GLUT4 - GLUT4
Transportér glukózy, typ 4 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Aliasy | Glc_transpt_4IPR002441GLUT4Gtr4Glut-4 Inzulín reagující facilitativní transportér glukózy | ||||||
Externí ID | Genové karty: [1] | ||||||
Ortology | |||||||
Druh | Člověk | Myš | |||||
Entrez |
|
| |||||
Ensembl |
|
| |||||
UniProt |
|
| |||||
RefSeq (mRNA) |
|
| |||||
RefSeq (protein) |
|
| |||||
Místo (UCSC) | n / a | n / a | |||||
PubMed Vyhledávání | n / a | n / a | |||||
Wikidata | |||||||
|
Transportér glukózy typ 4 (GLUT-4), také známý jako rodina nosičů rozpuštěných látek 2, člen transportéru glukózy 4, je protein kódováno u lidí kódem SLC2A4 gen. GLUT4 je inzulín -regulované transportér glukózy nalezené primárně v tukové tkáně a pruhovaný sval (kosterní a srdeční). První důkaz pro tento odlišný protein transportující glukózu poskytl David James v roce 1988.[1] Gen, který kóduje GLUT4, byl klonován[2][3] a mapováno v roce 1989.[4]
Na povrchu buňky umožňuje GLUT4 usnadněnou difúzi cirkulující glukózy po jejím koncentračním gradientu do svalových a tukových buněk. Jakmile se dostane do buněk, je glukóza rychle fosforylovaný podle glukokináza v játrech a hexokináza v jiných tkáních glukóza-6-fosfát, který poté vstoupí glykolýza nebo je polymerován na glykogen. Glukóza-6-fosfát nemůže difundovat zpět z buněk, což také slouží k udržení koncentračního gradientu pro pasivní vstup glukózy do buněk.[5]
Struktura
Stejně jako všechny bílkoviny i jedinečné uspořádání aminokyselin v primární sekvence GLUT4 je to, co mu umožňuje transport glukózy přes plazmatickou membránu. Navíc k fenylalanin na N-konci, dva Leucin Předpokládá se, že zbytky a kyselé motivy na COOH-konci hrají klíčovou roli v kinetice endocytóza a exocytóza.[7]
Další bílkoviny GLUT
Existuje 14 celkových proteinů GLUT rozdělených do 3 tříd na základě sekvence podobnosti. Třída 1 se skládá z GLUT 1-4 a 14, třída 2 obsahuje GLUT 5, 7, 9 a 11 a třída 3 má GLUT 6, 8, 10, 12 a 13.
Ačkoli mezi všemi proteiny GLUT existují určité rozdíly v sekvenci, všechny mají některé základní strukturní komponenty. Například N a C konce v GLUT proteinech jsou vystaveny cytoplazma buňky a všechny mají 12 transmembránových segmentů.[8]
Distribuce tkání
Kosterní sval
Prokládáno kosterní sval buněk se může koncentrace GLUT4 v plazmatické membráně zvýšit v důsledku cvičení nebo svalové kontrakce.
Během cvičení musí tělo přeměnit glukózu na ATP které mají být použity jako energie. Tak jako G-6-P koncentrace klesají, hexokináza se stává méně inhibován a glykolytické a oxidační dráhy, díky nimž je ATP, schopné pokračovat. To také znamená, že svalové buňky jsou schopny přijímat více glukózy, protože její intracelulární koncentrace klesá. Aby se zvýšily hladiny glukózy v buňce, je v tomto primárním transportérem GLUT4 usnadněná difúze.[10]
Ačkoli svalové kontrakce fungují podobným způsobem a také indukují translokaci GLUT4 do plazmatické membrány, oba procesy kosterního svalstva získávají různé formy intracelulárního GLUT4. Nosní váčky GLUT4 jsou buď pozitivní nebo negativní na transferin a jsou přijímány různými stimuly. Transferin-pozitivní vezikuly GLUT4 se využívají během svalové kontrakce, zatímco transferin-negativní vezikuly se aktivují stimulací inzulínu i cvičením.[11][12]
Srdeční sval
Srdeční sval se mírně liší od kosterního svalu. V klidu raději využívají mastné kyseliny jako jejich hlavní zdroj energie. Jak se aktivita zvyšuje a začíná rychleji pumpovat, srdeční svaly začnou oxidovat glukózu vyšší rychlostí.[13]
Analýza hladin mRNA GLUT1 a GLUT4 v srdečních svalech ukazují, že GLUT1 hraje větší roli v srdečních svalech než v kosterních svalech.[14] GLUT4 se však stále považuje za primární transportér glukózy.[15]
Stejně jako v jiných tkáních, GLUT4 také reaguje na inzulínovou signalizaci a je transportován do plazmatické membrány, aby usnadnil difúzi glukózy do buňky.[16]
Tuková tkáň
Tuková tkáň, běžně známý jako tuk,[17] je depozitář energie za účelem zachování metabolismu homeostáza. Protože tělo přijímá energii ve formě glukózy, část se spotřebuje a zbytek se ukládá jako glykogen (primárně v játrech, svalových buňkách) nebo jako triglycerid v tukové tkáni.[18]
Ukázalo se, že nerovnováha v příjmu glukózy a výdaji energie vede k oběma tukovým buňkám hypertrofie a hyperplazie, které vedou k obezitě.[19] Kromě toho mutace v genech GLUT4 v adipocyty může také vést ke zvýšené expresi GLUT4 v tukových buňkách, což umožňuje zvýšenou absorpci glukózy, a proto více uloženého tuku. Pokud je GLUT4 nadměrně exprimován, může ve skutečnosti změnit distribuci živin a poslat přebytečnou glukózu do tukové tkáně, což vede ke zvýšení hmoty tukové tkáně.[19]
Nařízení
Inzulín
Inzulin se uvolňuje z pankreatu a do krevního řečiště v reakci na zvýšenou koncentraci glukózy v krvi.[20] Inzulin je uložen v beta buňky ve slinivce břišní. Když se glukóza v krvi váže na receptory glukózy na membráně beta buněk, a signální kaskáda je zahájen uvnitř buňky, což má za následek ukládání inzulínu v vezikuly v těchto buňkách se uvolňují do krevního oběhu.[21] Zvýšené hladiny inzulínu způsobují absorpci glukózy do buněk. GLUT4 je uložen v buňce v transportní vezikuly a rychle se začlení do plazmatické membrány buňky, když se na něj váže inzulin membránové receptory.[18]
Za podmínek nízkého inzulínu je většina GLUT4 izolována v intracelulárních vezikulách ve svalových a tukových buňkách. Když se vezikuly spojí s plazmatickou membránou, zavedou se transportéry GLUT4 a stanou se dostupnými pro transport glukózy a zvyšuje se absorpce glukózy.[22]Myš geneticky upraveného svalového inzulínového receptoru knock-out (MIRKO) byla navržena tak, aby byla necitlivá na absorpci glukózy způsobenou inzulínem, což znamená, že chybí GLUT4. Myši s diabetem nebo hyperglykemií nalačno však byly shledány imunními vůči negativním účinkům necitlivosti.[23]
Mechanismus pro GLUT4 je příkladem a kaskáda účinek, kde vazba a ligand na membránový receptor zesiluje signál a způsobuje buněčnou odpověď. V tomto případě se inzulín váže na inzulinový receptor v jeho dimerní tvoří a aktivuje receptorovou tyrosinkinázovou doménu. Receptor poté rekrutuje substrát inzulínového receptoru, nebo IRS-1, který váže enzym PI-3 kinázu. PI-3 kináza konvertuje membránový lipid PIP2 na PIP3. PIP3 je specificky rozpoznán PKB (protein kináza B ) a PDK1, který může fosforylovat a aktivovat PKB. Jakmile je fosforylován, je PKB ve své aktivní formě a fosforyluje TBC1D4, který inhibuje Doména aktivující GTPázu spojený s TBC1D4, což umožňuje, aby se protein Rab změnil z jeho HDP na stav vázaný na GTP. Inhibice domény aktivující GTPázu ponechává proteiny další v kaskádě v jejich aktivní formě a stimuluje expresi GLUT4 na plazmatické membráně.[24]
RAC1 je GTPáza aktivováno také inzulinem. Rac1 stimuluje reorganizaci kortikální Aktinový cytoskelet[25] což umožňuje vložení vezikul GLUT4 do plazmatické membrány.[26][27] A RAC1 Vyřazovací myš má sníženou absorpci glukózy ve svalové tkáni.[27]
Vyřazené myši které jsou heterozygotní pro vývoj GLUT4 rezistence na inzulín v jejich svalech stejně jako cukrovka.[28]
Svalová kontrakce
Svalová kontrakce stimuluje svalové buňky k translokaci receptorů GLUT4 na jejich povrchy. To platí zejména pro srdeční sval, kde kontinuální kontrakce zvyšuje rychlost translace GLUT4; ale je pozorována v menší míře při zvýšené kontrakci kosterního svalstva.[29] V kosterním svalu svalové kontrakce několikanásobně zvyšují translokaci GLUT4,[30] a toto je pravděpodobně regulováno RAC1 [31][32] a AMP-aktivovaná protein kináza.[33]
Protahování svalů
Protahování svalů také stimuluje translokaci GLUT4 a absorpci glukózy ve svalu hlodavců RAC1.[34]
Interakce
Bylo prokázáno, že GLUT4 interaguje s protein spojený se smrtí 6, také známý jako Daxx. Daxx, který se používá k regulaci apoptóza Bylo prokázáno, že se v cytoplazmě asociuje s GLUT4. Ukázalo se, že domény UBX, jako je doména nalezená v GLUT4, se sdružují s apoptotickou signalizací.[6] Tato interakce tedy napomáhá translokaci Daxx v buňce.[35]
Kromě toho nedávné zprávy prokázaly přítomnost genu GLUT4 v centrálním nervovém systému, jako je hipokampus. Navíc narušení inzulínem stimulovaného obchodování GLUT4 v hipokampu vede ke snížení metabolických aktivit a plasticity hipokampálních neuronů, což vede k depresivnímu chování a kognitivní dysfunkci.[36][37][38]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Reference
- ^ James DE, Brown R, Navarro J, Pilch PF (květen 1988). „Tkáně regulovatelné na inzulín exprimují jedinečný protein transportující glukózu citlivý na inzulín“. Příroda. 333 (6169): 183–5. Bibcode:1988Natur.333..183J. doi:10.1038 / 333183a0. PMID 3285221. S2CID 4237493.
- ^ James DE, Strube M, Mueckler M (březen 1989). "Molekulární klonování a charakterizace inzulínem regulovatelného transportéru glukózy". Příroda. 338 (6210): 83–7. Bibcode:1989 Natur.338 ... 83J. doi:10.1038 / 338083a0. PMID 2645527. S2CID 4285627.
- ^ Birnbaum MJ (duben 1989). "Identifikace nového genu kódujícího protein transportující glukózu reagující na inzulín". Buňka. 57 (2): 305–15. doi:10.1016/0092-8674(89)90968-9. PMID 2649253. S2CID 20359706.
- ^ Bell GI, Murray JC, Nakamura Y, Kayano T, Eddy RL, Fan YS, Byers MG, Show TB (srpen 1989). „Polymorfní gen pro transport glukózy reagující na lidský inzulín na chromozomu 17p13“. Cukrovka. 38 (8): 1072–5. doi:10.2337 / diabetes.38.8.1072. PMID 2568955.
- ^ Watson RT, Kanzaki M, Pessin JE (duben 2004). „Regulovaný membránový transport glukózového transportéru 4 reagujícího na inzulín v adipocytech“. Endokrinní hodnocení. 25 (2): 177–204. doi:10.1210 / er.2003-0011. PMID 15082519.
- ^ A b Buchberger A, Howard MJ, Proctor M, Bycroft M (březen 2001). "Doména UBX: rozšířený modul podobný ubikvitinu". Journal of Molecular Biology. 307 (1): 17–24. doi:10.1006 / jmbi.2000.4462. PMID 11243799.
- ^ Huang S, český poslanec (duben 2007). "Transportér glukózy GLUT4". Buněčný metabolismus. 5 (4): 237–52. doi:10.1016 / j.cmet.2007.03.006. PMID 17403369.
- ^ Mueckler M, Thorens B (2013). „Rodina membránových transportérů SLC2 (GLUT)“. Molekulární aspekty medicíny. 34 (2–3): 121–38. doi:10.1016 / j.mam.2012.07.001. PMC 4104978. PMID 23506862.
- ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). „16.1: Oxidace glukózy a mastných kyselin na CO2“. Molekulární buněčná biologie (4. vydání). New York: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-3706-3.
- ^ Richter EA, Hargreaves M (červenec 2013). "Cvičení, GLUT4 a absorpce glukózy kosterním svalstvem". Fyziologické recenze. 93 (3): 993–1017. doi:10.1152 / physrev.00038.2012. PMID 23899560.
- ^ Ploug T, van Deurs B, Ai H, Cushman SW, Ralston E (září 1998). „Analýza distribuce GLUT4 ve vláknech celých kosterních svalů: identifikace odlišných úložných prostorů, které jsou přijímány inzulínem a svalovými kontrakcemi“. The Journal of Cell Biology. 142 (6): 1429–46. doi:10.1083 / jcb.142.6.1429. PMC 2141761. PMID 9744875.
- ^ Lauritzen HP (duben 2013). „Přenos transportéru glukózy 4 indukovaný inzulínem a kontrakcí ve svalech: poznatky z nového zobrazovacího přístupu“. Recenze cvičení a sportovních věd. 41 (2): 77–86. doi:10.1097 / JES.0b013e318275574c. PMC 3602324. PMID 23072821.
- ^ Morgan HE, Henderson MJ, Regen DM, Park CR (září 1959). „Regulace absorpce glukózy v srdečním svalu u normálních a aloxan-diabetických potkanů: účinky inzulínu, růstového hormonu, kortizonu a anoxie“. Annals of the New York Academy of Sciences. 82 (2): 387–402. Bibcode:1959NYASA..82..387M. doi:10.1111 / j.1749-6632.1959.tb44920.x. PMID 14424107.
- ^ Laybutt DR, Thompson AL, Cooney GJ, Kraegen EW (září 1997). "Selektivní chronická regulace obsahu GLUT1 a GLUT4 pomocí inzulínu, glukózy a lipidů v srdečním svalu krysy in vivo". Americký žurnál fyziologie. 273 (3 Pt 2): H1309–16. doi:10.1152 / ajpheart.1997.273.3.H1309. PMID 9321820.
- ^ Rett K, Wicklmayr M, Dietze GJ, Häring HU (leden 1996). „Inzulínem indukovaný transportér glukózy (GLUT1 a GLUT4) v tkáni srdečního svalu je napodobován bradykininem.“ Cukrovka. 45 Suppl 1 (dodatek 1): S66–9. doi:10.2337 / prům.45.1.S66. PMID 8529803. S2CID 7766813.
- ^ Slot JW, Geuze HJ, Gigengack S, James DE, Lienhard GE (září 1991). „Translokace glukózového transportéru GLUT4 v srdečních myocytech krysy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (17): 7815–9. Bibcode:1991PNAS ... 88.7815S. doi:10.1073 / pnas.88.17.7815. PMC 52394. PMID 1881917.
- ^ "Tuková tkáň". ScienceDaily. Citováno 2017-05-24.
- ^ A b Favaretto F, Milan G, Collin GB, Marshall JD, Stasi F, Maffei P, Vettor R, Naggert JK (09.10.2014). „Defekty GLUT4 v tukové tkáni jsou časnými známkami metabolických změn u Alms1GT / GT, myšího modelu obezity a inzulínové rezistence.“. PLOS ONE. 9 (10): e109540. Bibcode:2014PLoSO ... 9j9540F. doi:10.1371 / journal.pone.0109540. PMC 4192353. PMID 25299671.
- ^ A b Shepherd PR, Gnudi L, Tozzo E, Yang H, Leach F, Kahn BB (říjen 1993). "Hyperplázie tukových buněk a lepší likvidace glukózy u transgenních myší nadměrně exprimujících GLUT4 selektivně v tukové tkáni". The Journal of Biological Chemistry. 268 (30): 22243–6. PMID 8226728.
- ^ "Syntéza a sekrece inzulínu". www.vivo.colostate.edu. Citováno 2017-05-24.
- ^ Fu, Zhuo (2013). „Regulace syntézy a sekrece inzulínu a dysfunkce beta-buněk pankreatu u diabetu“. Curr Diabetes Rev. 9 (1): 25–53. doi:10.2174/1573399811309010025. PMC 3934755. PMID 22974359.
- ^ Cushman SW, Wardzala LJ (květen 1980). "Potenciální mechanismus působení inzulínu na transport glukózy v izolované tukové buňce potkana. Zdánlivá translokace intracelulárních transportních systémů do plazmatické membrány" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 255 (10): 4758–62. PMID 6989818.
- ^ Sonksen P, Sonksen J (červenec 2000). „Inzulin: porozumění jeho působení na zdraví a nemoci“. British Journal of Anesthesia. 85 (1): 69–79. doi:10.1093 / bja / 85.1.69. PMID 10927996.
- ^ Leto, Dara; Saltiel, Alan R. (květen 2012). "Regulace transportu glukózy inzulínem: řízení dopravy GLUT4". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 13 (6): 383–396. doi:10.1038 / nrm3351. ISSN 1471-0072. PMID 22617471. S2CID 39756994.
- ^ JeBailey L, Wanono O, Niu W, Roessler J, Rudich A, Klip A (únor 2007). „Ceramidem a oxidanty indukovaná inzulínová rezistence zahrnuje ztrátu inzulín-dependentní aktivace Rac a remodelaci aktinu ve svalových buňkách“. Cukrovka. 56 (2): 394–403. doi:10.2337 / db06-0823. PMID 17259384.
- ^ Sylow L, Kleinert M, Pehmøller C, Prats C, Chiu TT, Klip A, Richter EA, Jensen TE (únor 2014). „Signalizace Akt a Rac1 jsou společně vyžadovány pro absorpci glukózy stimulované inzulínem v kosterním svalu a downregulované v inzulínové rezistenci“. Mobilní signalizace. 26 (2): 323–31. doi:10.1016 / j.cellsig.2013.11.007. PMID 24216610.
- ^ A b Sylow L, Jensen TE, Kleinert M, Højlund K, Kiens B, Wojtaszewski J, Prats C, Schjerling P, Richter EA (červen 2013). „Signalizace Rac1 je vyžadována pro absorpci glukózy stimulovanou inzulínem a je dysregulována v inzulínově rezistentním myším a lidském kosterním svalu“. Cukrovka. 62 (6): 1865–75. doi:10 2337 / db12-1148. PMC 3661612. PMID 23423567.
- ^ Stenbit AE, Tsao TS, Li J, Burcelin R, Geenen DL, Factor SM, Houseknecht K, Katz EB, Charron MJ (říjen 1997). „GLUT4 heterozygotní knockout myši rozvíjejí svalovou inzulínovou rezistenci a cukrovku“. Přírodní medicína. 3 (10): 1096–101. doi:10,1038 / nm1097-1096. PMID 9334720. S2CID 8643507.
- ^ Lund S, Holman GD, Schmitz O, Pedersen O (červen 1995). „Kontrakce stimuluje translokaci transportéru glukózy GLUT4 v kosterním svalu mechanismem odlišným od mechanismu inzulínu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (13): 5817–21. Bibcode:1995PNAS ... 92,5817L. doi:10.1073 / pnas.92.13.5817. PMC 41592. PMID 7597034.
- ^ Jensen TE, Sylow L, Rose AJ, Madsen AB, Angin Y, Maarbjerg SJ, Richter EA (říjen 2014). „Transport glukózy stimulovaný kontrakcí ve svalu je řízen AMPK a mechanickým namáháním, ale ne uvolňováním sarkoplazmatického retikula Ca (2+)“. Molekulární metabolismus. 3 (7): 742–53. doi:10.1016 / j.molmet.2014.07.005. PMC 4209358. PMID 25353002.
- ^ Sylow L, Møller LL, Kleinert M, Richter EA, Jensen TE (prosinec 2014). „Rac1 - nový regulátor absorpce glukózy stimulované kontrakcí v kosterním svalu“. Experimentální fyziologie. 99 (12): 1574–80. doi:10.1113 / expphysiol.2014.079194. PMID 25239922.
- ^ Sylow L, Jensen TE, Kleinert M, Mouatt JR, Maarbjerg SJ, Jeppesen J, Prats C, Chiu TT, Boguslavsky S, Klip A, Schjerling P, Richter EA (duben 2013). „Rac1 je nový regulátor absorpce glukózy stimulované kontrakcí v kosterním svalu“. Cukrovka. 62 (4): 1139–51. doi:10.2337 / db12-0491. PMC 3609592. PMID 23274900.
- ^ Mu J, Brozinick JT, Valladares O, Bucan M, Birnbaum MJ (květen 2001). „Role pro AMP-aktivovanou proteinkinázu v kontrakci a hypoxii regulovaném transportu glukózy v kosterním svalu.“ Molekulární buňka. 7 (5): 1085–94. doi:10.1016 / s1097-2765 (01) 00251-9. PMID 11389854.
- ^ Sylow L, Møller LL, Kleinert M, Richter EA, Jensen TE (únor 2015). „Přenos glukózy stimulovaný protahováním v kosterním svalu je regulován Rac1“. The Journal of Physiology. 593 (3): 645–56. doi:10.1113 / jphysiol.2014.284281. PMC 4324711. PMID 25416624.
- ^ Lalioti VS, Vergarajauregui S, Pulido D, Sandoval IV (květen 2002). „Inzulínově citlivý transportér glukózy, GLUT4, interaguje fyzicky s Daxx. Dva proteiny schopné vázat Ubc9 a konjugované na SUMO1“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (22): 19783–91. doi:10,1074 / jbc.M110294200. PMID 11842083.
- ^ Patel SS, Udayabanu M (březen 2014). „Extrakt z Urtica dioica tlumí depresivní chování a asociativní paměťovou dysfunkci u diabetických myší indukovaných dexamethasonem“. Metabolické onemocnění mozku. 29 (1): 121–30. doi:10.1007 / s11011-014-9480-0. PMID 24435938. S2CID 10955351.
- ^ Piroli GG, Grillo CA, Reznikov LR, Adams S, McEwen BS, Charron MJ, Reagan LP (2007). „Kortikosteron zhoršuje inzulínem stimulovanou translokaci GLUT4 v hipokampu krysy“. Neuroendokrinologie. 85 (2): 71–80. doi:10.1159/000101694. PMID 17426391. S2CID 38081413.
- ^ Huang CC, Lee CC, Hsu KS (2010). "Role signalizace receptoru inzulínu v synaptické plasticitě a kognitivních funkcích". Lékařský deník Chang Gung. 33 (2): 115–25. PMID 20438663.
externí odkazy
- Protein GLUT4 + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- USCD — Stránky přírodních molekul: Signální dráha "," GLUT4 "; obsahuje síťovou mapu s vysokým rozlišením. Zpřístupněno 25. prosince 2009.