Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy - Malonyl-CoA decarboxylase deficiency - Wikipedia

tento článek potřebuje další citace pro ověření. Prosím pomozte vylepšit tento článek podle přidávání citací ke spolehlivým zdrojům. Zdroj bez zdroje může být napaden a odstraněn. Najít zdroje: "Nedostatek dekarboxylázy malonyl-CoA"  – zprávy  · noviny  · knihy  · učenec  · JSTOR (Červen 2010) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony)

Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy
Ostatní jména	Malonic acidurie
Malonyl-CoA

Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy (MCD), je autosomální -recesivní^[1] metabolická porucha způsobené genetickou mutací, která narušuje aktivitu Malonyl-CoA dekarboxyláza. Tento enzym se rozpadá Malonyl-CoA (prekurzor mastné kyseliny a blokátor oxidace mastných kyselin) do Acetyl-CoA a oxid uhličitý.

Příznaky a symptomy

Známky a příznaky této poruchy se obvykle objevují v raném dětství. Téměř všechny postižené děti mají zpožděný vývoj. Mezi další příznaky patří slabý svalový tonus (hypotonie ), záchvaty, průjem zvracení a nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie ). Srdeční stav volal kardiomyopatie, který oslabuje a zvětšuje srdeční sval, je dalším společným znakem deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy.

Některé běžné příznaky deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy, jako je kardiomyopatie a metabolická acidóza, jsou vyvolány vysokými koncentracemi malonyl-CoA v cytoplazmě. Vysoké hladiny malonyl-CoA budou inhibovat β-oxidaci mastných kyselin deaktivací nosiče mastné acylové skupiny, CPT1, a tím blokováním mastných kyselin v přechodu do mitochondriální matrice pro oxidaci.^[2]

Výzkum provedený v Nizozemsku naznačil, že doplňky karnitinu a nízkotučné diety mohou pomoci snížit hladinu kyseliny malonové v našem těle.^[3]

Genetika

Deficit malonyl-CoA dekarboxylázy má autozomálně recesivní vzor dědičnosti.

Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy je způsoben mutacemi v MLYCD gen, umístěný na chromozóm 16q24.^[4] Gen kóduje enzym malonyl-CoA dekarboxylázu. V buňkách tento enzym pomáhá regulovat tvorbu a rozklad určité skupiny tuků mastné kyseliny.

Mnoho tkání, včetně srdečního svalu, používá mastné kyseliny jako hlavní zdroj energie. Mutace v MLYCD gen snižuje nebo eliminuje funkci malonyl-CoA dekarboxylázy. Nedostatek tohoto enzymu narušuje normální rovnováhu tvorby a rozpadu mastných kyselin. Výsledkem je, že mastné kyseliny nelze přeměnit na energii, což může vést k charakteristickým rysům této poruchy, jako je nízká hladina cukru v krvi a kardiomyopatie. Vedlejší produkty zpracování mastných kyselin se hromadí v tkáních, což také přispívá ke známkám a příznakům nedostatku malonyl-CoA dekarboxylázy.

Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy se dědí autosomálně recesivně.^[1] To znamená, že defektní gen je lokalizován na autosome (chromozom 16 je autosom) a s poruchou se musí narodit dvě kopie defektního genu - jedna zděděná od každého rodiče. Rodiče dítěte s autozomálně recesivní poruchou nesou jak jednu kopii defektního genu, ale obvykle nejsou touto poruchou ovlivněni.

Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy je extrémně vzácný, důkazy naznačují, že je způsoben abnormalitou regulace transkripce proteinu.^[2] Při pohledu na molekulární základnu bylo zjištěno, že dvě odlišné homozygotní mutace způsobují u člověka nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy. První mutací je transverze genu z C na G způsobující předčasný stop signál v proteinu. Druhá mutace je inzerce páru bází do zralé RNA, která nakonec povede ke zkrácení proteinu.^[5]

Výzkum také potvrdil, že homozygotní mutace, která nakonec vede k deficitu MCD, je způsobena izodisomií mateřské UPD. To naznačuje, že taková nemoc bude pravděpodobně zděděna z matčiny genového profilu, nikoli z otcovského zdroje.^[3]

Patofyziologie

Bez enzymatické aktivity malonyl-CoA dekarboxylázy se buněčný Mal-CoA zvyšuje tak dramaticky, že se nakonec místo toho rozloží nespecifickou acyl-CoA hydrolázou s krátkým řetězcem, která produkuje kyselina mallonová a CoA. Kyselina malonová je a Krebsův cyklus inhibitor, zabraňující tvorbě buněk ATP oxidací. V tomto stavu jsou buňky, aby vytvořily ATP, nuceny zvyšovat glykolýzu, která produkuje kyselinu mléčnou jako vedlejší produkt. Zvýšení kyseliny mléčné a kyseliny malónové drasticky snižuje krev pH a způsobuje mléčnou i malonickou acidurii (kyselá moč). Tento stav je velmi vzácný, protože bylo hlášeno méně než 20 případů.

Do roku 1999 bylo v Austrálii hlášeno u člověka pouze sedm případů deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy; k tomuto nedostatku však dochází převážně v dětství. Pacienti ze sedmi hlášených případů deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy mají věkové rozmezí od 4 dnů do 13 let a všichni mají společný příznak opožděného neurologického vývoje.^[5] Podobná studie byla provedena v Nizozemsku a bylo zjištěno sedmnáct hlášených případů deficitu malonyl-CoA dekarboxylázy u dětí ve věku od 8 dnů do 12 let.^[2]

Ačkoli jsme dosud nezískali jasné pochopení patogenního mechanismu tohoto nedostatku, někteří vědci navrhli mozkovou specifickou interakci mezi Malonyl-CoA a enzymem CTP1, která může vést k nevysvětlitelným příznakům nedostatku MCD.^[3]

Výzkum zjistil, že velké množství MCD je odděleno v hypotalamu a mozkové kůře, kde se nacházejí vysoké hladiny lipogenních enzymů, což naznačuje, že MCD hraje roli při syntéze lipidů v mozku.^[2] K abnormálnímu vývoji mozku může také přispět narušená interakce mezi Malonyl-CoA a CPT1.^[2]

Malonyl-CoA dekarboxyláza hraje důležitou roli v β-oxidačních procesech jak v mitochondriích, tak v peroxisomu.^[5] Někteří další autoři také předpokládali, že k zpoždění vývoje přispívá inhibice peroxisomální β-oxidace vyvolaná nedostatkem MCD.^[5]

Diagnóza

Tato část je prázdná. Můžete pomoci přidávat k tomu. (Února 2017)

Léčba

Tato část je prázdná. Můžete pomoci přidávat k tomu. (Února 2017)

Reference

externí odkazy

• Nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy na NLM Genetická domácí reference