Transportér organických aniontů 1 - Organic anion transporter 1
The transportér organických anionů 1 (OAT1) také známý jako rodina nosičů rozpuštěných látek 22 členů 6 (SLC22A6) je a protein že u lidí je kódován SLC22A6 gen.[2][3][4] Je členem transportér organických aniontů (OAT) rodina proteinů. OAT1 je transmembránový protein který je vyjádřen v mozku, placentě, očích, hladké svaly a bazolaterální membrána z proximální tubulární buňky ledvin. Hraje ústřední roli v ledvin organický anion doprava. Spolu s OAT3, OAT1 zprostředkovává příjem široké škály relativně malých a hydrofilní organické anionty z plazma do cytoplazma proximálních tubulárních buněk ledviny. Odtud jsou tyto substráty transportovány do lumen z nefrony ledvin pro vylučování. OAT1 homology byly identifikovány v krysy, myši, králíci, prasata, flounders, a hlístice.[5]
Funkce
OAT1 funguje jako organický anion výměník. Když je příjem jedné molekuly organického aniontu transportován do buňky výměníkem OAT1, jedna molekula endogenní dikarboxylová kyselina (jako glutarát, ketoglutarát, atd.) je současně transportován z buňky.[5] V důsledku neustálého odstraňování endogenní dikarboxylové kyseliny jsou OAT1 pozitivní buňky vystaveny riziku vyčerpání zásob dikarboxylátů. Jakmile dojde k vyčerpání zásob dikarboxylátů, transportér OAT1 již nebude fungovat.
Aby se zabránilo ztrátě endogenních dikarboxylátů, OAT1-pozitivní buňky také exprimují sodík-dikarboxylátový kotransporter nazývaný NaDC3 který transportuje dikarboxyláty zpět do OAT1-pozitivní buňky. K řízení tohoto procesu je nutný sodík. Při absenci gradientu sodíku přes buněčnou membránu přestává fungovat kotransportér NaDC3, intracelulární dikarboxyláty jsou vyčerpány a transportér OAT1 se také zastaví.[10]
Transportéry ledvinových organických aniontů OAT1, OAT3, OATP4C1, MDR1, MRP2, MRP4 a URAT1 jsou vyjádřeny v Segment S2 proximálních spletitých tubulů ledvin. OAT1, OAT3 a OATP4C1 transportují malé organické anionty z plazmy do buněk S2. MDR1, MRP2, MRP4 a URAT1 poté transportují tyto organické anionty z cytoplazmy buněk S2 do lumenu proximálních spletitých tubulů. Tyto organické anionty se poté vylučují močí.[5]
Substráty
Známý substráty z OAT1 zahrnují para-aminohippurát (PAH), dikarboxyláty, prostaglandiny, cyklické nukleotidy, urát, folát, diuretika, ACE inhibitory, antivirové agenti, beta-laktamová antibiotika, antineoplasty, mykotoxiny, sulfátové konjugáty, glukuronid konjugáty, cystein konjugáty, ochratoxin A, NSAID, kyseliny merkapturové a uremické toxiny.[5]
Nařízení
Změny v expresi a funkci OAT1 hrají důležitou roli v intra- a interindividuální variabilitě terapeutické účinnosti a toxicity mnoha léků. Výsledkem je, že aktivita OAT1 musí být pod přísnou regulací, aby mohla vykonávat své normální funkce.[11] Regulace transportní aktivity OAT v reakci na různé podněty může nastat na několika úrovních, jako je transkripce, translace a posttranslační modifikace. Posttranslační regulace je obzvláště zajímavá, protože k ní obvykle dochází ve velmi krátké době (minuty až hodiny), kdy se tělo musí vypořádat s rychle se měnícím množstvím látek v důsledku variabilního příjmu léků, tekutin nebo jídla jako metabolická aktivita.[11] Posttranslační modifikace je proces, při kterém jsou nové funkční skupiny konjugovány k postranním řetězcům aminokyselin v cílovém proteinu prostřednictvím reverzibilních nebo nevratných biochemických reakcí. Mezi běžné modifikace patří glykosylace, fosforylace, ubikvitinace,[11] sulfatace, methylace, acetylace a hydroxylace.
Antivirotikem indukovaný Fanconiho syndrom
Nukleosidové analogy jsou třídou antivirotik, která působí inhibicí syntézy virových nukleových kyselin. Nukleosidové analogy acyklovir (ACV), zidovudin (AZT), didanosin (ddI), zalcitabin (ddC), lamivudin (3TC), stavudin (d4T), trifluridin,[12] cidofovir, adefovir,[13] a tenofovir (TDF) [14] jsou substráty transportéru OAT1. To může vést k hromadění těchto léků v proximální tubul buňky. Při vysokých koncentracích tyto léky inhibují replikace DNA. To zase může zhoršit funkci těchto buněk a může to být příčinou antivirové indukce Fanconiho syndrom. Užívání stavudinu,[15] didenosin, abakavir, adefovir,[16] cidofovir [17] a tenofovir je spojován s Fanconiho syndromem. Mezi klinické příznaky Fanconiho syndromu vyvolaného tenofovirem patří glykosurie při stanovení normálních hladin glukózy v séru, ztráta fosfátů s hypofosfatemií, proteinurie (obvykle mírná), acidóza a hypokalémie, s nebo bez akutního selhání ledvin.[18]
Mitochondriální inhibice
Od té doby nukleosidové analogy se může hromadit v OAT1-pozitivních buňkách a může inhibovat mitochondriální replikace mohou tyto léky vést k vyčerpání mitochondrií uvnitř ledvin proximální tubuly. Renální biopsie prokázali vyčerpání mitochondrií tubulárních buněk u jedinců léčených antivirotiky tenofovirem. Zbývající mitochondrie byly zvětšeny a dysmorfní.[19] In vitro antivirová léčiva didanosin a zidovudin jsou účinnějšími inhibitory mitochondriální DNA syntéza než tenofovir (ddI> AZT> TDF).[20] Ve své nefosforylované formě léčivo acyklovir významně neinhibuje syntézu mitochondriální DNA, pokud není buňka infikována herpes virus.[Citace je zapotřebí ]
Stavudin, zidovudin a indinavir (IDV) způsobují pokles mitochondrií dýchání a nárůst mitochondriální hmoty v tukové buňky. Stavudin také způsobuje závažné vyčerpání mitochondriální DNA. Kombinace zidovudinu se stavudinem nezvyšuje mitochondriální toxicitu ve srovnání se samotným stavudinem. Oba tyto léky musí být fosforylovaný hostitelskými enzymy, než se stanou aktivními. Zidovudin inhibuje fosforylaci stavudinu. To by mohlo snížit toxicitu kombinace. Použití indinaviru v kombinaci s dalšími dvěma léky nezvýšilo toxicitu kombinace. Indinavir je inhibitor proteázy a funguje jiným mechanismem než ostatní antivirotika. (d4T + AZT + IDV = d4T + AZT = d4T + IDV> AZT + IDV = AZT = IDV). Všechny tři tyto léky inhibují expresi podjednotek dýchacího řetězce (cytochrom c oxidáza [CytOx] 2 a CytOx4) v bílých tukových buňkách, ale ne hnědý tuk buňky.[21] Jelikož stavudin a zidovudin jsou substráty OAT1, mohou mít podobné účinky na buňky proximálního renálního tubulu jako na tukové buňky.
Lamivudin má reverzní účinek chirality ve srovnání s didanosinem, stavudinem, zidovudinem a přírodním nukleosidy. Mitochondriální DNA polymeráza nemusí rozpoznat jako substrát. Lamivudin není toxický pro mitochondrie in vivo.[22] Jedinci, kteří užívali didanosin v kombinaci se stavudinem, vykazovali zlepšenou mitochondriální funkci, když přešli na lamivudin v kombinaci s tenofovirem.[22][23]
Mitochondriální toxicita substrátů OAT1:
- in vitro:
- d4T + AZT = d4T> AZT
- ddI> AZT> TDF> ACV
- in vivo
- d4T> AZT
- ddI> AZT> TDF
- d4T + ddI> 3TC + TDF
Viz také
Reference
- ^ Sekine T, Cha SH, Endou H (červenec 2000). „Rodina multispecifických transportérů organických aniontů (OAT)“ (PDF). Pflügers Arch. 440 (3): 337–50. doi:10,1007 / s004240000297. PMID 10954321. S2CID 32469988.
- ^ Reid G, Wolff NA, Dautzenberg FM, Burckhardt G (leden 1999). "Klonování lidského renálního transportéru p-aminohippurátu, hROAT1". Kidney Blood Press Res. 21 (2–4): 233–7. doi:10.1159/000025863. PMID 9762842. S2CID 46811285.
- ^ Lu R, Chan BS, Schuster VL (březen 1999). „Klonování transportéru PAH z lidské ledviny: úzká substrátová specificita a regulace proteinkinázou C“. Am J Physiol. 276 (2 Pt 2): F295–303. doi:10.1152 / ajprenal.1999.276.2.F295. PMID 9950961.
- ^ „Entrez Gene: SLC22A6 skupina nosičů rozpuštěných látek 22 (transportér organických aniontů), člen 6“.
- ^ A b C d Sekine T, Miyazaki H, Endou H (únor 2006). "Molekulární fyziologie transportérů organických aniontů ledvin". Dopoledne. J. Physiol. Renal Physiol. 290 (2): F251–61. doi:10.1152 / ajprenal.00439.2004. PMID 16403838.
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197901 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024650 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Stellmer F, Keyser B, Burckhardt BC a kol. (Červenec 2007). „Kyselina 3-hydroxyglutarová je transportována přes na sodíku závislý dikarboxylátový transportér NaDC3“. J. Mol. Med. 85 (7): 763–70. doi:10.1007 / s00109-007-0174-5. PMID 17356845. S2CID 2922696.
- ^ A b C Xu D, Wang H, You G (2016). „Posttranslační regulace transportérů organických aniontů ubikvitinací: známá a nová“. Med Res Rev. 36 (5): 964–79. doi:10,1002 / med.21397. PMC 5147025. PMID 27291023.
- ^ Wada S, Tsuda M, Sekine T, Cha SH, Kimura M, Kanai Y, Endou H (září 2000). „Multispecifický organický aniontový transportér krysy 1 (rOAT1) transportuje zidovudin, acyklovir a další antivirové nukleosidové analogy“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 (3): 844–9. PMID 10945832.
- ^ Ho ES, Lin DC, Mendel DB, Cihlar T (březen 2000). „Cytotoxicita antivirových nukleotidů adefovir a cidofovir je indukována expresí lidského renálního transportéru organických aniontů 1“. J. Am. Soc. Nephrol. 11 (3): 383–93. PMID 10703662.
- ^ Kohler JJ; Hosseini SH; Zelená E; Russ R; Santoianni R; Lewis w (duben 2010). „Vyřazovací myši OAT1 definují svou roli v transportu tenofoviru a renální proximální tubulární mitochondriální toxicitě“. FASEB J. 24 (1_MeetingAbstracts): Abstrakty ze setkání, 1030.1.
- ^ Nelson M, Azwa A, Sokwala A, Harania RS, Stebbing J (2008). „Fanconiho syndrom a laktátová acidóza spojená s léčbou stavudinem a lamivudinem“. AIDS. 22 (11): 1374–6. doi:10.1097 / QAD.0b013e328303be50. PMID 18580619. S2CID 5229576.
- ^ Ahmad M (2006). „Abakavirem indukovaný reverzibilní Fanconiho syndrom s nefrogenním diabetes insipidus u pacienta se syndromem získané imunodeficience“. J Postgrad Med. 52 (4): 296–7. PMID 17102551.
- ^ Vittecoq D, Dumitrescu L, Beaufils H, Deray G (srpen 1997). „Fanconiho syndrom spojený s terapií cidofovirem“. Antimicrob. Agenti Chemother. 41 (8): 1846. doi:10.1128 / AAC.41.8.1846. PMC 164022. PMID 9257778.
- ^ Atta MG, Fine DM (březen 2009). „Redakční komentář: tenofovirová nefrotoxicita - rozdíl mezi klinickými hodnoceními a praxí v reálném světě“. Přečtěte si AIDS. 19 (3): 118–9. PMID 19334329.
- ^ Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, Radhakrishnan J, D'Agati VD, Markowitz GS (září 2010). „Tenofovirová nefrotoxicita: akutní tubulární nekróza s výraznými klinickými, patologickými a mitochondriálními abnormalitami“. Kidney Int. 78 (11): 1171–1177. doi:10.1038 / ki.2010.318. PMID 20811330.
- ^ Vidal F, Domingo JC, Guallar J a kol. (Listopad 2006). „In vitro cytotoxicita a mitochondriální toxicita samotného tenofoviru a v kombinaci s jinými antiretrovirotiky v lidských buňkách renálních proximálních tubulů“. Antimicrob. Agenti Chemother. 50 (11): 3824–32. doi:10.1128 / AAC.00437-06. PMC 1635212. PMID 16940060.
- ^ Viengchareun S, Caron M, Auclair M a kol. (2007). „Mitochondriální toxicita indinaviru, stavudinu a zidovudinu zahrnuje více buněčných cílů v bílých a hnědých adipocytech“. Antivir. Ther. (Lond.). 12 (6): 919–29. PMID 17926646.
- ^ A b Honkoop P, de Man RA, Scholte HR, Zondervan PE, Van Den Berg JW, Rademakers LH a kol. (1997). „Vliv lamivudinu na morfologii a funkci mitochondrií u pacientů s chronickou hepatitidou B.“. Hepatologie. 26 (1): 211–5. doi:10.1002 / hep.510260128. PMID 9214472. S2CID 8029309.
- ^ Ananworanich J, Nuesch R, Côté HC, Kerr SJ, Hill A, Jupimai T a kol. (2008). „Změny metabolické toxicity po přechodu ze stavudinu / didanosinu na tenofovir / lamivudin - podstudie studie Staccato“. J Antimicrob Chemother. 61 (6): 1340–3. doi:10.1093 / jac / dkn097. PMID 18339636.
Další čtení
- Hosoyamada M, Sekine T, Kanai Y, Endou H (1999). "Molekulární klonování a funkční exprese multispecifického organického aniontového transportéru z lidské ledviny". Dopoledne. J. Physiol. 276 (1 Pt 2): F122–8. doi:10.1152 / ajprenal.1999.276.1.F122. PMID 9887087.
- Race JE, Grassl SM, Williams WJ, Holtzman EJ (1999). "Molekulární klonování a charakterizace dvou nových transportérů organických aniontů lidských ledvin (hOAT1 a hOAT3)". Biochem. Biophys. Res. Commun. 255 (2): 508–14. doi:10.1006 / bbrc.1998.9978. PMID 10049739.
- Cihlar T, Lin DC, Pritchard JB a kol. (1999). „Antivirové nukleotidové analogy cidofovir a adefovir jsou nové substráty pro lidský a potkaní renální organický aniontový transportér 1“. Mol. Pharmacol. 56 (3): 570–80. doi:10,1124 / mol. 56,3.570. PMID 10462545.
- Bahn A, Prawitt D, Buttler D a kol. (2000). "Genomická struktura a in vivo exprese genu lidského transportéru organických aniontů 1 (hOAT1)". Biochem. Biophys. Res. Commun. 275 (2): 623–30. doi:10,1006 / bbrc.2000.3230. PMID 10964714.
- Babu E, Takeda M, Narikawa S a kol. (2002). „Transportéry lidských organických aniontů zprostředkovávají transport tetracyklinu“. Jpn. J. Pharmacol. 88 (1): 69–76. doi:10,1254 / jjp.88,69. PMID 11855680.
- Burckhardt BC, Brai S, Wallis S a kol. (2003). "Transport cimetidinu platýzem a transportérem organických anionů lidských ledvin 1". Dopoledne. J. Physiol. Renal Physiol. 284 (3): F503–9. doi:10.1152 / ajprenal.00290.2002. PMID 12429554.
- Ichida K, Hosoyamada M, Kimura H a kol. (2004). "Transport moči pomocí lidského transportéru PAH hOAT1 a jeho genové struktury". Kidney Int. 63 (1): 143–55. doi:10.1046 / j.1523-1755.2003.00710.x. PMID 12472777.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2003). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Wolff NA, Thies K, Kuhnke N a kol. (2004). „Aktivace proteinkinázy C snižuje regulaci transportu lidského organického aniontu transportérem 1 prostřednictvím internalizace nosiče“. J. Am. Soc. Nephrol. 14 (8): 1959–68. doi:10.1097 / 01.ASN.0000079040.55124.25. PMID 12874449.
- Sauvant C, Hesse D, Holzinger H a kol. (2004). "Působení EGF a PGE2 na bazolaterální absorpci organických aniontů v králičích proximálních renálních tubulech a hOAT1 exprimovaný v lidských ledvinových epiteliálních buňkách". Dopoledne. J. Physiol. Renal Physiol. 286 (4): F774–83. doi:10.1152 / ajprenal.00326.2003. PMID 14644751.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T a kol. (2004). „Kompletní sekvenování a charakterizace 21 243 lidských cDNA plné délky“. Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038 / ng1285. PMID 14702039.
- Tanaka K, Xu W, Zhou F, You G (2004). „Role glykosylace v transportéru organických aniontů OAT1“. J. Biol. Chem. 279 (15): 14961–6. doi:10,1074 / jbc.M400197200. PMID 14749323.
- Sakurai Y, Motohashi H, Ueo H a kol. (2004). "Úrovně exprese transportérů organických aniontů ledvin (OAT) a jejich korelace s vylučováním aniontových léků u pacientů s onemocněním ledvin". Pharm. Res. 21 (1): 61–7. doi:10.1023 / B: PHAM.0000012153.71993.cb. hdl:2433/144752. PMID 14984259. S2CID 28592120.
- Bahn A, Ebbinghaus C, Ebbinghaus D a kol. (2005). "Expresní studie a funkční charakterizace renálních lidských organických aniontových transportérů 1 izoforem". Drug Metab. Dispos. 32 (4): 424–30. doi:10,1124 / dmd.32.4.424. PMID 15039295.
- Hong M, Zhou F, You G (2004). „Kritické aminokyselinové zbytky v transmembránové doméně 1 transportéru lidských organických aniontů hOAT1“. J. Biol. Chem. 279 (30): 31478–82. doi:10,1074 / jbc.M404686200. PMID 15145940.
- Zalups RK, Aslamkhan AG, Ahmad S (2005). „Transportér organických aniontů 1 zprostředkovává buněčnou absorpci cystein-S konjugátů anorganické rtuti“. Kidney Int. 66 (1): 251–61. doi:10.1111 / j.1523-1755.2004.00726.x. PMID 15200431.
- Zalups RK, Ahmad S (2004). "Homocystein a renální epiteliální transport a toxicita anorganické rtuti: role bazolaterálního transportéru organický aniontový transportér 1". J. Am. Soc. Nephrol. 15 (8): 2023–31. doi:10.1097 / 01.ASN.0000135115.63412.A9. PMID 15284288.
- Fujita T, Brown C, Carlson EJ a kol. (2005). "Funkční analýza polymorfismů v transportéru organických aniontů, SLC22A6 (OAT1)". Pharmacogenet. Genomika. 15 (4): 201–9. doi:10.1097/01213011-200504000-00003. PMID 15864112. S2CID 24148270.