Lipofilní účinnost - Lipophilic efficiency

Lipofilní účinnost[1] (LiPE), někdy označovaný jako účinnost ligand-lipofilita (LLE) je parametr používaný v design léku a objev drog vyhodnotit kvalitu výzkumných látek, propojit účinnost a lipofilita ve snaze odhadnout drogová podoba.[2][3] Pro danou sloučeninu je LiPE definován jako obr50 (nebo pEC50 ) úroku minus LogP sloučeniny.

Graf LogP vs pIC50 pro 2 řady sloučenin (řada 1: zelené tečky, řada 2: modré tečky). Diagonální čáry představují oblasti se stejným LiPE. Analýza tohoto grafu LiPE ukazuje, že řada 1 zahrnuje mnoho sloučenin s vysokým LiPE, a tak může představovat lepší sérii olova pro další optimalizaci.

V praxi se namísto naměřeného LogP nebo LogD často používají vypočítané hodnoty, jako je cLogP nebo vypočítaný LogD. LiPE se používá k porovnání sloučenin různých potencí (pIC50s) a lipofilita (LogP). Vysoká účinnost (vysoká hodnota pIC50) je žádoucím atributem u kandidátů na léky, protože snižuje riziko nespecifické farmakologie mimo cíl při dané koncentraci. Pokud je spojena s nízkou clearance, vysoká účinnost také umožňuje nízkou celkovou dávku, což snižuje riziko idiosynkratická reakce na léky.[4][5]

Na druhé straně je LogP odhadem celkové lipofilnosti sloučeniny, což je hodnota, která ovlivňuje její chování v řadě biologických procesů souvisejících s objevem léčiva, jako je rozpustnost, propustnost biologickými membránami, jaterní odbavení, nedostatek selektivity a nespecifická toxicita.[6] U perorálních léků je hodnota LogP v rozmezí 2 až 3 často považována za optimální pro dosažení kompromisu mezi propustností a clearance prvního průchodu.

LiPE umožňuje zachycení obou hodnot v jediném parametru a empirické důkazy naznačují, že kvalitní kandidáti na léky mají vysoký LiPE (> 6); tato hodnota odpovídá sloučenině s pIC50 8 a LogP 2. Vynesení LogP proti pIC50 pro řadu sloučenin umožňuje pořadí řady a jednotlivé sloučeniny.

Alternativní rovnice používá logaritmus poměru potence (měřeno jako vazebná energie) a rozdělovacího koeficientu k výpočtu lipofilní účinnost ligandu index (LE) s jinou stupnicí.[7]

Následující přehled pojednává o LipE v kontextu dalších metrik účinnosti sloučenin.[8]

Reference

  1. ^ Ryckmans T, Edwards MP, Horne VA, Correia AM, Owen DR, Thompson LR, Tran I, Tutt MF, Young T (srpen 2009). „Rychlé hodnocení nové řady selektivních agonistů CB (2) pomocí protokolů paralelní syntézy: Analýza lipofilní účinnosti (LipE)“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 19 (15): 4406–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2009.05.062. PMID  19500981.
  2. ^ Edwards MP, Price DA (2010). „Role fyzikálně-chemických vlastností a účinnosti lipofilnosti ligandů při řešení rizik spojených s bezpečností léčiv“. Výroční zprávy o léčivé chemii. 45: 381–391. doi:10.1016 / S0065-7743 (10) 45023-X.
  3. ^ Leeson PD, Springthorpe B (listopad 2007). „Vliv konceptů podobných lékům na rozhodování v lékařské chemii“. Recenze přírody. Objev drog. 6 (11): 881–90. doi:10.1038 / nrd2445. PMID  17971784.
  4. ^ Uetrecht J (leden 2001). „Předpověď potenciálu nového léku způsobit výstřední reakce“. Aktuální názor na objev a vývoj drog. 4 (1): 55–9. PMID  11727323.
  5. ^ Uetrecht J (leden 2008). "Idiosynkratické reakce na léky: minulost, přítomnost a budoucnost". Chemický výzkum v toxikologii. 21 (1): 84–92. doi:10.1021 / tx700186p. PMID  18052104.
  6. ^ Hughes JD, Blagg J, Price DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, Ellsworth E, Fobian YM, Gibbs ME, Gilles RW, Greene N, Huang E, Krieger-Burke T, Loesel J, Wager T, Whiteley L, Zhang Y (září 2008). "Fyziochemické vlastnosti léčiva spojené s toxikologickými výsledky in vivo". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 18 (17): 4872–5. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.07.071. PMID  18691886.
  7. ^ García-Sosa AT, Hetényi C, Maran U (leden 2010). "Indexy účinnosti léků pro zlepšení funkcí skórování molekulárního dokování". Journal of Computational Chemistry. 31 (1): 174–84. doi:10.1002 / jcc.21306. PMID  19422000.
  8. ^ Shultz MD (listopad 2013). "Stanovení očekávání v molekulárních optimalizacích: Silné stránky a omezení běžně používaných složených parametrů". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 23 (21): 5980–91. doi:10.1016 / j.bmcl.2013.08.029. PMID  24018190.