][31]
    • Zastupujte a shlukujte kandidáty podle 3D informací protein-ligand
    • Vyžaduje smysluplné vyjádření interakcí protein-ligand.

Typy

Cyklus objevování léčiv, který zdůrazňuje strategie návrhu léků založené na ligandu (nepřímé) i na struktuře (přímé).

Existují dva hlavní typy designu léků. První se označuje jako ligand -drogový design a druhý, strukturovaný design léčiv.[2]

Ligandové

Ligandový design léčiv (nebo nepřímý design léku) se opírá o znalosti dalších molekul, které se vážou na sledovaný biologický cíl. Tyto další molekuly lze použít k odvození a farmakofor model, který definuje minimální nezbytné strukturní vlastnosti, které musí molekula mít, aby se mohla vázat na cíl.[32] Jinými slovy, model biologického cíle může být sestaven na základě znalostí toho, co se k němu váže, a tento model lze zase použít k návrhu nových molekulárních entit, které interagují s cílem. Alternativně a kvantitativní vztah mezi strukturou a aktivitou (QSAR), ve kterém je korelace mezi vypočítanými vlastnostmi molekul a jejich experimentálně stanovenými biologická aktivita, lze odvodit. Tyto vztahy QSAR lze zase použít k předpovědi aktivity nových analogů.[33]

Na základě struktury

Strukturovaný design léčiv (nebo přímý design léku) se opírá o znalosti o trojrozměrná struktura biologického cíle získaného metodami, jako je rentgenová krystalografie nebo NMR spektroskopie.[34] Pokud experimentální struktura cíle není k dispozici, je možné vytvořit a homologický model cíle na základě experimentální struktury příbuzného proteinu. Pomocí struktury biologického cíle se kandidátské léky, u nichž se předpokládá, že se vážou s vysokou afinita a selektivita k cíli lze navrhnout pomocí interaktivní grafiky a intuice a léčivý chemik. Alternativně lze k navrhování nových kandidátů na léky použít různé automatizované výpočetní postupy.[35]

Současné metody pro návrh léků na základě struktury lze rozdělit zhruba do tří hlavních kategorií.[36] První metodou je identifikace nových ligandů pro daný receptor prohledáním rozsáhlých databází 3D struktur malých molekul, aby se našly ty, které pasují do vazebné kapsy receptoru pomocí rychlé aproximace dokování programy. Tato metoda je známá jako virtuální projekce. Druhou kategorií je de novo design nových ligandů. V této metodě se molekuly ligandu vytvářejí v rámci omezení vazebné kapsy postupným sestavováním malých kousků. Tyto části mohou být buď jednotlivé atomy, nebo molekulární fragmenty. Klíčovou výhodou takové metody je, že lze navrhnout nové struktury, které nejsou obsaženy v žádné databázi.[37][38][39] Třetím způsobem je optimalizace známých ligandů hodnocením navržených analogů ve vazebné dutině.[36]

Závazná identifikace místa

Závazný web identifikace je prvním krokem v konstrukčním návrhu.[16][40] Pokud je struktura cíle nebo dostatečně podobná homolog je stanoven v přítomnosti vázaného ligandu, pak by měl být ligand pozorovatelný ve struktuře, v takovém případě je umístění vazebného místa triviální. Mohou však být neobsazeni alosterická vazebná místa to může být zajímavé. Navíc to může být jen to apoprotein (protein bez ligandu) jsou k dispozici struktury a spolehlivá identifikace neobsazených míst, která mají potenciál vázat ligandy s vysokou afinitou, není triviální. Stručně řečeno, identifikace závazného místa obvykle závisí na identifikaci konkávní povrchy na proteinu, které pojmou molekuly velikosti léčiva, které také mají vhodná „horká místa“ (hydrofobní povrchy, vodíkové vazby weby atd.), které řídí vazbu ligandu.[16][40]

Funkce bodování

Hlavní článek: Funkce bodování pro dokování

Strukturovaný design léků se pokouší použít strukturu proteinů jako základ pro konstrukci nových ligandů použitím principů molekulární rozpoznávání. Selektivní vysoký afinita vazba na cíl je obecně žádoucí, protože vede k dalším účinný léky s menším počtem vedlejších účinků. Jedním z nejdůležitějších principů pro návrh nebo získání potenciálních nových ligandů je tedy předpovědět vazebnou afinitu určitého ligandu k jeho cíli (a známé antitargets ) a použít předpokládanou afinitu jako kritérium pro výběr.[41]

Böhm vyvinul jednu ranou obecně zamýšlenou empirickou skórovací funkci k popisu vazebné energie ligandů k receptorům.[42][43] Tato empirická bodovací funkce měla podobu:

kde:

  • ΔG0 - empiricky odvozený offset, který částečně odpovídá celkové ztrátě translační a rotační entropie ligandu po navázání.
  • ΔGhb - příspěvek z vodíkových vazeb
  • ΔGiontový - příspěvek z iontových interakcí
  • ΔGret - příspěvek z lipofilních interakcí, kde | Alipo| je povrchová plocha lipofilního kontaktu mezi ligandem a receptorem
  • ΔGtrouchnivění - pokuta za entropii v důsledku zmrazení otočné vazby ligandu po navázání

Obecnější termodynamická „hlavní“ rovnice je následující:[44]

kde:

  • desolvation - entalpický pokuta za odstranění ligandu z rozpouštědla
  • pohyb - entropický trest za snížení stupňů volnosti, když se ligand váže na svůj receptor
  • konfigurace - konformační deformační energie potřebná k uvedení ligandu do jeho „aktivní“ konformace
  • interakce - entalpický zisk pro „vyřešení“ ligandu s jeho receptorem

Základní myšlenkou je, že celková vazebná volná energie může být rozložena na nezávislé složky, o nichž je známo, že jsou důležité pro proces vazby. Každá složka odráží určitý druh alterace volné energie během procesu vazby mezi ligandem a jeho cílovým receptorem. Hlavní rovnice je lineární kombinací těchto komponent. Podle Gibbsovy rovnice volné energie je vztah mezi disociační rovnovážnou konstantou Kda byly postaveny komponenty volné energie.

K výpočtu každé ze složek hlavní rovnice se používají různé výpočetní metody. Například změna polárního povrchu po navázání ligandu může být použita k odhadu desolvatační energie. Počet otočných vazeb zmrazených po navázání ligandu je úměrný pohybovému členu. Konfigurační nebo deformační energii lze odhadnout pomocí molekulární mechanika výpočty. Nakonec lze energii interakce odhadnout pomocí metod, jako je statisticky odvozená změna nepolárního povrchu potenciály střední síly, počet vytvořených vodíkových vazeb atd. V praxi se komponenty hlavní rovnice hodí k experimentálním datům pomocí vícenásobné lineární regrese. Toho lze dosáhnout různorodou tréninkovou sadou zahrnující mnoho typů ligandů a receptorů pro vytvoření méně přesného, ​​ale obecnějšího „globálního“ modelu nebo omezenější sady ligandů a receptorů pro vytvoření přesnějšího, ale méně obecného „lokálního“ modelu.[45]

Příklady

Konkrétní příklad racionálního designu léčiv zahrnuje použití trojrozměrných informací o biomolekulách získaných z takových technik, jako je rentgenová krystalografie a NMR spektroskopie. Zejména počítačově podporovaný design léčiv se stává mnohem lépe ovladatelným, když existuje struktura cílového proteinu s vysokým rozlišením vázaná na silný ligand. Tento přístup k objevování léků se někdy označuje jako konstrukční návrh léků. První jednoznačný příklad použití strukturovaný design léčiv vedoucí ke schválenému léčivu je inhibitor karboanhydrázy dorzolamid, který byl schválen v roce 1995.[46][47]

Další důležitou případovou studií v racionálním designu léků je imatinib, a tyrosinkináza inhibitor určený speciálně pro bcr-abl fúzní protein, který je charakteristický pro Philadelphia chromozom -pozitivní leukémie (chronická myelogenní leukémie a občas akutní lymfocytární leukémie ). Imatinib se podstatně liší od předchozích léků na rakovina, jako většina agentů chemoterapie jednoduše zaměřte rychle se dělící buňky, nerozlišujte mezi rakovinovými buňkami a jinými tkáněmi.[48]

Mezi další příklady patří:

Případové studie

Kritika

Tvrdilo se, že vysoce rigidní a cílená povaha racionálního designu léků potlačuje náhodnost při objevování léků.[50] Protože mnoho z nejvýznamnějších lékařských objevů bylo neúmyslných, může nedávné zaměření na racionální design léčiv omezit postup objevování léků. Racionální design léku může být dále omezen hrubým nebo neúplným pochopením základních molekulárních procesů onemocnění, které má léčit.[51]

Viz také

Reference

  1. ^ Madsen U, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T (2002). Učebnice designu a objevování drog. Washington, DC: Taylor & Francis. ISBN  978-0-415-28288-8.
  2. ^ A b C Reynolds CH, Merz KM, Ringe D, eds. (2010). Návrh léků: přístupy založené na struktuře a ligandu (1. vyd.). Cambridge, Velká Británie: Cambridge University Press. ISBN  978-0521887236.
  3. ^ A b Fosgerau, Keld; Hoffmann, Torsten (01.01.2015). „Peptidová terapeutika: současný stav a budoucí směry“. Objev drog dnes. 20 (1): 122–128. doi:10.1016 / j.drudis.2014.10.003. ISSN  1359-6446. PMID  25450771.
  4. ^ A b Ciemny, Maciej; Kurcinski, Mateusz; Kamel, Karol; Kolinski, Andrzej; Alam, Nawsad; Schueler-Furman, Ora; Kmiecik, Sebastian (04.05.2018). „Dokování proteinů a peptidů: příležitosti a výzvy“. Objev drog dnes. 23 (8): 1530–1537. doi:10.1016 / j.drudis.2018.05.006. ISSN  1359-6446. PMID  29733895.
  5. ^ Shirai H, Prades C, Vita R, Marcatili P, Popovic B, Xu J, Overington JP, Hirayama K, Soga S, Tsunoyama K, Clark D, Lefranc MP, Ikeda K (listopad 2014). „Protilátková informatika pro objevování drog“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1844 (11): 2002–2015. doi:10.1016 / j.bbapap.2014.07.006. PMID  25110827.
  6. ^ Tollenaere JP (duben 1996). „Role strukturního designu ligandů a molekulárního modelování při objevování léčiv“. Svět lékáren a věda. 18 (2): 56–62. doi:10.1007 / BF00579706. PMID  8739258. S2CID  21550508.
  7. ^ Waring MJ, Arrowsmith J, Leach AR, Leeson PD, Mandrell S, Owen RM, Pairaudeau G, Pennie WD, Pickett SD, Wang J, Wallace O, Weir A (2015). „Analýza opotřebení kandidátů na léky od čtyř hlavních farmaceutických společností“. Recenze přírody Objev drog. 14 (7): 475–86. doi:10.1038 / nrd4609. PMID  26091267. S2CID  25292436.
  8. ^ Yu H, Adedoyin A (září 2003). „ADME-Tox ve vývoji léků: integrace experimentálních a výpočetních technologií“. Objev drog dnes. 8 (18): 852–61. doi:10.1016 / S1359-6446 (03) 02828-9. PMID  12963322.
  9. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (prosinec 2009). „Identifikace genových produktů ovlivňujících léčivé choroby“. Aktuální názor na chemickou biologii. 13 (5–6): 549–55. doi:10.1016 / j.cbpa.2009.08.003. PMC  2787993. PMID  19740696.
  10. ^ Imming P, Sinning C, Meyer A (říjen 2006). „Drogy, jejich cíle a povaha a počet drogových cílů“. Recenze přírody. Objev drog. 5 (10): 821–34. doi:10.1038 / nrd2132. PMID  17016423. S2CID  8872470.
  11. ^ Anderson AC (září 2003). „Proces strukturovaného designu léčiv“. Chemie a biologie. 10 (9): 787–97. doi:10.1016 / j.chembiol.2003.09.002. PMID  14522049.
  12. ^ Recanatini M, Bottegoni G, Cavalli A (prosinec 2004). Msgstr "V protinádorovém screeningu silico". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (3): 209–15. doi:10.1016 / j.ddtec.2004.10.004. PMID  24981487.
  13. ^ Wu-Pong S, Rojanasakul Y (2008). Návrh a vývoj biofarmaceutických léčiv (2. vyd.). Totowa, NJ Humana Press: Humana Press. ISBN  978-1-59745-532-9.
  14. ^ Scomparin A, Polyak D, Krivitsky A, Satchi-Fainaro R (duben 2015). „Dosažení úspěšného dodání oligonukleotidů - od fyzikálně-chemické charakterizace po hodnocení in vivo“. Biotechnologické pokroky. 33 (6): 1294–309. doi:10.1016 / j.biotechadv.2015.04.008. PMID  25916823.
  15. ^ Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (2013). „Proces objevování léčiv s malou molekulou - od výběru cíle po výběr kandidáta“. Úvod do výzkumu a vývoje biologických a malomolekulárních drog: teorie a případové studie. Elsevier. ISBN  9780123971760.
  16. ^ A b C Yuan Y, Pei J, Lai L (prosinec 2013). "Detekce vazebného místa a predikce drogových cílů u proteinových cílů pro návrh léků na základě struktury". Současný farmaceutický design. 19 (12): 2326–33. doi:10.2174/1381612811319120019. PMID  23082974.
  17. ^ Rishton GM (leden 2003). "Bezolovnatost a pravděpodobnost v biochemickém screeningu". Objev drog dnes. 8 (2): 86–96. doi:10.1016 / s1359644602025722. PMID  12565011.
  18. ^ Hopkins AL (2011). „Kapitola 25: Farmakologický prostor“. V Wermuth CG (ed.). Praxe léčivé chemie (3. vyd.). Akademický tisk. 521–527. ISBN  978-0-12-374194-3.
  19. ^ Kirchmair J (2014). Predikce metabolismu drog. Wileyho metody a principy v medicinální chemii. 63. Wiley-VCH. ISBN  978-3-527-67301-8.
  20. ^ Nicolaou CA, Brown N (září 2013). "Metody optimalizace více cílů v designu léků". Drug Discovery Today: Technologies. 10 (3): 427–35. doi:10.1016 / j.ddtec.2013.02.001. PMID  24050140.
  21. ^ Zákaz TA (2006). „Role serendipity při objevování drog“. Dialogy v klinické neurovědě. 8 (3): 335–44. PMC  3181823. PMID  17117615.
  22. ^ Ethiraj SK, Levinthal D (září 2004). „Ohraničená racionalita a hledání organizační architektury: evoluční pohled na design organizací a jejich evoluční schopnost“. Správní věda čtvrtletní. Sage Publications, Inc. jménem Johnson Graduate School of Management, Cornell University. 49 (3): 404–437. JSTOR  4131441. SSRN  604123.
  23. ^ Lewis RA (2011). „Kapitola 4: Vývoj programů molekulárního modelování: Použití a omezení fyzikálních modelů“. In Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (eds.). Strategie navrhování léčiv: kvantitativní přístupy. RSC Drug Discovery. Royal Society of Chemistry. str. 88–107. doi:10.1039/9781849733410-00088. ISBN  978-1849731669.
  24. ^ Rajamani R, Good AC (květen 2007). „Pozice v žebříčku při zjišťování a optimalizaci vedení na základě struktury: současné trendy ve vývoji funkce bodování“. Aktuální názor na objev a vývoj drog. 10 (3): 308–15. PMID  17554857.
  25. ^ de Azevedo WF, Dias R (prosinec 2008). "Výpočtové metody pro výpočet afinity vázající ligand". Aktuální drogové cíle. 9 (12): 1031–9. doi:10.2174/138945008786949405. PMID  19128212.
  26. ^ Singh J, Chuaqui CE, Boriack-Sjodin PA, Lee WC, Pontz T, Corbley MJ, Cheung HK, Arduini RM, Mead JN, Newman MN, Papadatos JL, Bowes S, Josiah S, Ling LE (prosinec 2003). „Úspěšný virtuální screening založený na tvaru: objev silného inhibitoru kinázy receptoru TGFbeta typu I (TbetaRI).“ Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 13 (24): 4355–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2003.09.028. PMID  14643325.
  27. ^ Becker OM, Dhanoa DS, Marantz Y, Chen D, Shacham S, Cheruku S, Heifetz A, Mohanty P, Fichman M, Sharadendu A, Nudelman R, Kauffman M, Noiman S (červen 2006). „Integrovaný objev 3D nového modelu silného a selektivního agonisty amidosulfonamidu 5-HT1A (PRX-00023) na bázi silco 3D pro léčbu úzkosti a deprese.“ Journal of Medicinal Chemistry. 49 (11): 3116–35. doi:10.1021 / jm0508641. PMID  16722631.
  28. ^ Liang S, Meroueh SO, Wang G, Qiu C, Zhou Y (květen 2009). „Konsenzuální bodování pro obohacení téměř nativních struktur z návnad bílkovinných proteinů“. Proteiny. 75 (2): 397–403. doi:10,1002 / prot. 22252. PMC  2656599. PMID  18831053.
  29. ^ Oda A, Tsuchida K, Takakura T, Yamaotsu N, Hirono S (2006). „Srovnání konsensuálních strategií pro hodnocení výpočetních modelů komplexů protein-ligand“. Journal of Chemical Information and Modeling. 46 (1): 380–91. doi:10.1021 / ci050283k. PMID  16426072.
  30. ^ Deng Z, Chuaqui C, Singh J (leden 2004). "Strukturní interakce otisků prstů (SIFt): nová metoda pro analýzu trojrozměrných interakcí vazby protein-ligand". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (2): 337–44. doi:10.1021 / jm030331x. PMID  14711306.
  31. ^ Amari S, Aizawa M, Zhang J, Fukuzawa K, Mochizuki Y, Iwasawa Y, Nakata K, Chuman H, Nakano T (2006). „VISCANA: vizualizovaná klastrová analýza interakce protein-ligand založená na molekulární orbitální metodě fragmentu ab initio pro screening virtuálního ligandu“. Journal of Chemical Information and Modeling. 46 (1): 221–30. doi:10.1021 / ci050262q. PMID  16426058.
  32. ^ Guner OF (2000). Vnímání, vývoj a použití farmakoforů v designu léčiv. La Jolla, Kalifornie: International University Line. ISBN  978-0-9636817-6-8.
  33. ^ Tropsha A (2010). „QSAR in Drug Discovery“. In Reynolds CH, Merz KM, Ringe D (eds.). Návrh léků: přístupy založené na struktuře a ligandu (1. vyd.). Cambridge, Velká Británie: Cambridge University Press. str. 151–164. ISBN  978-0521887236.
  34. ^ Leach, Andrew R .; Harren, Jhoti (2007). Strukturovaný objev drog. Berlín: Springer. ISBN  978-1-4020-4406-9.
  35. ^ Mauser H, Guba W (květen 2008). "Poslední vývoj v designu de novo a skákání lešení". Aktuální názor na objev a vývoj drog. 11 (3): 365–74. PMID  18428090.
  36. ^ A b Klebe G (2000). „Nedávný vývoj ve struktuře drogových designů“. Journal of Molecular Medicine. 78 (5): 269–81. doi:10,1007 / s001090000084. PMID  10954199. S2CID  21314020.
  37. ^ Wang R, Gao Y, Lai L (2000). „LigBuilder: Víceúčelový program pro konstrukční návrh léků“. Journal of Molecular Modeling. 6 (7–8): 498–516. doi:10,1007 / s0089400060498. S2CID  59482623.
  38. ^ Schneider G, Fechner U (srpen 2005). "Počítačový design novinek molekul podobných lékům". Recenze přírody. Objev drog. 4 (8): 649–63. doi:10.1038 / nrd1799. PMID  16056391. S2CID  2549851.
  39. ^ Jorgensen WL (březen 2004). "Mnoho rolí výpočtu při objevování drog". Věda. 303 (5665): 1813–8. Bibcode:2004Sci ... 303.1813J. doi:10.1126 / science.1096361. PMID  15031495. S2CID  1307935.
  40. ^ A b Leis S, Schneider S, Zacharias M (2010). "In silico predikce vazebných míst na proteinech". Současná léčivá chemie. 17 (15): 1550–62. doi:10.2174/092986710790979944. PMID  20166931.
  41. ^ Warren GL, Warren SD (2011). „Kapitola 16: Hodnocení interakcí mezi léky a receptory“. In Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (eds.). Strategie navrhování léčiv: kvantitativní přístupy. Royal Society of Chemistry. 440–457. doi:10.1039/9781849733410-00440. ISBN  978-1849731669.
  42. ^ Böhm HJ (červen 1994). „Vývoj jednoduché empirické skórovací funkce pro odhad vazebné konstanty pro komplex protein-ligand známé trojrozměrné struktury“. Journal of Computer-Aided Molecular Design. 8 (3): 243–56. Bibcode:1994JCAMD ... 8..243B. doi:10.1007 / BF00126743. PMID  7964925. S2CID  2491616.
  43. ^ Liu J, Wang R (23. března 2015). Msgstr "Klasifikace aktuálních bodovacích funkcí". Journal of Chemical Information and Modeling. 55 (3): 475–482. doi:10.1021 / ci500731a. PMID  25647463.
  44. ^ Ajay, Murcko MA (1995). "Výpočtové metody pro predikci vazby volné energie v komplexech ligand-receptor". J. Med. Chem. 38 (26): 4953–67. doi:10.1021 / jm00026a001. PMID  8544170.
  45. ^ Gramatica P (2011). „Kapitola 17: Modelování chemických látek v životním prostředí“. In Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (eds.). Strategie navrhování léčiv: kvantitativní přístupy. RSC Drug Discovery. Royal Society of Chemistry. str. 466. doi:10.1039/9781849733410-00458. ISBN  978-1849731669.
  46. ^ Greer J, Erickson JW, Baldwin JJ, MD Varney (duben 1994). "Aplikace trojrozměrných struktur proteinových cílových molekul ve struktuře založené na designu léků". Journal of Medicinal Chemistry. 37 (8): 1035–54. doi:10.1021 / jm00034a001. PMID  8164249.
  47. ^ Timmerman H, Gubernator K, Böhm H, Mannhold R, Kubinyi H (1998). Strukturovaný design ligandu (metody a principy v medicinální chemii). Weinheim: Wiley-VCH. ISBN  978-3-527-29343-8.
  48. ^ Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A (červenec 2002). „Glivec (STI571, imatinib), racionálně vyvinutý, cílený protinádorový lék“. Recenze přírody. Objev drog. 1 (7): 493–502. doi:10.1038 / nrd839. PMID  12120256. S2CID  2728341.
  49. ^ „Role společnosti AutoDock při vývoji prvního klinicky schváleného inhibitoru HIV integrázy“. Tisková zpráva. Výzkumný ústav Scripps. 17. 12. 2007.
  50. ^ Klein DF (březen 2008). "Ztráta serendipity v psychofarmakologii". JAMA. 299 (9): 1063–5. doi:10.1001 / jama.299.9.1063. PMID  18319418.
  51. ^ Ray, Amit. „7 omezení molekulárního dokování a navrhování a objevování drog pomocí počítače“. Vydavatelé Inner Light. Citováno 21. října 2018.

externí odkazy