Malonyl-CoA dekarboxyláza - Malonyl-CoA decarboxylase - Wikipedia
Malonyl-CoA dekarboxyláza (který lze také nazvat MCD a malonyl-CoA karboxyl-lyáza) se vyskytuje z bakterií na člověka, má důležitou roli v regulaci metabolismu mastných kyselin a příjmu potravy a je atraktivním cílem pro objevování léků. Je to enzym spojený s Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy. U lidí je kódován genem MLYCD.
Jeho hlavní funkcí je katalyzovat přeměnu malonyl-CoA do acetyl-CoA a oxid uhličitý. Je zapojen do biosyntéza mastných kyselin. Do jisté míry to obrátí akci Acetyl-CoA karboxyláza.
| malonyl-CoA dekarboxyláza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Lidská mitochondriální malonyl-CoA dekarboxyláza. PDB 2 roky | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 4.1.1.9 | ||||||||
| Číslo CAS | 9024-99-1 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Struktura
| malonyl-CoA dekarboxyláza | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||
| Symbol | MLYCD | ||||||
| Gen NCBI | 23417 | ||||||
| HGNC | 7150 | ||||||
| OMIM | 606761 | ||||||
| RefSeq | NM_012213 | ||||||
| UniProt | O95822 | ||||||
| Další údaje | |||||||
| EC číslo | 4.1.1.9 | ||||||
| Místo | Chr. 16 q23-q24 | ||||||
| |||||||
MCD představuje dva izoformy které lze přepsat z jednoho genu: dlouhá izoforma (54 kDa) distribuovaná v mitochondriích a krátká izoforma (49 kDa), kterou lze nalézt v peroxizomech a cytosolu. Dlouhá izoforma zahrnuje sekvenci signalizace směrem k mitochondriím na N-konci; zatímco ten krátký obsahuje pouze typickou sekvenci peroxisomální signalizace PTS1 na C-konci, sdílenou také dlouhou izoformou.
MCD je protein tetramer, an oligomer tvořený dimerem heterodimerů souvisejících s osou binární symetrie s úhlem rotace asi 180 stupňů. Silná strukturní asymetrie mezi monomery heterodimeru naznačuje polovinu reaktivity míst, ve kterých je funkční pouze polovina aktivních míst. Každý monomer obsahuje v zásadě dvě domény:
- The N-konec jedna, která se podílí na oligomerizaci a má spirálovitou strukturu osmi spirál organizovaných jako svazek čtyř antiparalelních spirál se dvěma páry vložených spirál.
- The C-konec jedním je místo, kde probíhá katalýza malonyl-CoA a která je přítomna v rodině GCN5-histon acetyiltranferázy. Zahrnuje také shluk sedmi šroubovic.
Vazebné místo pro malonyl-CoA v MCD však představuje variaci vzhledem k jejich homologii: střed vazebného místa má místo glycinu glutamový zbytek, který působí jako molekulární páka v uvolňování substrátu.
Jak již bylo řečeno, MCD představuje polovinu reaktivity stránek, vzhledem k tomu, že každá z nich heterodimer má dvě různé strukturní konformace: stav B (vázaný), ve kterém je substrát sjednocený; a U konformace (nevázaná), kde není povoleno spojení substrátu. Podle toho by polovina mechanismu míst mohla představovat spotřebu katalytické energie. Konformační změna vytvořená v a podjednotka při přechodu ze stavu B do stavu U (který produkuje uvolňování produktu) se shoduje s vytvořením nového spojovacího místa v Aktivní stránky sousední podjednotky při přechodu ze stavu U do stavu B. Výsledkem je, že konformační změny synchronizované v dvojici podjednotek usnadňují katalýza navzdory snížení počtu dostupných aktivních stránek.
Každý monomer této struktury vykazuje velké hydrofobní rozhraní s možností vytvořit disulfidový můstek mezi podjednotkami. Heterodimery jsou také propojeny malým doménovým rozhraním C-konce, kde je dvojice cysteinů správně umístěna. Disulfidové vazby dávají MCD schopnost tvořit tetramerní enzym spojený kovalentními vazbami mezi podjednotkami v přítomnosti oxidantů, jako je peroxid vodíku.
Gen: MLYCD
Gen malonyl-CoA dekarboxylázy (MLYCD) se nachází v chromozom 16 (místo: 16q23.3).[1] Tento gen má 2 přepisy nebo varianty spoje, z nichž jeden kóduje MCD (druhý nekóduje žádný protein). Má také 59 ortology, 1 paralog a je spojena s 5 fenotypy.[2]
MLYCD je silně exprimován v srdci, játrech a některých dalších tkáních, jako jsou ledviny. Tento gen je také slabě exprimován v mnoha dalších tkáních, jako je mozek, placenta, varlat atd.[3][4][5]
Zpracování a posttranslační úpravy
Malonyl-CoA dekarboxyláza je nejprve zpracována jako a pro-protein nebo proenzym, ve kterém tranzitní peptid, jehož úlohou je transportovat enzym do určité organely (v tomto případě do mitochondrií), obsahuje prvních 39 aminokyselin (počínaje methionin a končí na alanin ). Polypeptidový řetězec ve zralém proteinu je mezi aminokyselinou 40 a 493.
Aby se MCD změnil na aktivní enzym, prochází 8 posttranslační úpravy (PTM) v různých aminokyselinách. Poslední, která se skládá z acetylace v aminokyselině lysin v poloze 472 aktivuje aktivitu malonyl-CoA dekarboxylázy. Podobně, a deacetylace v této specifické aminokyselině do SIRT4 (mitochondriální protein) potlačuje aktivitu enzymu a inhibuje oxidace mastných kyselin ve svalových buňkách.[6] Dalším důležitým PTM je vytvoření mezičlenění disulfidová vazba v aminokyselině cystein v pozici 206, která může probíhat v peroxisomech, protože cytosolické a mitochondriální prostředí je pro tento proces příliš redukující.[3]
Funkce
The enzym malonyl-CoA dekarboxyláza (MCD) funguje jako nepřímá přeměna z mallonového poloaldehydu na acetyl-CoA v peroxisomy. To je způsobeno skutečností, že beta oxidace dlouhého řetězu mastné kyseliny s lichým počtem uhlíků propionyl-CoA. Většina tohoto metabolitu se přemění na sukcinyl-CoA, což je meziprodukt z cyklus trikarboxylové kyseliny. Hlavní alternativní cesta, kterou je propionyl-CoA metabolizován, je založena na jeho přeměně na akrylyl-CoA. Poté se přeměňuje na kyselinu 3-hydroxypropionovou a nakonec na malonový semialdehyd. Jakmile je vyroben malonový poloaldehyd, je nepřímo transformován na acetyl-CoA. Tato konverze byla detekována pouze u bakterií,[7] v ostatních přírodních královstvích neexistují žádné vědecké důkazy, které by to dokázaly.[8]
Malonyl-CoA je důležité metabolit v některých částech buňky. V peroxisomech způsobuje hromadění této látky mallonová acidurie, vysoce patogenní onemocnění. Aby se tomu zabránilo, malonyl-CoA dekarboxyláza (MCD) převádí malonyl-CoA na acetyl-CoA pomocí následující reakce:
V cytosolu může malonyl-CoA inhibovat vstup mastných kyselin do mitochondrií a může také působit jako prekurzor syntézy mastných kyselin. Malonyl-CoA také hraje důležitou roli uvnitř mitochondrií, kde je prostředníkem mezi mastnými kyselinami a acetyl-CoA, což bude rezervou pro Krebsův cyklus.
Předpokládá se, že cytoplazmatický MCD hraje roli v regulaci nadbytku cytoplazmatického malonyl-CoA, a tedy i absorpce a oxidace mitochondriálních mastných kyselin.[9] Bylo pozorováno, že MCD mRNA je nejhojnější v srdečních a kosterních svalech, tkáních, ve kterých je cytoplazmatický malonyl-CoA silným inhibitorem oxidace mitochondriálních mastných kyselin a které z oxidace mastných kyselin odvozují značné množství energie.
V peroxisomech se navrhuje, aby tento enzym mohl být zapojen do degradace intraperoxisomálního malonyl-CoA, který je produkován peroxizomální beta oxidací liché délky řetězce dikarboxylové mastné kyseliny (lichá délka řetězce DFA). Zatímco mastné kyseliny s dlouhým a středním řetězcem se oxidují hlavně v mitochondriích, DFA se oxidují primárně v peroxisomech, které úplně degradují DFA na malonyl-CoA (v případě DFA s lichou délkou řetězce) a oxalyl-CoA (pro rovnoměrné délky DFA). Peroxisomální forma MCD by mohla fungovat k eliminaci této konečné malonyl-CoA.
Malonyl-CoA působí jako prostředník mezi mastnými kyselinami a acetyl-CoA v mitochondriích, kde se předpokládá, že MCD se účastní eliminace zbytkového malonyl-CoA, takže acetyl-CoA může vstoupit do Krebsova cyklu.
MCD také hraje roli při regulaci glukóza a lipidy jako paliva v lidských tkáních. Koncentrace malonyl-CoA mají zásadní význam pro intracelulární energetickou regulaci a produkce nebo degradace tohoto metabolitu omezuje použití glukózy nebo lipidů k produkci ATP.
Patologie
Nemoci související s MCD mohou být způsobeny jeho nesprávnou lokalizací, mutacemi ovlivňujícími gen MLYCD, jeho akumulací v peroxisomech a hlavně jeho nedostatkem.
Nedostatek MCS je vzácná autozomální porucha, která je široce diagnostikována novorozeneckým screeningem a je způsobena mutacemi v MLYCD. Způsobuje mnoho příznaků: abnormality mozku, mírnou mentální retardaci, záchvaty, hypotonii, metabolickou acidózu, zvracení, vylučování kyseliny malonové a methylmalonové v moči, kardiomyopatie a hypoglykemii. Zřídka může také způsobit revmatoidní artritidu.
V peroxizomech akumulace látky MCD také způsobuje patologické příznaky, které jsou podobné nedostatku MCS: malonská acidurie, smrtelné onemocnění, při kterém mají pacienti (obvykle děti) opožděný vývoj a mohou také trpět záchvaty, průjem, hypoglykemií a kardiomyopatií .
Dalšími příznaky způsobenými změněným působením MCD mohou být bolesti břicha a chronická zácpa.[10]
Lokalizace
Malonyl-CoA dekarboxyláza je přítomna v cytosolický, mitochondriální a peroxisomální přihrádky. MCD se nachází od bakterie na rostliny.[11][12] U lidí byl MCD identifikován v srdci, kosterní tkáni, slinivce břišní a ledvinách. U potkanů byla MCD detekována v tucích, srdci a játrech.[13]
Regulace enzymů
Protože vznik meziřetězců disulfidové vazby vede k pozitivnímu spolupráce mezi aktivními místy a zvyšuje afinitu k malonyl-CoA a katalytickou účinnost (in vitro), aktivita MCD nevyžaduje zásah žádného kofaktory nebo dvojmocné kovové ionty.[14]
Lékařské aplikace
MCD se podílí na regulaci hladin malonyl-CoA v srdci, inhibice MCD může omezit rychlost oxidace mastných kyselin, což vede k sekundárnímu zvýšení oxidace glukózy spojené se zlepšením funkčního zotavení srdce během ischemie /reperfuzní poranění. MCD je potenciálním novým cílem léčby rakoviny.
Reference
- ^ „Prohlížeč map“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2015-10-28.
- ^ „Prohlížeč genomu souboru 82: Homo sapiens - Varianty spojů - Gen: MLYCD (ENSG00000103150)“. www.ensembl.org. Citováno 2015-10-28.
- ^ A b "MLYCD - Malonyl-CoA dekarboxyláza, mitochondriální prekurzor - Homo sapiens (člověk) - MLYCD gen a protein". www.uniprot.org. Citováno 2015-10-28.
- ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 2015-10-28.
- ^ „Prohlížeč genomu souboru 82: Homo sapiens - genová exprese - gen: MLYCD (ENSG00000103150)“. www.ensembl.org. Citováno 2015-10-28.
- ^ Li S, Zheng W (2018). "Savčí sirtuiny SIRT4 a SIRT7". Pokrok v biofyzice a molekulární biologii. 154: 147–168. doi:10.1016 / bs.pmbts.2017.11.001. PMID 29413176.
- ^ Vagelos PR, Alberts AW (říjen 1960). "Malonyl koenzym A-oxid uhličitý výměna reakce". The Journal of Biological Chemistry. 235: 2786–91. PMID 13779560.
- ^ Aparicio Alarcón, David (5. dubna 2013). Estudio estructural y funcional de malonil-CoA descarboxilasa humana, un enzima peroxisomal clave en la regulación de malonil-CoA y ácidos grasos (Diplomová práce) (ve španělštině). Universitat Autònoma de Barcelona. hdl:10803/113486.
- ^ Sacksteder, Katherine A .; Morrell, James C .; Wanders, Ronald J. A .; Matalon, Reuben; Gould, Stephen J. (1999-08-27). „MCD kóduje peroxizomální a cytoplazmatické formy malonyl-CoA dekarboxylázy a je mutován v deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy“. Journal of Biological Chemistry. 274 (35): 24461–24468. doi:10.1074 / jbc.274.35.24461. ISSN 0021-9258. PMID 10455107.
- ^ „BRENDA - Informace o EC 4.1.1.9 - malonyl-CoA dekarboxyláza“.
- ^ Hayaishi O (Červenec 1955). "Enzymatická dekarboxylace kyseliny malonové". The Journal of Biological Chemistry. 215 (1): 125–36. PMID 14392148.
- ^ Sacksteder KA, Morrell JC, Wanders RJ, Matalon R, Gould SJ (srpen 1999). „MCD kóduje peroxisomální a cytoplazmatické formy malonyl-CoA dekarboxylázy a mutuje v deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (35): 24461–8. doi:10.1074 / jbc.274.35.24461. PMID 10455107.
- ^ Voilley N, Roduit R, Vicaretti R, Bonny C, Waeber G, Dyck JR, Lopaschuk GD, Prentki M (květen 1999). "Klonování a exprese potkaní pankreatické beta-buňky malonyl-CoA dekarboxylázy". The Biochemical Journal. 340 (1): 213–7. doi:10.1042/0264-6021:3400213. PMC 1220240. PMID 10229677.
- ^ "Human Gene MLYCD (uc002fgz.3) popis a index stránky". genom.ucsc.edu. Citováno 2015-10-25.
externí odkazy
- malonyl-CoA + dekarboxyláza v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
