Enzymová substituční terapie - Enzyme replacement therapy

Enzymová substituční terapie
Ostatní jménaERT

Enzymová substituční terapie (ERT) je lékařské ošetření, které nahrazuje enzym která je v těle nedostatečná nebo chybí.[1] Obvykle se to provádí tak, že se pacientovi podá intravenózní (IV) infuze roztoku obsahujícího enzym.[1]

ERT je v současné době k dispozici pro některé lysozomální skladovací choroby: Gaucherova choroba, Fabryho choroba, MPS I, MPS II (Hunterův syndrom), MPS VI a Pompeho choroba.[1] ERT neopravuje základní genetický defekt, ale zvyšuje koncentraci enzymu, který pacientovi chybí.[1] ERT se také používá k léčbě pacientů s závažná kombinovaná imunodeficience (SCID) vyplývající z nedostatku adenosindeaminázy (ADA-SCID ).[2]

Mezi další možnosti léčby pacientů s nedostatkem enzymů nebo bílkovin patří terapie redukcí substrátu, genová terapie, a transplantace kmenových buněk odvozená z kostní dřeně.[1][3][4]

Dějiny

ERT vyvinuli v roce 1964 Christian de Duve a Roscoe Brady.[1][5] Přední práce na tomto předmětu byla provedena na katedře fyziologie na VŠE University of Alberta Mark J. Poznansky a Damyanti Bhardwaj, kde byl vyvinut model pro enzymovou terapii s použitím krys.[6] ERT nebyl v klinické praxi používán až do roku 1991, poté, co jej FDA poskytl lék na vzácná onemocnění schválení léčby Gaucherovy choroby Algluceráza.[1] ERT byly původně vyráběny izolací terapeutického enzymu z lidské placenty.[1] FDA nyní schválila ERT, které jsou odvozeny z jiných lidských buněk, zvířecích buněk (tj. Buněk vaječníků čínského křečka nebo buněk CHO) a rostlinných buněk.[1]

Lékařské použití

Lysozomální střádavé choroby jsou smrtelnou skupinou onemocnění a hlavní aplikací ERT. Lyzozomy jsou buněčné organely, které jsou zodpovědné za metabolismus mnoha různých makromolekul a proteinů.[7] K rozpadu používají enzymy makromolekuly, které se recyklují nebo likvidují.[7] Od roku 2012 existuje 50 lysozomálních střádavých onemocnění a další se stále objevují.[8][7] Tyto poruchy vznikají kvůli genetickým mutacím, které zabraňují produkci určitých enzymů používaných v lysozomech.[7] Chybějící enzym často vede k hromadění Podklad v těle. To může mít za následek řadu příznaků, z nichž mnohé jsou závažné a mohou ovlivnit kostru, mozek, kůži, srdce a centrální nervový systém.[8] Bylo prokázáno, že zvyšování koncentrace chybějícího enzymu v těle zlepšuje normální buněčné metabolické procesy v těle a snižuje koncentraci substrátu v těle.[2]

ERT byl také úspěšný při léčbě těžké kombinované imunodeficience způsobené nedostatkem adenosindeaminázy (ADA-SCID).[9] Jedná se o smrtelnou dětskou chorobu, která vyžaduje včasný lékařský zásah.[9] Pokud je v těle nedostatek enzymu adenosindeaminázy, výsledkem je toxické hromadění metabolitů, které zhoršují lymfocytů vývoj a funkce.[9] Mnoho dětí s deficitem ADA s SCID bylo léčeno enzymem adiční adinasindeamináza (PEG-ADA) konjugovaný s polyethylenglykolem. Jedná se o formu ERT, která má za následek zdravější a delší život pacientů s ADA-SCID.[9]

Devět lysozomálních střádavých onemocnění a odpovídající enzymové terapie. Informace v této tabulce jsou z stěžejní klinické studie.[1]
ChorobaEnzymPodávání a dávkování v klíčových klinických studiích
Fabryho chorobaAgalsidáza betaIV

Věkové rozmezí 16–61 let: 1 mg / kg každé 2 týdny

Fabryho chorobaAgalsidáza alfa *IV

Dospělí muži: 0,2 mg / kg každé 2 týdny

Gaucherova chorobaImiglucerázaIV

Věkové rozmezí 12–69 let: 15–60 U / kg každé 2 týdny

Gaucherova chorobaTaligluceráza alfaIV

Věkové rozpětí 19–74: 11–73 U / kg každé 2 týdny

Gaucherova chorobaVelagluceráza alfaIV

Věkové rozpětí 4–62: 15–60 U / kg každé 2 týdny

Gaucherova choroba typu I.AlglucerázaIV

Věkové rozpětí 7-42: 2,5 U / kg 3krát týdně, až 60 U / kg tak často jednou za týden nebo zřídka každé 4 týdny

Nedostatek lysozomální kyselé lipázy (Wolmanova choroba / CESD)Sebelipáza alfaIV

Věkové rozpětí 1–6 měsíců: 1 mg / kg každé 2 týdny

Věkové rozpětí 4–58: 1–3 mg / kg týdně

MPS ILaronidázaIV

Věkové rozmezí 6–43: 100 U / kg týdně

MPS IIIdursulfázaIV

Věkové rozpětí 5-31: 0,5 mg / kg týdně

MPS IVAElosulfáza alfaIV

Věkové rozmezí 5–57: 2 mg / kg týdně

MPS VIGalsulfázaIV

Věkové rozpětí 5-29: 1 mg / kg týdně

Pompeho chorobaAlglukosidáza alfa (160L bioreaktor)IV

Věkové rozpětí 1–3,5: 20 mg / kg každé 2 týdny

Pompeho chorobaAlglukosidáza alfa (4000L bioreaktor)IV

Věkové rozmezí 10–70 let: 20 mg / kg každé 2 týdny

Správa

ERT se podává IV infuzí.[1][9][10] Infuze se obvykle objevují každý týden nebo každé dva týdny.[1] U některých typů ERT se tyto infuze mohou vyskytovat zřídka jako každé čtyři týdny.[1]

Komplikace

ERT není lékem na lysozomální skladovací nemoci a vyžaduje celoživotní IV infuze terapeutického enzymu.[10] Tento postup je drahý; ve Spojených státech to může stát více než 200 000 $ ročně.[10] Distribuce terapeutického enzymu v těle (biodistribuce ) po těchto IV infuzích není jednotný.[10] Enzym je méně dostupný v určitých oblastech těla, jako jsou kosti, plíce, mozek. Z tohoto důvodu zůstává mnoho příznaků lysozomálních skladovacích nemocí ERT neléčeno, zejména neurologické příznaky.[10] Účinnost ERT je navíc často snížena v důsledku nežádoucí imunitní odpovědi proti enzymu, který brání metabolické funkci.[10]

Další způsoby léčby nedostatků enzymů

Substrátová redukční terapie je další metodou léčby lysozomálních chorob.[10] Při této léčbě jsou akumulované sloučeniny inhibovány v tvorbě v těle pacienta trpícího lysozomálním onemocněním.[10] Akumulované sloučeniny jsou odpovědné za příznaky těchto poruch a vytvářejí se vícestupňovou biologickou cestou.[10] Terapie redukcí substrátu používá malou molekulu k přerušení této vícestupňové dráhy a inhibici biosyntézy těchto sloučenin.[10] Tento typ léčby se užívá orálně.[10] Nevyvolává nežádoucí imunitní reakci a k ​​léčbě mnoha lysozomálních skladovacích chorob by mohl být použit jediný typ malé molekuly.[10] Terapie redukcí substrátu je schválena FDA a na trhu je k dispozici alespoň jedna léčba.[10]

Cílem genové terapie je nahradit chybějící bílkoviny v těle pomocí vektory, obvykle virové vektory.[11] V genové terapii je gen kódující určitý protein vložen do vektoru.[11] Vektor obsahující terapeutický gen je poté injikován do pacienta.[11] Jakmile je uvnitř těla, vektor zavádí terapeutický gen do hostitelských buněk a protein kódovaný nově vloženým genem je poté produkován vlastními buňkami těla.[11] Tento typ terapie může napravit chybějící protein / enzym u pacientů s lysozomálními chorobami.[1]

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSC) je další léčbou lysozomálních skladovacích chorob.[12] HSC jsou odvozeny z kostní dřeně.[13] Tyto buňky mají schopnost zrát na mnoho typů buněk, které obsahují krev, včetně červených krvinek, krevních destiček a bílých krvinek.[13] Pacienti trpící nedostatkem enzymů často podstupují transplantace HSC, do kterých jsou injikovány HSC od zdravého dárce. Tato léčba zavádí HSC, které pravidelně produkují deficitní enzym, protože mají normální metabolickou funkci.[12] Tato léčba se často používá k léčbě centrálního nervového systému pacientů s některými lysozomálními skladovacími chorobami.[12]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ries, M (2017). „Substituční léčba enzymy a dále in memoriam Roscoe O. Brady, M.D. (1923–2016)“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (3): 343–356. doi:10.1007 / s10545-017-0032-8. PMID  28314976.
  2. ^ A b Booth, C; Hershfield, M; Notarangelo, L; Buckley, R; Hoenig, M; Mahlaoui, N; Cavazzana-Calvo, M; Aiuti, A; Gaspar, H. B. (2007). „Možnosti řízení pro nedostatek adenosindeaminázy; sborník ze semináře satelitů EBMT (Hamburk, březen 2006)“. Klinická imunologie. 123 (2): 139–47. doi:10.1016 / j.clim.2006.12.009. PMID  17300989.
  3. ^ Ries, M (2017). „Substituční léčba enzymy a dále in memoriam Roscoe O. Brady, M.D. (1923–2016)“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (3): 343–356. doi:10.1007 / s10545-017-0032-8. PMID  28314976.[je nutné ověření ]
  4. ^ Ries, M (2017). „Substituční léčba enzymy a dále in memoriam Roscoe O. Brady, M.D. (1923–2016)“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 40 (3): 343–356. doi:10.1007 / s10545-017-0032-8. PMID  28314976.[je nutné ověření ]
  5. ^ Neufeld EF (2006). „Kapitola 10: Substituční léčba enzymy - krátká historie“. In Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G (eds.). Fabryho choroba: Perspektivy z 5 let FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis. ISBN  978-1-903539-03-3. PMID  21290685.
  6. ^ Poznansky, M. J. (1984). "Polymery enzymu-albuminu. Nové přístupy k použití enzymů v medicíně". Aplikovaná biochemie a biotechnologie. 10: 41–56. doi:10.1007 / BF02783734. PMID  6395807.
  7. ^ A b C d Weiss, N (2012). „Cross-talk mezi kanálem TRPML1, lipidy a lysozomálními chorobami“. Komunikativní a integrativní biologie. 5 (2): 111–113. doi:10,4161 / cib.20373. PMC  3376041. PMID  22808310.
  8. ^ A b "Lysosomální poruchy ukládání - NORD (Národní organizace pro vzácné poruchy)". NORD (Národní organizace pro vzácné poruchy). Dubna 2017, od https://rarediseases.org/rare-diseases/lysosomal-storage-disorders/.
  9. ^ A b C d E Tartibi, H. M .; Hershfield, M. S .; Bahna, S.L. (2016). „24letá substituční léčba enzymy u pacienta s nedostatkem adenosin-deaminázy“. Pediatrie. 137 (1): e20152169. doi:10.1542 / peds.2015-2169. PMID  26684479.
  10. ^ A b C d E F G h i j k l m Coutinho, M. F .; Santos, J. I .; Alves, S (2016). „Méně je více: Terapie redukcí substrátu pro poruchy lyzozomálního skladování“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (7): 1065. doi:10,3390 / ijms17071065. PMC  4964441. PMID  27384562.
  11. ^ A b C d „Jak funguje genová terapie? - Genetics Home Reference.“ Americká národní lékařská knihovna. 18. dubna 2017, od https://ghr.nlm.nih.gov/primer/therapy/procedures.
  12. ^ A b C Biffi, A (2016). „Genová terapie pro poruchy ukládání lysozomů: dobrý začátek“. Lidská molekulární genetika. 25 (R1): R65–75. doi:10,1093 / hmg / ddv457. PMID  26604151.
  13. ^ A b Domen, J., Wagers, A., & Weissman, I. "Kmenové buňky kostní dřeně (hematopoetické)." 19. dubna 2017, od https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006chapter2.htm.

Další čtení