Objev a vývoj statinů - Discovery and development of statins

Objev HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) inhibitory reduktázy, tzv statiny, byl průlom v prevenci hypercholesterolemie a související nemoci. Hypercholesterolemie je považována za jeden z hlavních rizikových faktorů ateroskleróza což často vede k kardiovaskulární, cerebrovaskulární a onemocnění periferních cév.^[1] Statiny inhibují syntéza cholesterolu v těle, což vede ke snížení hladiny cholesterolu v krvi, o kterém se předpokládá, že snižuje riziko aterosklerózy a nemocí z ní způsobených.^[2]

Dějiny

Před více než 100 lety Němec patolog pojmenovaný Rudolf Virchow objevil to cholesterol byl nalezen v stěny tepny lidí, kteří zemřeli na okluzivní vaskulární onemocnění, jako infarkt myokardu. Bylo zjištěno, že cholesterol je zodpovědný za zesílení arteriálních stěn, a tím zmenšuje poloměr v tepnách, což ve většině případů vede k hypertenze a zvýšené riziko okluzivních vaskulárních onemocnění.^[2]

V padesátých letech Framinghamská srdeční studie vedená Dawberem odhalila korelaci mezi vysokými hladinami cholesterolu v krvi a ischemická choroba srdeční. V návaznosti na tuto studii vědci prozkoumali nový způsob, jak snížit hladinu cholesterolu v krvi bez úpravy stravy a životního stylu subjektů trpících zvýšenou hladinou cholesterolu v krvi. Primárním cílem bylo inhibovat biosyntézu cholesterolu v těle. Proto HMG-CoA reduktáza (HMGR) se stal přirozeným cílem. Bylo zjištěno, že HMGR je rychlost omezující enzym v biosyntetické dráze cholesterolu. Při inhibici HMGR nedochází k hromadění potenciálně toxických prekurzorů, protože hydroxymethylglutarát je rozpustný ve vodě a pro jeho rozklad existují alternativní metabolické cesty.^[2][3]

V 70. letech Japonci mikrobiolog Akira Endo poprvé objeven přírodní produkty se silným inhibičním účinkem na HMGR ve fermentačním bujónu z Penicillium citrinum, během jeho hledání antimikrobiální látky. První produkt byl pojmenován compactin (ML236B nebo mevastatin ). Pokusy na zvířatech vykazoval velmi dobrý inhibiční účinek jako v klinické testy, nicméně v dlouhodobé studii toxicity na psech to mělo za následek toxické účinky při vyšších dávkách a ve výsledku se věřilo, že je příliš toxický na to, aby byl podáván lidem. V roce 1978 objevili Alfred Alberts a kolegové ve společnosti Merck Research Laboratories nový přírodní produkt ve fermentačním bujónu Aspergillus terreus, jejich produkt vykazoval dobrou inhibici HMGR a produkt pojmenovali mevinolin, který se později stal známým jako lovastatin.^[2][3][4]

Spor o cholesterol začal v rané propagaci statinů.^[2]

Mechanismus

Statiny jsou konkurenceschopné antagonisté HMG CoA, protože přímo soutěží s endogenní substrát pro Aktivní stránky dutina HMGR. Statiny jsou také nekompetitivní s kosubstrátem NADPH (nikotinamid adenin dinukleotid fosfát).^[5] Blokováním enzymu HMGR inhibují syntézu cholesterolu prostřednictvím mevalonátová cesta. Konečný výsledek je nižší LDL (lipoprotein s nízkou hustotou), TG (triglyceridy) a hladiny celkového cholesterolu stejně jako zvýšené HDL (lipoprotein s vysokou hustotou) úrovně v sérum ).^[2][3][4]

Interaktivní mapa cest

Kliknutím na geny, bílkoviny a metabolity níže zobrazíte odkazy na příslušné články. ^{[§ 1]}

[[Soubor:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

| px | alt = Statinová cesta Upravit ]]

Statinová cesta Upravit

1. ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „Statin_Pathway_WP430“.

Statinový lék design

Ideální statin by měl mít následující vlastnosti:^[6]

• Vysoká afinita k aktivnímu místu enzymu
• Výrazná selektivita absorpce do jaterních buněk ve srovnání s jinými než jaterními buňkami
• Nízká systémová dostupnost aktivních inhibičních ekvivalentů
• Relativně prodloužené trvání účinku.

Jedním z hlavních cílů návrhu statinu je selektivní inhibice HMGR v játrech, protože syntéza cholesterolu v nehepatálních buňkách je nutná pro normální funkci buněk a inhibice v nehepatálních buňkách by mohla být škodlivá.^[7]

Statinový farmakofor

Obr. 1. Statinový farmakofor

Základní strukturní složky všech statinů jsou jednotka kyseliny dihydroxyheptanové a kruhový systém s různými substituenty. Statin farmakofor je modifikovaná složka kyseliny hydroxyglutarové, která je strukturně podobná endogennímu substrátu HMG CoA a mevaldylu CoA přechodový stav meziprodukt (obrázek 1). Statinový farmakofor se váže na stejné aktivní místo jako substrát HMG-CoA a inhibuje enzym HMGR. Rovněž se ukázalo, že HMGR je stereoselektivní a jako výsledek musí všechny statiny mít požadovanou stereochemii 3R, 5R.^[8]

Rozdíly ve struktuře statinů

Statiny se liší vzhledem ke své kruhové struktuře a substituentům. Tyto rozdíly ve struktuře ovlivňují farmakologické vlastnosti statinů, jako například:^[6]

• Afinita k aktivnímu místu HMGR
• Míry vstupu do jaterních a ne-jaterních tkání
• Dostupnost v systémovém oběhu pro absorpci do nehepatálních tkání
• Cesty a způsoby metabolické transformace a eliminace

Obr.2 Lovastatin, statin typu 1

Obr.3 Fluvastatin, statin typu 2

Statiny byly někdy seskupeny do dvou skupin statinů podle jejich struktury.^[9]

Statiny typu 1Statiny, které nahradily dekalin -kruhová struktura, která se podobá prvnímu statinu, který byl kdy objeven, mevastatin byl často klasifikován jako statiny typu 1 kvůli jejich strukturnímu vztahu. Statiny, které patří do této skupiny, jsou:^[9]

• Lovastatin (Obrázek 2)
• Pravastatin
• Simvastatin

Statiny typu 2 Statiny, které jsou plně syntetické a mají větší skupiny spojené s částí podobnou HMG, jsou často označovány jako statiny typu 2. Jedním z hlavních rozdílů mezi statiny typu 1 a typu 2 je nahrazení butyryl skupina statinů typu 1 fluorfenylovou skupinou statinů typu 2. Tato skupina je zodpovědná za další polární interakce, které způsobují užší vazbu na enzym HMGR. Statiny, které patří do této skupiny, jsou:^[9]

• Fluvastatin (Obrázek 3)
• Cerivastatin
• Atorvastatin
• Rosuvastatin

Lovastatin je odvozen od a houba zdroj a simvastatin a pravastatin jsou chemické modifikace lovastatinu a ve výsledku se příliš neliší ve struktuře od lovastatinu.^[7] Všechny tři jsou částečně redukované naftylenové kruhové struktury. Simvastatin a lovastatin jsou neaktivní laktony což musí být metabolizován na jejich aktivní formy hydroxykyselin za účelem inhibice HMGR.^[7] Všechny statiny typu 2 existují ve svých aktivních formách hydroxykyselin. Fluvastatin má indol kruhová struktura, zatímco atorvastatin a rosuvastatin mají pyrrol a pyrimidin na základě kruhové struktury. The lipofilní cerivastatin má a pyridin - prstencová struktura.

HMGR statinové vazebné místo

Obr. 4. Vazba reduktázy HMG-CoA s rosuvastatinem

Studie prokázaly, že statiny se reverzně vážou na enzym HGMR. Afinita statinů k enzymu HGMR je v nanomolárním rozmezí, zatímco afinita přirozeného substrátu je v mikromolárním rozmezí.^[10] Studie ukázaly, že statiny využívají konformační flexibilitu enzymu HMGR, která způsobuje povrchní hydrofobní drážka, kterou statiny využívají, a slouží k přizpůsobení jejich hydrofobních skupin.^[11] Specifičnost a těsná vazba statinů je způsobena orientací a vazebnými interakcemi, které se tvoří mezi statinem a enzymem HMGR.^[9] Vznikají polární interakce mezi částí HMG a zbytky, které se nacházejí v cis smyčce enzymu. Tyto polární interakce jsou mezi ser⁶⁸⁴, Asp⁶⁹⁰, Lys⁶⁹¹ a Lys⁶⁹² (Obrázek 4). Terminál karboxylát části HMG tvoří a solný most s kationtovým Lys⁷³⁵ enzymu. Kromě polární interakce, Lys⁶⁹¹ účastní se a vodíkové vazby síť s Glu⁵⁵⁹, Asp⁷⁶⁷ a O5 hydroxylová skupina složky hydroxyglutartové kyseliny statinů. Van der Waals mezi hydrofobními postranními řetězci enzymu, které zahrnují Leu, se tvoří interakce⁵⁶², Val⁶⁸³, Leu⁸⁵³, Ala⁸⁵⁶ a Leu⁸⁵⁷ a statiny.^[9] Statiny typu 2 tvoří polární interakci mezi fluor atom na fluorfenylové skupině a guanidiniové skupině Arg⁵⁹⁰.^[11] Kromě těchto interakcí tvoří atorvastatin a rosuvastatin také jedinečné Vodíkové vazby mezi ser⁵⁶⁵ zbytek a buď a karbonyl kyslík atom (atorvastatin) nebo a sulfon atom kyslíku (rosuvastatin). Unikátní polární interakce mezi Arg⁵⁶⁸ postranní řetězec a elektronegativní sulfonová skupina na rosuvastatinu z něj činí statin, který má největší počet vazebných interakcí s HGMR.^[9]

Vztah struktura-aktivita (SAR)

Všechny statiny mají stejný farmakofor, takže rozdíl v jejich farmakodynamické účinek je většinou založen na substituentech. Aktivita každého statinu závisí na vazebné afinitě sloučeniny k místu substrátu a době, po kterou se váže na místo.^[5] Statiny typu 2 mají jedinečnou fluorfenylovou skupinu, která způsobuje další polární interakci mezi enzymem a statiny, což vede k těsnější vazbě na enzym. Nejnovější statin, rosuvastatin, má jedinečný polární methan sulfonamid skupina, což je docela hydrofilní a poskytuje nízké lipofilita. Sulfonamidová skupina tvoří jedinečnou polární interakci s enzymem. Výsledkem je, že rosuvastatin má lepší vazebnou afinitu k enzymu HMGR ve srovnání s ostatními statiny, což přímo souvisí s jeho účinností při snižování LDL cholesterolu.^[6]

Lipofilita

Lipofilita statinů je považována za velmi důležitou, protože hepatoselektivita statinů souvisí s jejich lipofilitou. Čím více lipofilní statiny mají tendenci dosahovat vyšších úrovní expozice v nehepatálních tkáních, zatímco hydrofilní statiny mají tendenci být více hepatoselektivní. Rozdíl v selektivitě spočívá v tom, že lipofilní statiny pasivně a neselektivně difundují do obou hepatocytů a neheptatocyty, zatímco hydrofilní statiny se při uplatňování svých účinků spoléhají převážně na aktivní transport do hepatocytů.^[5][12] Předpokládá se, že vysoká hepatoselektivita se promítá do sníženého rizika nepříznivé účinky.^[7] Bylo publikováno, že organický aniontový transportní polypeptid (OATP) je důležitý pro jaterní absorpci hydrofilních statinů, jako je rosuvastatin a pravastatin.^[5][12] OATP-C je exprimován v jaterní tkáni na bazolaterální membrána hepatocytů a považuje se za potenciální přispěvatel k nízkému IC₅₀ pro rosuvastatin v hepatocytech. Z prodávaných statinů byl cerivastatin nejvíce lipofilní a měl také největší procento závažných nežádoucích účinků kvůli své schopnosti inhibovat proliferaci hladkého svalstva cév a jako výsledek byl výrobcem dobrovolně odstraněn z trhu.^[5]

Metabolismus

Všechny statiny jsou (metabolizován ) játry, což způsobuje jejich nízký systémový stav biologická dostupnost.^[13] Lovastatin a simvastatin se podávají ve svých laktonových formách, které jsou lipofilnější než jejich formy volných kyselin, a proto musí být aktivovány hydrolýza aktivní aniontový karboxylátová forma.^[8][13] Izoenzymy cytochromu P450 (CYP) jsou zapojeni do oxidační metabolismus statinů, s CYP3A4 a CYP2C9 izoenzymy být nejdominantnější. Izoenzym CYP3A4 je nejvýznamnější izoformou podílející se na metabolismu lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a cerivastatinu.^[8][13] Izoenzym CYP2C9 je nejvíce převládající izoformou podílející se na metabolismu fluvastatinu, ale CYP3A4 a CYP2C8 izoenzymy také přispívají k metabolismu fluvastatinu.^[13] Rosuvastatin je v malé míře metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a v menší míře prostřednictvím CYP2C19 izoenzymy. Pravastatin není ve značné míře metabolizován izoenzymy CYP.^[6][8][13] Statiny, které mají schopnost být metabolizovány více izoenzymy CYP, proto mohou zabránit akumulaci léčiva, pokud je jedna z cest inhibována souběžně podávanými léky.^[13]

Srovnávací farmakologie statinů

Budoucí výzkum

S nedávným objasněním struktur EU katalytické část lidského enzymu HMGR v komplexu se šesti různými statiny řadou krystalografie studie, otevřely se nové možnosti pro racionální návrh a optimalizaci ještě lepších inhibitorů HGMR.^[15]

Nová studie využívající komparativní analýzu molekulárního pole (CoMFA) trojrozměrný vztah kvantitativní struktury a aktivity (3D QSAR), při hledání nových aktivních farmakoforů jako potenciálně silných inhibitorů HGMR, byla nedávno zveřejněna. Použitím této nové techniky byli vědci schopni skrínovat sloučeniny s vysokým skóre skríningu. Kromě konvenčních statinových sloučenin s částí podobnou HMG bylo nalezeno osm dalších sloučenin se zcela odlišnou farmakoforovou strukturou. Tato struktura založená virtuální projekce postup je považován za slibný pro racionální hledání a optimalizaci potenciálních nových inhibitorů HGMR.^[15]

Reference