Systémová imunologie - Systems immunology

Systémová imunologie je výzkumná oblast pod biologie systémů který používá matematický přístupy a výpočetní metody zkoumání interakcí uvnitř buněk a molekulární sítě z imunitní systém[1]. The imunitní systém byl důkladně analyzován, pokud jde o jeho komponenty a funkce pomocí „redukční "přístup, ale jeho celkovou funkci nelze snadno předpovědět studiem charakteristik jeho izolovaných komponent, protože se silně spoléhají na interakce mezi těmito četnými složkami. Zaměřuje se na in silico experimenty spíše než in vivo.

Nedávné studie v experimentální a klinické imunologie vedly k rozvoji matematické modely které diskutují o dynamika obou vrozený a adaptivní imunitní systém[2]. Většina matematické modely byly použity ke zkoumání procesů in silico to nelze udělat in vivo. Mezi tyto procesy patří: aktivace T buňky, interakce rakovina-imunita, migrace a smrt různých imunitní buňky (např.T buňky, B buňky a neutrofily ) a jak imunitní systém bude reagovat na určité vakcína nebo lék bez provedení a klinické hodnocení[3].

Techniky modelování v imunitních buňkách

Schéma, které popisuje, jak se matematické modely používají v imunologii.

Techniky, které se používají v imunologie pro modelování mít kvantitativní a kvalitativní přístup, kde oba mají své výhody i nevýhody. Kvantitativní modely předpovědět jisté kinetické parametry a chování systému v jistém smyslu čas bod nebo koncentrace směřovat. Nevýhodou je, že ji lze použít pouze na malý počet reakcí a předchozí znalosti o některých kinetické parametry je potřeba. Na druhou stranu, kvalitativní modely mohou brát v úvahu více reakcí, ale na oplátku poskytují méně podrobností o kinetika systému. Jediná společná věc je, že oba přístupy ztrácejí jednoduchost a stávají se nepoužitelnými, když se drasticky zvýší počet komponent[4].

Obyčejný model diferenciální rovnice

Obyčejné diferenciální rovnice (ODR) se používají k popisu dynamika z biologické systémy. ODR se používají na a mikroskopický, mezoskopické a makroskopické měřítko k prozkoumání spojité proměnné. The rovnice představují vývoj času pozorovaných proměnné jako koncentrace bílkovin, transkripční faktory nebo počet buňka typy. Obvykle se používají pro modelování imunologické synapse, mikrobiální uznání a migrace buněk. Za posledních 10 let byly tyto modely použity ke studiu citlivosti TCR agonista ligandy a role CD4 a CD8 ko-receptory.
Kinetické rychlosti z těchto rovnic jsou reprezentovány vazba a rychlosti disociace interagujících druhů. Tyto modely jsou schopny prezentovat koncentrace a ustálený stav každé interakce molekula v síť.ÓDA modely jsou definovány lineární a nelineární rovnice, kde nelineární ty se používají častěji, protože jsou snazší simulovat na počítači (in silico ) a do analyzovat. The omezení tohoto modelu je pro každého síť, kinetika Aby bylo možné tento model použít, je třeba znát každou molekulu[5].

The ÓDA model byl použit ke zkoumání jak antigeny vázat na Receptor B buněk. Tento model byl velmi složitý, protože ho představovalo 1122 rovnic a šest signální proteiny. The softwarový nástroj pro výzkum byl použit BioNetGen[6]. The výsledek modelu je podle in vivo experiment[7].

The Virus Epstein-Barr (EBV) byl matematicky modelováno s 12 rovnicemi vyšetřovat tři hypotézy které vysvětlují vyšší výskyt mononukleóza u mladších lidí. Po spuštění numerických simulací model podporoval pouze první dvě hypotézy[8].

Model parciální diferenciální rovnice

Parciální diferenciální rovnice (PDE) modely jsou rozšířenou verzí ÓDA model, který popisuje vývoj času každého proměnná v obou čas a prostor. PDE se používají na a mikroskopická úroveň pro modelování spojité proměnné ve snímání a rozpoznávání patogenů cesta. Používají se také pro fyziologické modelování[9] popsat jak bílkoviny interagují a kde je jejich pohyb směrován v imunologická synapse. Tyto deriváty jsou částečné, protože se počítají s ohledem na čas a také s ohledem na prostor. Někdy fyziologická proměnná, například věk buněčné dělení lze použít místo prostorových proměnných. Porovnávání PDE modely, které zohledňují prostorové rozdělení buněk, do ÓDA ty, PDE jsou výpočetně náročnější. Prostorová dynamika je důležitým aspektem buněčná signalizace jak popisuje pohyb buněk v trojrozměrném oddělení. T buňky pohybujte se trojrozměrně lymfatická uzlina zatímco TCR jsou umístěny na povrchu buněčné membrány a proto se pohybují v dvourozměrném prostoru[10].v prostorové rozdělení z bílkoviny je důležité zejména na T buňka stimulace, když imunologická synapse je vyroben, proto byl tento model použit ve studii, kde T buňka byl aktivován slabým agonistou peptid[11].

Částečně založený stochastický model

Na základě částic stochastický modely jsou získány na základě dynamika z ÓDA Modelka. Tento model se od ostatních liší tím, že považuje komponenty modelu za diskrétní proměnné, ne spojité jako předchozí. Zkoumají částice na mikroskopický a mezoskopická úroveň v imunitně specifických transdukčních drahách a imunitní buňky -rakovina interakce. The dynamika modelu jsou určeny Markov proces, který v tomto případě vyjadřuje pravděpodobnost každého možného stavu v systému čas ve formě diferenciální rovnice. Rovnice je obtížné analyticky vyřešit, takže simulace na počítači jsou prováděny jako kinetické Monte Carlo schémata. The simulace se běžně provádí s Gillespieho algoritmus, který používá k předpovědi, zda k reakci dojde, reakční konstanty, které jsou odvozeny z chemických kinetických rychlostních konstant. Stochastické simulace jsou výpočetně náročnější, a proto velikost a rozsah modelu je omezená.

The stochastická simulace byl použit k prokázání, že Rasový protein, což je zásadní signalizace molekula v T buňky, může mít aktivní a neaktivní formu. Poskytlo vhled do populace lymfocyty že při stimulaci byly aktivní a neaktivní subpopulace[12].

Ko-receptory mít v raných fázích roku 2006 důležitou roli Aktivace T buněk a a stochastická simulace byl použit k vysvětlení interakcí i k modelování migrující buňky v lymfatická uzlina[13].

Tento model byl použit ke zkoumání T buňka šíření v EU lymfoidní systém[14].

Modely založené na agentech

Shrnutí interakcí mezi CD8 + T buňkami a beta buňkami v Diabetes I

Agent-based modeling (ABM) je typ modelování kde jsou sledované součásti systému považovány za oddělený agenti a zastupují jednotlivce molekula nebo buňka. Komponenty - agenti, zvaní v tomto systému, mohou interagovat s jinými agenty a prostředím.ABM má potenciál pozorovat události na a multiscale úrovni a stává se populárnějším v jiných oborech. Používá se k modelování interakcí mezi CD8 + T buňky a Beta buňky v Cukrovka I.[15] a modelování válcování a aktivace leukocyty[16].

Booleovský model

Logické modely se používají k modelování životní cykly z buňky, imunitní synapse, rozpoznávání patogenů a virový položky na a mikroskopický a mezoskopická úroveň. Na rozdíl od ÓDA modely, podrobnosti o kinetika a koncentrace interagujících druhů není v logistické modely. Každý biochemické druhy je reprezentován jako a uzel v síť a může mít konečné číslo diskrétních stavů, obvykle dva, například: ZAP / VYP, vysoký / nízký, aktivní / neaktivní. Obvykle, logické modely, přičemž za booleovské modely jsou považovány pouze dva státy. Když molekula je ve stavu VYPNUTO, znamená to, že molekula není přítomna na dostatečně vysoké úrovni, aby provedla změnu v systému, ne že by měl nulu koncentrace. Když je tedy ve stavu ZAPNUTO, dosáhlo dostatečně vysokého množství pro zahájení reakce. Tuto metodu poprvé představil Kauffman. Limit tohoto modelu je, že může poskytovat pouze kvalitativní aproximace systému a nemůže dokonale modelovat souběžné události[17].

Tato metoda byla použita k prozkoumání speciálních cest v imunitní systém jako je afinitní maturace a hypermutace v humorálním imunitním systému[18] a tolerance k patologickým revmatoidním faktorům[19]. Simulační nástroje, které tento model podporují, jsou DDlab[20], Cell-Devs[21] a IMMSIM-C. IMMSIM-C se používá častěji než ostatní, protože nevyžaduje znalosti v oblasti počítačového programování. Platforma je k dispozici jako veřejná webová aplikace a nachází uplatnění v postgraduálních imunologických kurzech na různých univerzitách (Princeton, Janov atd.)[22].

Pro modelování s státní mapy, pouze Rapsódie byl dosud používán v systémové imunologii. Může přeložit státní graf do spustitelného souboru Jáva a C ++ kódy.

Tato metoda byla také použita k vytvoření Modelka z Infekce chřipkovým virem. Některé z výsledků nebyly v souladu s dřívějšími výzkumnými pracemi a Booleovská síť ukázal, že množství aktivovaného makrofágy zvýšil u mladých i starých myší, zatímco jiné naznačují, že došlo k poklesu[23].

The SBML (Systems Biology Markup Language) měl pokrýt pouze modely s obyčejné diferenciální rovnice, ale nedávno to bylo upgradováno tak, aby Booleovské modely lze použít. Téměř všechny nástroje pro modelování jsou kompatibilní s SBML. Existuje několik dalších softwarových balíčků pro modelování s Booleovské modely: BoolNet[24], GINsim[25] a Cell Collective[26].

Počítačové nástroje

Modelovat systém pomocí diferenciální rovnice, počítačový nástroj musí provádět různé úkoly, jako je konstrukce modelu, kalibrace, ověření, analýza, simulace a vizualizace. Neexistuje jediný softwarový nástroj, který by splňoval uvedená kritéria, takže je třeba použít více nástrojů[27].

GINsim

GINsim[28] je počítačový nástroj, který generuje a simuluje genetické sítě na základě diskrétní proměnné. Na základě regulačních grafů a logických parametrů, GINsim[29] vypočítá časová evoluce systému, který je vrácen jako a State Transition Graph (STG) kde jsou státy zastoupeny uzly a přechody šipkami.
To bylo používáno ke zkoumání jak T buňky reagovat na aktivaci TCR a TLR5 cesta. Tyto procesy byly pozorovány samostatně i v kombinaci. Nejprve molekulární mapy a logické modely pro oba TCR a TLR5 cesty byly postaveny a poté sloučeny. Molekulární mapy byly vytvořeny v programu CellDesigner[30] na základě údajů z literatury a různých databází, jako je KEGG[31] a Reactome[32]. The logické modely byly generovány GINsim[33] kde každá složka má při změně hodnotu buď 0 nebo 1, nebo další hodnoty. Logická pravidla se pak aplikují na každou komponentu, která se v tomto nazývá logické uzly síť. Po sloučení se finální model skládá ze 128 uzlů. Výsledky modelování byly v souladu s experimentálními, kde bylo prokázáno, že TLR5 je kostimulační receptor pro CD4 + T buňky[34].

Boolnet

Boolnet[35] je Balíček R. který obsahuje nástroje pro rekonstrukci, analýzu a vizualizaci booleovských sítí[36].

Cell Collective

The Cell Collective[37] je vědecká platforma, která umožňuje vědcům vytvářet, analyzovat a simulovat biologické modely bez formulování matematických rovnic a kódování. Má v sobě zabudovanou komponentu znalostní báze, která rozšiřuje znalosti jednotlivých entit (bílkoviny, geny, buňky atd.) do dynamické modely. Data jsou kvalitativní ale bere v úvahu dynamický vztah mezi interagujícími druhy. Modely jsou simulovány v reálném čase a vše se děje na webu[38].

BioNetGen

BioNetGen (BNG) je softwarový balíček s otevřeným zdrojovým kódem, který se používá při modelování složitých systémů založených na pravidlech, jako je genová regulace, buněčná signalizace a metabolismus. The software používá grafy reprezentovat různé molekuly a jejich funkční domény a pravidla vysvětlující interakce mezi nimi. Z hlediska imunologie byl použit k modelování intracelulárních signálních drah kaskády TLR-4[39].

DSAIRM

DSAIRM (Dynamical Systems Approach to Immune Response Modeling) je a Balíček R. který je určen ke studiu infekce a imunní dynamika odezvy bez předchozí znalosti kódování[40].

Další užitečné aplikace a výukové prostředí jsou: Gepasi[41][42]Copasi[43], BioUML[44], Simbiologie (MATLAB)[45] a Bio-SPICE[46].

Konference

První konference v Syntetický a Systems Immunology hostily v Asconě CSF a ETH Curych[47]. Konalo se v prvních květnových dnech roku 2019, kdy bylo zapojeno více než padesát vědců z různých vědeckých oborů. Ze všech prezentací, které se konaly, se nejlepší odehrála Dr. Govinda Sharma, která vynalezla platformu pro screening TCR epitopů.

Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)[48] z New Yorku, v březnu 2019, se konalo setkání, kde se zaměřila na výměnu nápadů mezi experimentálními, výpočetními a matematickými biology, kteří hloubkově studují imunitní systém. Témata setkání, kde: Modelovací a regulační sítě, budoucnost syntetické a systémové biologie a imunoreceptory[49].

Další čtení

  • Plaidoyer pro „systémovou imunologii“[50]
  • Systémy a syntetická imunologie[51]
  • Systémová biologie[52]
  • Aktuální témata v mikrobiologii a imunologii[53]
  • Model FRiND[54]
  • Projekt Multiscale Systems Immunology[55]
  • Modelování pomocí BioNetGen[56]

Reference

  1. ^ Villani, Alexandra - Chloè; Šarkizová; Hacohen (26. dubna 2018). „Systémová imunologie: Osvojení si pravidel imunitního systému“. Výroční přehled imunologie. 36: 813–842. doi:10,1146 / annurev-imunol-042617-053035. PMC  6597491. PMID  29677477.
  2. ^ Eftimie, Raluca; Gillard, Joseph J .; Cantrell, Doreen A. (6. října 2016). „Matematické modely pro imunologii: současný stav techniky a budoucí směry výzkumu“. Bulletin of Mathematical Biology. 78 (10): 2091–2134. doi:10.1007 / s11538-016-0214-9. PMC  5069344. PMID  27714570.
  3. ^ Schubert, Charlotte (4. května 2011). „Systémová imunologie: zachycena složitost“. Příroda. 473 (7345): 113–114. doi:10.1038 / nj7345-113a. PMID  21548192.
  4. ^ Thakar, Juilee; Poss, Mary; Albert, Réka; Long, Gráinne H; Zhang, Ranran (20. srpna 2010). „Dynamické modely imunitních odpovědí: jaká je ideální úroveň detailů?“. Teoretická biologie a lékařské modelování. 7: 35. doi:10.1186/1742-4682-7-35. PMC  2933642. PMID  20727155.
  5. ^ Kim, Peter S; Levy, Doron; Lee, Peter P (1. ledna 2009). "Modelování a simulace imunitního systému jako samoregulační sítě". Metody v enzymologii. 467: 79–109. doi:10.1016 / S0076-6879 (09) 67004-X. ISBN  9780123750235. PMID  19897090.
  6. ^ „BioNetGen“. BioNetGen.
  7. ^ Barua, Dipak; Hlaváček, William S; Lipniacki, Tomasz (18. června 2012). „Výpočtový model pro časné události v signalizaci receptoru antigenu B buněk: analýza rolí Lyn a Fyn“. The Journal of Immunology. 189 (2): 646–658. doi:10,4049 / jimmunol.1102003. PMC  3392547. PMID  22711887.
  8. ^ Huynh; Adler (29. září 2012). „Matematické modelování věkové závislosti infekční mononukleózy spojené s virem Epstein-Barrové“. Matematická medicína a biologie. 29 (3): 245–261. doi:10.1093 / imammb / dqr007. PMID  21700566.
  9. ^ Teorie a praxe biomedicínského inženýrství / Fyziologické modelování a simulace.
  10. ^ Croce, Roberta; Grondelle, Rienk van; Amerongen, Herbert van; Stokkum, Ivo van; Bagshaw, Clive R. (6. září 2018). Das, Jayajit; Jayaprakash, Ciriyam (eds.). Systémová imunologie: Úvod do metod Modelin pro vědce (1. vyd.). CRC Press. ISBN  9781498717403.
  11. ^ Čemerski, Sašo; Das, Jayajit; Locasale, Jason; Arnold, Phoebe; Guirisato, Emanuele; Markiewicz, Mary A .; Fremont, Daved; Allen, Paul M .; Chakraborty, Arup K .; Shaw, Andrey S. (26. března 2007). „Stimulační účinnost antigenů T buněk je ovlivněna tvorbou imunologické synapse“. Imunita. 26 (3): 345–355. doi:10.1016 / j.immuni.2007.01.013. PMC  2763191. PMID  17346997.
  12. ^ Bagshaw, Clive R .; Barrick, Douglas E .; Nordlund, Thomas M. (2019). Lyubchenko, Yuri L .; Croce, Roberta; van Grondelle, Rienk; van Amerongen, Herbert; van Stokkum, Ivo; Nadeau, Jay L. (eds.). Systémová imunologie: Úvod do metod modelování pro vědce. CRC Press. ISBN  978-1-4987-1740-3.
  13. ^ Bagshaw, Clive R .; Barrick, Douglas E .; Nordlund, Thomas M. (2019). Lyubchenko, Yuri L .; Croce, Roberta; van Grondelle, Rienk; van Amerongen, Herbert; van Stokkum, Ivo; Nadeau, Jay L. (eds.). Systémová imunologie: Úvod do metod modelování pro vědce. CRC Press. ISBN  978-1-4987-1740-3.
  14. ^ Boianelli, Allessandro; Pettini, Ellena; Prota, Gennaro; Medaglini, Donata; Vicino, Antonio (24. srpna 2015). „Stochastický model pro šíření a šíření T buněk CD4 + v primární imunitní odpovědi“. PLOS ONE. 10 (8): e0135787. Bibcode:2015PLoSO..1035787B. doi:10.1371 / journal.pone.0135787. PMC  4547705. PMID  26301680.
  15. ^ Cagdas Ozturk, Mustafa; Xu, Qian; Cinar, Ali (10. ledna 2018). „Agentové modelování interakce mezi CD8 + T buňkami a beta buňkami u diabetu 1. typu“. PLOS ONE. 13 (1): e0190349. doi:10.1371 / journal.pone.0190349. PMC  5761894. PMID  29320541.
  16. ^ Tang, Jonathan; Hunt, Anthony C. (19. února 2010). „Identifikace pravidel zapojení umožňující válcování, aktivaci a přilnavost leukocytů“. PLOS výpočetní biologie. 6 (2): e1000681. doi:10.1371 / journal.pcbi.1000681. PMC  2824748. PMID  20174606.
  17. ^ Kauffman, S.A (březen 1969). "Metabolická stabilita a epigeneze v náhodně konstruovaných genetických sítích". Journal of Theoretical Biology. 22 (3): 437–467. doi:10.1016/0022-5193(69)90015-0. PMID  5803332.
  18. ^ Celada, Franco; Seiden, Philip E. (červen 1996). "Zrání afinity a hypermutace v simulaci humorální imunitní odpovědi". European Journal of Immunology. 26 (6): 1350–8. doi:10.1002 / eji.1830260626. PMID  8647216.
  19. ^ Stewart, JJ; Agosto, H; Litwin, S; Velština, JD; Shlomchik, M; Weigert, M; Seiden, P E (15. srpna 1997). „Řešení paradoxu revmatoidního faktoru: patologické revmatoidní faktory lze tolerovat konkurencí s přírodními revmatoidními faktory.“ Journal of Immunology. 159 (4): 1728–38. PMID  9257834.
  20. ^ "DDlab".
  21. ^ "Cell-Devs".
  22. ^ Castiglione, Filippo; Celada, Franco (7. dubna 2015). Imunitní systém a simulace modelování. CRC Press. ISBN  978-1-4665-9749-5.
  23. ^ Keef, Ericka; Zhang, Li Ang; Clermont, Gilles; Swingon, David; Urbano, Alisa; Ermentrout, G. Bard; Matuszewski, Michael; R. Toapanta, Franklin; Ross, Ted M .; Parker, Robert S. (listopad 2019). „Diskrétní dynamické modelování infekce chřipkovým virem naznačuje rozdíly v imunitě závislé na věku“. Journal of Virology. 91 (23). doi:10.1128 / JVI.00395-17. PMC  5686742. PMID  28904202.
  24. ^ „Boolnet“.
  25. ^ "GINsim".
  26. ^ "Cell Colective".
  27. ^ Narang, Vipin; Decraene, James; Wong, Shek-Yoon; Aiswarya, Bindu; Wasem, Andrew; Leong, Shiang; Gouaillard, Alexandre (13. dubna 2012). "Systémová imunologie: přehled modelování formalismů, aplikací a simulačních nástrojů". Imunologický výzkum. 53 (1–3): 251–265. doi:10.1007 / s12026-012-8305-7. PMID  22528121. S2CID  18190414.
  28. ^ "GINsim".
  29. ^ "GINsim".
  30. ^ „CellDesigner“.
  31. ^ „Kjótská encyklopedie genů a genomů“.
  32. ^ "Reactome".
  33. ^ "GINsim".
  34. ^ Rodriguez- Jorge, Otoniel; Kempis-Calanis, Linda A .; Abou-Jaude, Wassim; Gutierrez-Reyna, Darely Y .; 16. dubna 2019 (2019). „Spolupráce mezi T-buněčným receptorem a signalizací Toll-like receptoru 5 pro aktivaci CD4 + T-buněk“ (PDF). Vědecká signalizace. 12 (577): eaar3641. doi:10.1126 / scisignal.aar3641. PMID  30992399. S2CID  119514242.
  35. ^ Müssel, C .; Hopfensitz, M .; Kestler, HA. (2010). „BoolNet - balíček R pro generování, rekonstrukci a analýzu booleovských sítí“. Bioinformatika. 26 (10): 1378–1380. doi:10.1093 / bioinformatika / btq124. PMID  20378558.
  36. ^ "Cran balíček - Boolnet".
  37. ^ "Cell Collective".
  38. ^ Helikar, T; Kowal, B; Rogers, JA (20. února 2013). „Platforma Cell Simulator: The Cell Collective“. Klinická farmakologie a terapeutika. 93 (5): 393–395. doi:10.1038 / clpt.2013.41. PMC  5242230. PMID  23549147.
  39. ^ Harris, Leonard A .; Hogg, Justin S .; Tapia, José-Juan; Sekar, John A. P .; Gupta, Sanjana; Korsunsky, Ilya; Arora, Arshi; Barua, Dipak; Sheehan, Robert P .; Faeder, James R. (1. listopadu 2016). „BioNetGen 2.2: pokrok v modelování založeném na pravidlech“. Bioinformatická oxfordská akademie. 32 (21): 3366–3368. doi:10.1093 / bioinformatika / btw469. PMC  5079481. PMID  27402907.
  40. ^ Handel, A. (leden 2020). „Softwarový balíček pro imunology, aby se naučili simulační modelování“. BMC Immunol. 21 (1): 1. doi:10.1186 / s12865-019-0321-0. PMC  6941246. PMID  31898481.
  41. ^ "Gepasi".
  42. ^ „Výukový program Gepasi“.
  43. ^ "Copasi".
  44. ^ „BioUML“.
  45. ^ "Simbiologie".
  46. ^ „Bio-SPICE“.
  47. ^ „ETH Curych“.
  48. ^ „CSHL“.
  49. ^ „Setkání“.
  50. ^ Christophe, Christophe; Germain, Ronald; Mathis, Diane (duben 2006). "Plaidoyer pro 'Systems Immunology'". Imunologické recenze. Wiley-Blackwell. 210 (1): 229–234. doi:10.1111 / j.0105-2896.2006.00374.x. PMID  16623774.
  51. ^ Singh, Shailza, ed. (25. dubna 2020). Systémy a syntetická imunologie (1. vyd.). Springer Singapur. ISBN  978-9811533495.
  52. ^ Malý, Ivan V. (2009). Systémová biologie. Humana Press. ISBN  978-1-934115-64-0.
  53. ^ Katze, Michael G., ed. (2013). Systémová biologie. Springer. ISBN  978-3-642-33098-8.
  54. ^ Houston, M.T .; Gutierrez, J.B. (13. července 2019). „Model FRiND: Matematický model pro znázornění makrofágové plasticity v patogenezi svalové dystrofie“. Bull Math Biol. 81 (10): 3976–3997. doi:10.1007 / s11538-019-00635-8. PMC  6764940. PMID  31302876.
  55. ^ Mitha, F .; Lucas, T. A .; Feng, F .; Kepler, T. B .; Chan, C (2008). „Projekt Multiscale Systems Immunology: software pro buněčnou imunologickou simulaci“. Zdrojový kód pro biologii a medicínu. 3: 6. doi:10.1186/1751-0473-3-6. PMC  2426691. PMID  18442405.
  56. ^ Faeder, JR; Blinov, ML; Hlaváček, ZS. (2009). "Modelování biochemických systémů na základě pravidel pomocí BioNetGen". Systémová biologie. Methods Mol Biol. 500. 113–167. doi:10.1007/978-1-59745-525-1_5. ISBN  978-1-934115-64-0. PMID  19399430.