Mitochondriální dikarboxylátový nosič - Mitochondrial dicarboxylate carrier

SLC25A10
Identifikátory
AliasySLC25A10, DIC, rodina nosičů látek 25 členů 10
Externí IDOMIM: 606794 MGI: 1353497 HomoloGene: 6519 Genové karty: SLC25A10
Umístění genu (člověk)
Chromosome 17 (human)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromosome 17 (human)
Genomic location for SLC25A10
Genomic location for SLC25A10
Kapela17q25.3Start81,712,236 bp[1]
Konec81,721,016 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SLC25A10 218275 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1468

27376

Ensembl

ENSG00000183048

ENSMUSG00000025792

UniProt

Q9UBX3

Q9QZD8

RefSeq (mRNA)

NM_001270888
NM_001270953
NM_012140

NM_013770

RefSeq (protein)

NP_001257817
NP_001257882
NP_036272

NP_038798

Místo (UCSC)Chr 17: 81,71 - 81,72 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The mitochondriální dikarboxylátový nosič (DIC) je integrální membránový protein kódováno SLC25A10 gen u lidí to katalyzuje přeprava dikarboxyláty jako malonát, malát, a sukcinát přes vnitřní mitochondriální membrána výměnou za fosfát, síran, a thiosíran simultánním antiportovým mechanismem, čímž dodává substráty pro Krebsův cyklus, glukoneogeneze, syntéza močoviny, syntéza mastných kyselin, a metabolismus síry.[4][5][6][7][8]

Struktura

The SLC25A10 Gen se nachází na rameni q chromozom 17 na pozici 25,3 a pokrývá 8 781 párů bází.[7] Gen má 11 exony a produkuje protein 31,3 kDa složený z 287 aminokyseliny.[9][10] Intron 1 tohoto genu má pět krátkých Alu sekvence.[11][12] Mitochondriální dikarboxylátové nosiče jsou dimery, každý se skládá ze šesti transmembránové domény s oběma N- a C- konec vystaven cytoplazma.[13] Stejně jako všechny mitochondriální nosiče má dikarboxylátové nosiče tripartitní strukturu se třemi opakováními přibližně 100 aminokyselina zbytky, z nichž každý obsahuje motiv konzervované sekvence.[14] Tyto tři tandemové sekvence se skládají do dvou antiparalelních transmembrán α-šroubovice propojeno uživatelem hydrofilní sekvence.[5]

Krystalová struktura bakteriálního dikarboxylátového nosiče
Koordinovaný dikarboxylát v bakteriálním dikarboxylátovém nosiči

Funkce

Zásadní funkcí dikarboxylátových nosičů je export malátu z mitochondrií výměnou za anorganický fosfát. Dikarboxylátové nosiče jsou v hojném množství tuková tkáň a hrají ústřední roli v dodávce cytosolického malátu pro citrátový transportér, který poté vyměňuje cytosolický malát za mitochondriální citrát začít syntéza mastných kyselin.[15] Bohaté úrovně DIC jsou také detekovány v ledviny a játra, zatímco nižší úrovně se nacházejí v EU plíce, slezina, srdce, a mozek.[11] Dikarboxylátové nosiče se účastní stimulace glukózy inzulín vylučování skrz cyklování pyruvátem, který zprostředkovává NADPH výroby a poskytnutím cytosolium malátu jako proti-substrátu pro export citrátu.[16] Rovněž se podílí na reaktivní formy kyslíku (ROS) výroba prostřednictvím hyperpolarizace z mitochondrie a zvyšuje hladinu ROS při nadměrné expresi.[17] Dále jsou nosiče dikarboxylátu zásadní pro buněčné dýchání a inhibici poškození DIC komplex I aktivita v mitochondriích.[18]

Nařízení

Inzulin způsobuje dramatické (přibližně 80%) snížení DIC exprese u myší, zatímco volné mastné kyseliny indukují DIC expresi. Expozice za studena, která zvyšuje výdej energie a snižuje biosyntézu mastných kyselin, vedla k významnému (přibližně 50%) snížení exprese DIC.[13] DIC je inhibován některými dikarboxylátovými analogy, jako je butylmalonát, stejně jako bathofenanthrolinovými a thiolovými činidly, jako je Mersalyl a p-hydroxymerkuribenzoát.[19][20][21] Bylo také zjištěno, že aktivita dikarboxylátových nosičů je v rostlinách zvýšena v reakci na stres.[22] Rychlost absorpce malonátu je inhibována 2-oxoglutarát a není ovlivněn citrátem, zatímco rychlosti absorpce sukcinátu a malátu jsou inhibovány jak 2-oxoglutarátem, tak citrátem.

Relevance nemoci

Potlačení SLC25A10 down-regulovaná syntéza mastných kyselin u myší, což vede ke snížení akumulace lipidů v adipocyty. Navíc vyřazení z SLC25A10 inhibován stimulován inzulínem lipogeneze v adipocytech. Tato zjištění představují možný cíl pro léčbu obezity.[15][23] Je také upregulován v nádorech, což je pravděpodobné, protože reguluje energetický metabolismus a redox homeostáza, které jsou v nádorových buňkách často pozměněny. v nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) buňky, inhibice SLC25A10 Bylo zjištěno, že zvyšuje citlivost na tradiční protinádorová léčiva, a může tedy představovat potenciální cíl pro protinádorové strategie.[24] Dále bylo zjištěno, že nadměrná exprese dikarboxylátových nosičů v renálních proximálních tubulárních buňkách způsobuje návrat k nediabetickému stavu a chrání buňky před oxidačním poškozením. Toto zjištění podporuje dikarboxylátové nosiče jako potenciální terapeutický cíl pro korekci základních metabolických poruch u diabetické nefropatie.[25]

Interakce

Tento protein má binární obsah interakce s NOTCH2NL, KRTAP5-9, KRTAP4-2, KRTAP10-8, MDFI, a KRT40.[26][27]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000183048 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Dolce V, Cappello AR, Capobianco L (září 1997). "Mitochondriální trikarboxylátové a dikarboxylát-trikarboxylátové nosiče: od zvířat po rostliny". IUBMB Life. 66 (7): 462–71. doi:10.1002 / iub.1290. PMID  25045044. S2CID  21307218.
  5. ^ A b Fiermonte G, Palmieri L, Dolce V, Lasorsa FM, Palmieri F, Runswick MJ, Walker JE (září 1998). "Sekvence, bakteriální exprese a funkční rekonstituce potkaního mitochondriálního dikarboxylátového transportéru klonovaného prostřednictvím vzdálených homologů v kvasinkách a Caenorhabditis elegans". The Journal of Biological Chemistry. 273 (38): 24754–9. doi:10.1074 / jbc.273.38.24754. PMID  9733776.
  6. ^ Pannone E, Fiermonte G, Dolce V, Rocchi M, Palmieri F (březen 1999). "Přiřazení lidského dikarboxylátového nosného genu (DIC) k pásmu 17q25.3 chromozomu 17". Cytogenetika a buněčná genetika. 83 (3–4): 238–9. doi:10.1159/000015190. PMID  10072589. S2CID  38031823.
  7. ^ A b „Entrez Gene: SLC25A10 skupina nosičů solutů 25 (mitochondriální nosič; dikarboxylátový transportér), člen 10“.
  8. ^ Palmieri L, Palmieri F, Runswick MJ, Walker JE (prosinec 1996). "Identifikace bakteriální expresí a funkční rekonstituce kvasinkové genomové sekvence kódující mitochondriální dikarboxylátový nosný protein". FEBS Dopisy. 399 (3): 299–302. doi:10.1016 / S0014-5793 (96) 01350-6. PMID  8985166. S2CID  42731082.
  9. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J , Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (říjen 2013). „Integrace biologie a medicíny srdečních proteomů pomocí specializované znalostní databáze“. Výzkum oběhu. 113 (9): 1043–53. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.113.301151. PMC  4076475. PMID  23965338.
  10. ^ "SLC25A10 - mitochondriální dikarboxylátový nosič". Znalostní databáze Atlas srdečních organelárních proteinů (COPaKB).
  11. ^ A b Fiermonte G, Dolce V, Arrigoni R, Runswick MJ, Walker JE, Palmieri F (prosinec 1999). "Organizace a sekvence genu pro lidský mitochondriální dikarboxylátový nosič: vývoj rodiny nosičů". The Biochemical Journal. 344 (3): 953–60. doi:10.1042 / bj3440953. PMC  1220721. PMID  10585886.
  12. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): SLC25A10 - 606794
  13. ^ A b Das K, Lewis RY, Combatsiaris TP, Lin Y, Shapiro L, Charron MJ, Scherer PE (prosinec 1999). "Převažující exprese mitochondriálního dikarboxylátového nosiče v bílé tukové tkáni". The Biochemical Journal. 344 (2): 313–20. doi:10.1042/0264-6021:3440313. PMC  1220646. PMID  10567211.
  14. ^ Kunji ER (duben 2004). "Úloha a struktura mitochondriálních nosičů". FEBS Dopisy. 564 (3): 239–44. doi:10.1016 / S0014-5793 (04) 00242-X. PMID  15111103. S2CID  34604794.
  15. ^ A b Mizuarai S, Miki S, Araki H, Takahashi K, Kotani H (září 2005). "Identifikace dikarboxylátového nosiče Slc25a10 jako malátového transportéru při syntéze mastných kyselin de novo". The Journal of Biological Chemistry. 280 (37): 32434–41. doi:10,1074 / jbc.M503152200. PMID  16027120.
  16. ^ Huypens P, Pillai R, Sheinin T, Schaefer S, Huang M, Odegaard ML, Ronnebaum SM, Wettig SD, Joseph JW (leden 2011). „Dikarboxylátový nosič hraje roli v transportu mitochondriálních malátů a v regulaci sekrece inzulínu stimulované glukózou z beta buněk pankreatu potkanů.“. Diabetologie. 54 (1): 135–45. doi:10.1007 / s00125-010-1923-5. PMID  20949348.
  17. ^ Lin Y, Berg AH, Iyengar P, Lam TK, Giacca A, Combs TP, Rajala MW, Du X, Rollman B, Li W, Hawkins M, Barzilai N, Rhodes CJ, Fantus IG, Brownlee M, Scherer PE (únor 2005 ). „Zánětlivá reakce vyvolaná hyperglykemií v adipocytech: role reaktivních forem kyslíku“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (6): 4617–26. doi:10,1074 / jbc.M411863200. PMID  15536073.
  18. ^ Kamga CK, Zhang SX, Wang Y (srpen 2010). „Transport glutathionu zprostředkovaný nosičem dikarboxylátu je nezbytný pro homeostázu reaktivních druhů kyslíku a normální dýchání v mitochondriích mozku potkana“. American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 299 (2): C497-505. doi:10.1152 / ajpcell.00058.2010. PMC  2928630. PMID  20538765.
  19. ^ Chappell JB (květen 1968). "Systémy používané pro transport substrátů do mitochondrií". Britský lékařský bulletin. 24 (2): 150–7. doi:10.1093 / oxfordjournals.bmb.a070618. PMID  5649935.
  20. ^ Meijer AJ, Groot GS, Tager JM (květen 1970). "Účinek reagujících látek blokujících sulphydryl na mitochondriální anexové reakce zahrnující fosfát". FEBS Dopisy. 8 (1): 41–44. doi:10.1016/0014-5793(70)80220-4. PMID  11947527. S2CID  28153182.
  21. ^ Passarella S, Palmieri F, Quagliariello E (prosinec 1973). "Role kovových iontů při transportu substrátů v mitochondriích". FEBS Dopisy. 38 (1): 91–5. doi:10.1016/0014-5793(73)80521-6. PMID  4772695. S2CID  27910976.
  22. ^ Palmieri F, Pierri CL, De Grassi A, Nunes-Nesi A, Fernie AR (duben 2011). „Vývoj, struktura a funkce mitochondriálních nosičů: recenze s novými poznatky“. The Plant Journal. 66 (1): 161–81. doi:10.1111 / j.1365-313X.2011.04516.x. PMID  21443630.
  23. ^ Kulyté A, Ehrlund A, Arner P, Dahlman I (01.06.2017). „Globální transkriptomové profilování identifikuje KLF15 a SLC25A10 jako modifikátory citlivosti na inzulín adipocyty u obézních žen“. PLOS ONE. 12 (6): e0178485. Bibcode:2017PLoSO..1278485K. doi:10.1371 / journal.pone.0178485. PMC  5453532. PMID  28570579.
  24. ^ Zhou X, Paredes JA, Krishnan S, Curbo S, Karlsson A (duben 2015). „Mitochondriální nosič SLC25A10 reguluje růst rakovinných buněk“. Cílový cíl. 6 (11): 9271–83. doi:10,18632 / oncotarget.3375. PMC  4496216. PMID  25797253.
  25. ^ Lash LH (červenec 2015). "Mitochondriální glutathion u diabetické nefropatie". Journal of Clinical Medicine. 4 (7): 1428–47. doi:10,3390 / jcm4071428. PMC  4519798. PMID  26239684.
  26. ^ „SLC25A3 - mitochondriální dikarboxylátový nosič - Homo sapiens (člověk) - SLC25A10 gen a protein“. www.uniprot.org. Citováno 2018-08-21. Tento článek včlení text dostupný pod CC BY 4.0 licence.
  27. ^ „UniProt: univerzální znalostní databáze proteinů“. Výzkum nukleových kyselin. 45 (D1): D158 – D169. Ledna 2017. doi:10.1093 / nar / gkw1099. PMC  5210571. PMID  27899622.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.