Transportér excitačních aminokyselin 2 - Excitatory amino acid transporter 2 - Wikipedia

SLC1A2
Identifikátory
AliasySLC1A2, EAAT2, GLT-1, HBGT, rodina nosičů rozpuštěných látek 1 člen 2, EIEE41
Externí IDOMIM: 600300 MGI: 101931 HomoloGene: 3075 Genové karty: SLC1A2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for SLC1A2
Genomic location for SLC1A2
Kapela11p13Start35,251,205 bp[1]
Konec35,420,063 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SLC1A2 208389 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6506

20511

Ensembl

ENSG00000110436

ENSMUSG00000005089

UniProt

P43004

P43006

RefSeq (mRNA)

NM_001195728
NM_001252652
NM_004171

NM_001077514
NM_001077515
NM_011393
NM_001361018

RefSeq (protein)

NP_001182657
NP_001239581
NP_004162

NP_001070982
NP_001070983
NP_035523
NP_001347947

Místo (UCSC)Chr 11: 35,25 - 35,42 MbChr 2: 102,66 - 102,79 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Transportér excitačních aminokyselin 2 (EAAT2) také známý jako rodina nosičů rozpuštěných látek 1 člen 2 (SLC1A2) a transportér glutamátu 1 (GLT-1) je protein že u lidí je kódován SLC1A2 gen.[5][6] Alternativně byly popsány sestřihové varianty transkriptu tohoto genu, ale jejich celovečerní povaha není známa.[6]

Funkce

SLC1A2 / EAAT2 je členem rodiny rodiny rodina nosičů rozpuštěných látek bílkovin. Membránově vázaný protein je hlavním transportérem, který čistí excitační neurotransmiter glutamát z extracelulárního prostoru na synapsích v centrálním nervovém systému. Clearance glutamátu je nezbytná pro správnou synaptickou aktivaci a pro prevenci poškození neuronů nadměrnou aktivací glutamátové receptory.[6] EAAT2 je zodpovědný za více než 90% zpětného vychytávání glutamátu v mozku.[7][8]

EAAT2 reuptake diagram
Tento diagram ukazuje tkáňovou distribuci glutamátového transportéru 1 (EAAT2) v mozku.[7]

Klinický význam

S tím jsou spojeny mutace a snížená exprese tohoto proteinu Amyotrofní laterální skleróza (ALS).[6] Droga riluzol schváleno pro léčbu ALS upregulates EAAT2.[9]

Ceftriaxon Bylo prokázáno, že antibiotikum indukuje / zvyšuje expresi EAAT2, což má za následek sníženou aktivitu glutamátu.[10] Bylo prokázáno, že ceftriaxon snižuje vývoj a expresi tolerance k opiátům a jiným zneužívaným drogám. EAAT2 může hrát důležitou roli v drogové závislosti a toleranci k návykovým drogám.[11]

Upregulace EAAT2 (GLT-1) způsobuje zhoršení inhibice prepulzu, a smyslové hradlo deficit u schizofreniků a schizofrenních zvířecích modelů.[12][13] Bylo prokázáno, že některá antipsychotika snižují expresi EAAT2.[14][15]

Interakce

SLC1A2 bylo prokázáno komunikovat s JUB.[16]

Jako drogový cíl

EAAT2 / GLT-1, který je nejhojnějším podtypem transportéru glutamátu v CNS, hraje klíčovou roli v regulaci glutamátu neurotransmise. Dysfunkce EAAT2 byla korelována s různými patologiemi, jako je traumatické poranění mozku, mrtvice, amyotrofická laterální skleróza (ALS), Alzheimerova choroba a další. Proto mohou aktivátory funkce nebo zesilovače exprese EAAT2 / GLT-1 sloužit jako potenciální terapie pro tyto stavy. Translační aktivátory EAAT2 / GLT-1, jako např ceftriaxon a LDN / OSU-0212320, byly popsány významné ochranné účinky na zvířecích modelech ALS a epilepsie. Farmakologické aktivátory aktivity EAAT2 / GLT-1 byly navíc zkoumány po celá desetiletí a v současné době se objevují jako slibné nástroje pro neuroprotekci, které mají potenciální výhody oproti expresním aktivátorům.[17]

DL-TBOA, WAY-213 613, a kyselina dihydrokainová jsou známé inhibitory proteinu a fungují jako excitotoxiny. Mohou být považovány za novou třídu nervový agent toxiny, vyvolávající toxické hladiny glutamátu inhibicí transportu analogickým způsobem jako účinek sarin na cholinesteráza. Protilátky na takovou otravu nebyly nikdy formálně testovány na účinnost a nejsou snadno dostupné pro lékařské použití.[18]

Závislost na určitých drogách (např. kokain, heroin, alkohol, a nikotin ) souvisí s trvalým snížením exprese EAAT2 v nucleus accumbens (NAcc);[19] snížená exprese EAAT2 v této oblasti se podílí na návykovém chování při hledání drog.[19] Zejména dlouhodobá dysregulace neurotransmise glutamátu v NAcc závislých je spojena se zvýšením zranitelnosti vůči relaps po opětovném vystavení návykové látce nebo souvisejícímu léčivu tága na drogy.[19] Léky, které pomáhají normalizovat expresi EAAT2 v této oblasti, jako např N-acetylcystein, byly navrženy jako doplňková terapie pro léčbu závislosti na kokainu, nikotinu, alkoholu a jiných drogách.[19]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000110436 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000005089 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Pines G, Danbolt NC, Bjørås M, Zhang Y, Bendahan A, Eide L, Koepsell H, Storm-Mathisen J, Seeberg E, Kanner BI (prosinec 1992). "Klonování a exprese transportéru L-glutamátu mozku potkanů". Příroda. 360 (6403): 464–7. doi:10.1038 / 360464a0. PMID  1448170. S2CID  4243369.
  6. ^ A b C d "Entrez Gene: SLC1A2 skupina rozpuštěných látek 1 (gliový vysokoafinitní glutamátový transportér), člen 2".
  7. ^ A b Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (červenec 2015). „Navrhování nových nanoformulací zaměřených na transportér glutamátu Excitatory Amino Acid Transporter 2: Důsledky při léčbě drogové závislosti“. J. Pers. Nanomed. 1 (1): 3–9. PMC  4666545. PMID  26635971. Transportér glutamátu 1 (GLT1) / transportér excitačních aminokyselin 2 (EAAT2) je zodpovědný za zpětné vychytávání více než 90% glutamátu v CNS [12–14].
  8. ^ Holmseth S; Scott HA; Skutečný K; Lehre KP; Leergaard TB; Bjaalie JG; Danbolt NC (2009). „Koncentrace a distribuce tří C-koncových variant GLT1 (EAAT2; slc1a2) glutamátového transportního proteinu v mozkové tkáni krysy naznačují rozdílnou regulaci.“ Neurovědy. 162 (4): 1055–71. doi:10.1016 / j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. S2CID  41615013. Od té doby byla charakterizována rodina pěti vysokoafinitních transportérů glutamátu, která je zodpovědná za přesnou regulaci hladin glutamátu na synaptických i extrasynaptických místech, ačkoli transportér glutamátu 1 (GLT1) je zodpovědný za více než 90% absorpce glutamátu v mozku.3 Význam GLT1 je dále zdůrazněn velkým počtem neuropsychiatrických poruch souvisejících s neurotoxicitou vyvolanou glutamátem.

    Objasnění nomenklatury
    Hlavní gliový glutamátový transportér je v literatuře pro hlodavce označován jako GLT1 a v literatuře pro člověka excitační aminokyselinový transportér 2 (EAAT2).
  9. ^ Carbone M, Duty S, Rattray M (2012). „Riluzol zvyšuje aktivitu a hladiny GLT-1 ve striatálních astrocytech“. Neurochem. Int. 60 (1): 31–8. doi:10.1016 / j.neuint.2011.10.017. PMC  3430367. PMID  22080156.
  10. ^ Lee SG, Su ZZ, Emdad L, Gupta P, Sarkar D, Borjabad A, Volsky DJ, Fisher PB (květen 2008). "Mechanismus ceftriaxonu indukce exprese excitačních aminokyselin transportér-2 a absorpce glutamátu v primárních lidských astrocytech". J. Biol. Chem. 283 (19): 13116–23. doi:10,1074 / jbc.M707697200. PMC  2442320. PMID  18326497.
  11. ^ Reissner KJ, Kalivas PW (2010). „Využití homeostázy glutamátu jako cíle léčby návykových poruch“. Behav Pharmacol. 21 (5–6): 514–22. doi:10.1097 / FBP.0b013e32833d41b2. PMC  2932669. PMID  20634691.
  12. ^ Bellesi M, Melone M, Gubbini A, Battistacci S, Conti F (2009). „Upregulace GLT-1 zhoršuje předpulzní inhibici polekacího reflexu u dospělých krys“. Glia. 57 (7): 703–13. doi:10,1002 / glia.20798. PMID  18985735. S2CID  3222131.
  13. ^ Bellesi M, Conti F (2010). „Agonista mGluR2 / 3 LY379268 blokuje účinky upregulace GLT-1 na prepulzní inhibici polekacího reflexu u dospělých potkanů“. Neuropsychofarmakologie. 35 (6): 1253–60. doi:10.1038 / npp.2009.225. PMC  3055342. PMID  20072121.
  14. ^ Schmitt A, Zink M, Petroianu G, květen B, Braus DF, Henn FA (2003). "Snížená genová exprese gliových a neuronálních glutamátových transportérů po chronické antipsychotické léčbě v mozku krysy". Neurosci. Lett. 347 (2): 81–4. doi:10.1016 / S0304-3940 (03) 00653-0. PMID  12873733. S2CID  43706291.
  15. ^ Vallejo-Illarramendi A, Torres-Ramos M, Melone M, Conti F, Matute C (2005). „Clozapin snižuje expresi GLT-1 a absorpci glutamátu v kulturách astrocytů“. Glia. 50 (3): 276–9. doi:10.1002 / glia.20172. PMID  15739191. S2CID  18972974.
  16. ^ Marie H, Billups D, Bedford FK, Dumoulin A, Goyal RK, Longmore GD, Moss SJ, Attwell D (únor 2002). „Aminový konec gliového glutamátového transportéru GLT-1 interaguje s LIM proteinem Ajuba“. Mol. Buňka. Neurosci. 19 (2): 152–64. doi:10.1006 / mcne.2001.1066. PMID  11860269. S2CID  45768895.
  17. ^ Fontana AC (20. června 2015). „Současné přístupy ke zvýšení funkce a exprese transportéru glutamátu“. Journal of Neurochemistry. 134 (6): 982–1007. doi:10.1111 / jnc.13200. PMID  26096891.
  18. ^ KEIKO SHIMAMOTO, BRUNO LEBRUN, YOSHIMI YASUDA-KAMATANI, MASAHIRO SAKAITANI, YASUSHI SHIGERI, NOBORU YUMOTO a TERUMI NAKAJIMA. „DL-threo-b-benzyloxyaspartate, silný blokátor excitačních transportérů aminokyselin“ (PDF). Molekulární farmakologie.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  19. ^ A b C d McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM (2014). „Potenciální role N-acetylcysteinu při léčbě poruch užívání návykových látek“. Léky na CNS. 28 (2): 95–106. doi:10.1007 / s40263-014-0142-x. PMC  4009342. PMID  24442756.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.