Migalastat - Migalastat
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Výslovnost | mi GAL a stat |
Obchodní názvy | Galafold |
Ostatní jména | DDIG, AT1001, 1-deoxygalaktonojirimycin |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou (kapsle ) |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 75% |
Vazba na bílkoviny | Žádný |
Metabolity | Ó-glukuronidy (<15%) |
Odstranění poločas rozpadu | 3–5 hodin (jednotlivá dávka) |
Vylučování | Moč (77%), výkaly (20%) |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS |
|
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C6H13NÓ4 |
Molární hmotnost | 163.173 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
|
Migalastat, prodávané pod značkou Galafold, je lék na léčbu Fabryho choroba, vzácná genetická porucha. Byl vyvinut společností Amicus Therapeutics. Spojené státy Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) to udělil lék na vzácná onemocnění stav v roce 2004,[1] a Evropská komise následovala v roce 2006.[2] Evropská agentura pro léčivé přípravky Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) udělil léku v květnu 2016 povolení k uvedení na trh pod názvem Galafold.[3][4][5]
Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ji považuje za lék první třídy.[6]
Lékařské použití
Migalastat se používá k dlouhodobé léčbě Fabryho choroby u dospělých a dospívajících ve věku 16 let nebo starších s přístupnou mutací enzymu alfa-galaktosidáza A (α-GalA). „Přístupná“ mutace je ta, která vede k chybné skládání enzymu, ale jinak by to významně neovlivnilo jeho funkci.[4]
Na základě in vitro Test, Amicus Therapeutics zveřejnil seznam 269 přístupných a téměř 600 nepoužitelných mutací. Asi 35 až 50% lidí s Fabrym má přístupnou mutaci.[4]
Nepříznivé účinky
Nejběžnější vedlejší účinek v klinické testy byla bolest hlavy (asi u 10% lidí, kteří ji užívají). Méně časté nežádoucí účinky (mezi 1 a 10% lidí) zahrnovaly nespecifické příznaky, jako jsou závratě, únava, a nevolnost, ale také deprese. Možné vzácné nežádoucí účinky nebylo možné posoudit kvůli nízkému počtu subjektů v klinických studiích, ve kterých byly měřeny nežádoucí účinky.[4]
Interakce
V kombinaci s intravenózní agalsidáza alfa nebo beta, které jsou rekombinantní verze enzymu α-GalA zvyšuje migalastat tkáňové koncentrace funkčního α-GalA ve srovnání s agalsidázou podávanou samostatně. Toto je očekávaný a požadovaný účinek.[nutná lékařská citace ]
Migalastat neinhibuje ani neindukuje cytochrom P450 jaterní enzymy nebo transportní proteiny a proto se očekává, že bude mít nízký potenciál pro interakce s jinými léky.[4]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Fabryho choroba je genetická porucha způsobené různými mutacemi enzymu α-GalA, který je odpovědný za štěpení sfingolipid globotriaosylceramid (Gb3), mimo jiné glykolipidy a glykoproteiny. Některé z těchto mutací vedou k nesprávnému skládání α-GalA, které následně selže v kontrole kvality proteinu v endoplazmatické retikulum a je rozložen. Nedostatek funkčního α-GalA vede k akumulaci Gb3 v cévách a jiných tkáních se širokou škálou příznaků, včetně problémů s ledvinami, srdcem a kůží.[7]
Migalastat je silný, perorálně dostupný inhibitor α-GalA (IC50: 4 μM ).[7] Když se váže na vadný α-GalA, posune chování skládání směrem ke správné konformaci, což vede k funkčnímu enzymu, pokud je mutace přístupná.[4] Molekuly s tímto typem mechanismu se nazývají farmakologické chaperony.[7]
Když enzym dosáhne svého cíle, lysozom, migalastat se disociuje kvůli nízké hodnotě pH a relativní hojnost Gb3 a dalších substráty, takže α-GalA může plně plnit svou funkci. V závislosti na mutaci je ES50 je mezi 0,8 μM a více než 1 mM v buněčných modelech.[8]
Enzym alfa-galaktosidáza A (α-GalA)
Globotriaosylceramid (Gb3), a Podklad α-GalA, má terminál D-galaktóza strukturálně podobné migalastatu.[9]
Migalastat (pohled shora)
Farmakokinetika
Migalastat je téměř úplně absorbován ze střev; užívání léku spolu s jídlem snižuje jeho absorpci asi o 40%. Celkový biologická dostupnost je asi 75%, pokud se užívá bez jídla. Látka není vázána na krev plazmatické proteiny.[4]
Pouze malá část dávky migalastatu je metabolizována, hlavně na tři dehydrogenovaný Ó-glukuronidy (4% dávky) a řada nespecifikovaných metabolitů (10%). Lék je vylučován hlavně močí (77%) a v menší míře stolicí (20%). Prakticky všechny metabolity se vylučují močí. Poločas eliminace je tři až pět hodin po jedné dávce.[4]
Chemie

Migalastat se používá ve formě hydrochlorid, což je bílá krystalická pevná látka a je rozpustný ve vodě.[10]:11 Molekula má čtyři asymetrický uhlík atomy se stejnými stereochemie jako cukr D-galaktóza, ale chybí první hydroxyl skupina. Má v kruhu atom dusíku místo kyslíku, což z něj dělá iminocukor.[11]
Struktura je formálně odvozena od nojirimycin.
Dějiny
Migalastat byl izolován jako a kvašení produkt bakterie Streptomyces lydicus (kmen PA-5726) v roce 1988 a zavolal 1-deoxygalaktonojirimycin.[11][12] V roce 2004 byla americkým úřadem FDA pro léčbu Fabryho choroby označena jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění,[1] a v roce 2006 to udělal také evropský výbor CHMP.[13]Sponzorství této drogy bylo během následujících let několikrát převedeno: z Amicus Therapeutics na Shire Pharmaceuticals v roce 2008, zpět na Amicus v roce 2010, na Glaxo v roce 2011 a znovu společnosti Amicus v roce 2014.[14]
V letech 2009 až 2015 byly provedeny dvě klinické studie fáze III s celkem asi 110 subjekty, z nichž jeden byl dvojitě zaslepený porovnání léku s placebo, a jeden srovnávající to s rekombinantním a-GalA bez zaslepení. Migalastat stabilizoval srdce a funkce ledvin během 30měsíčního období těchto studií.[4]
V září 2015 společnost Amicus oznámila, že předloží nová aplikace léku (NDA) pro zrychlené schválení migalastatu FDA do konce roku 2015.[15] Výbor CHMP doporučil schválení v dubnu 2016, ale FDA v listopadu žádost zamítl pro nedostatek údajů v listopadu 2016.[16] Droga byla schválena v Evropské unii v květnu 2016.[3] Německo bylo první zemí, kde byl spuštěn migalastat.[3] Po Scott Gottlieb se stal komisařem FDA v roce 2017, generální ředitel společnosti Amicus ho začal lobovat přímo za to, aby FDA přijal NDA a v únoru 2018 jej FDA přijala a slíbila odpověď do srpna 2018.[17]
Viz také
- Miglustat, lék na léčbu Gaucherovy choroby, s podobnou strukturou
- 1-deoxynojirimycin, stereoizomer migalastatu
Reference
- ^ A b „Označení a schválení léků na vzácná onemocnění migalastatu“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 16. září 2020.
- ^ „EU / 3/06/368“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 16. září 2020.
- ^ A b C „Amicus Therapeutics oznamuje schválení Evropské komise pro přípravek Galafold (Migalastat) u pacientů s Fabryho chorobou v Evropské unii“. GlobeNewswire. 31. května 2016.
- ^ A b C d E F G h i "Souhrn údajů o přípravku pro Galafold" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. Červen 2016.
- ^ „Galafold EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 16. září 2020.
- ^ Nové schválení pro léčbu drogové závislosti 2018 (PDF). NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Zpráva). Ledna 2019. Citováno 16. září 2020.
- ^ A b C Sánchez-Fernández EM, García Fernández JM, Mellet CO (duben 2016). „Farmakologické chaperony založené na glykomimetice pro poruchy skladování lysozomů: poučení od Gauchera, GM1-gangliosidózy a Fabryho chorob“ (PDF). Chemická komunikace. 52 (32): 5497–515. doi:10.1039 / C6CC01564F. PMID 27043200.
- ^ Benjamin ER, Flanagan JJ, Schilling A, Chang HH, Agarwal L, Katz E a kol. (Červen 2009). „Farmakologický chaperon 1-deoxygalaktonojirimycin zvyšuje hladiny alfa-galaktosidázy A v buněčných liniích pacientů s Fabrym.“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 (3): 424–40. doi:10.1007 / s10545-009-1077-0. PMID 19387866. S2CID 12629461.
- ^ Warnock DG, Bichet DG, Holida M, Goker-Alpan O, Nicholls K, Thomas M a kol. (2015). „Orální migalastat HCl vede k vyšší systémové expozici a hladinám tkáně aktivní α-galaktosidázy A u pacientů s Fabryho chorobou, pokud je podáván společně s infuzovanou agalsidázou“. PLOS ONE. 10 (8): e0134341. Bibcode:2015PLoSO..1034341W. doi:10.1371 / journal.pone.0134341. PMC 4529213. PMID 26252393.
- ^ „Hodnotící zpráva EMA / 272226/2016“ (PDF). EMA. 1. dubna 2016.
- ^ A b Asano, N (2007). "Přirozeně se vyskytující iminocukry a příbuzné alkaloidy: struktura, aktivita a aplikace". In Compain, P; Martin, OR (eds.). Iminocukry: od syntézy po terapeutické aplikace. Wiley and Sons. p. 17. ISBN 978-0-470-03391-3.
- ^ Miyake Y, Ebata M (1988). „Struktury inhibitoru β-galaktosidázy, galaktostatinu a jeho derivátů“. Agric Biol Chem. 52: 661–666. doi:10,1271 / bbb1961.52.661.
- ^ "Galafold". Evropská agentura pro léčivé přípravky. 1. dubna 2016.
- ^ „Veřejné shrnutí stanoviska k označení pro vzácná onemocnění“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. 29.dubna 2014.
- ^ „Amicus Therapeutics plánuje předložit NDA pro Migalastat pro Fabryho chorobu po pozitivním setkání před NDA s FDA“. Drugs.com. 15. září 2015.
- ^ Adams B (29. listopadu 2016). „FDA odmítá rychlé přečtení léku Amicus Fabry, nová data se neočekávají do roku 2019“. FierceBiotech.
- ^ Carroll J (12. února 2018). „Jakmile byla FDA zamítnuta, nyní zavádí krátký červený koberec pro Amicusův migalastat“. Koncové body.
externí odkazy
- „Migalastat“. Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.