Kolagen, typ III, alfa 1 - Collagen, type III, alpha 1

COL3A1
Protein COL3A1 PDB 2V53.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCOL3A1, EDS4A, kolagen typu III alfa 1, kolagen typu III alfa 1 řetězec, EDSVASC, PMGEDSV
Externí IDOMIM: 120180 MGI: 88453 HomoloGene: 55433 Genové karty: COL3A1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for COL3A1
Genomic location for COL3A1
Kapela2q32.2Start188,974,373 bp[1]
Konec189,012,746 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE COL3A1 211161 s at fs.png

PBB GE COL3A1 201852 x at fs.png

PBB GE COL3A1 215076 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1281

12825

Ensembl

ENSG00000168542

ENSMUSG00000026043

UniProt

P02461

P08121

RefSeq (mRNA)

NM_000090
NM_001376916

NM_009930

RefSeq (protein)

NP_000081

NP_034060

Místo (UCSC)Chr 2: 188,97 - 189,01 MbChr 1: 45,31 - 45,35 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Kolagen typu III je homotrimer nebo protein složený ze tří identických peptid řetězy (monomery ), každý s názvem an řetězec alfa 1 kolagenu typu III. Formálně se nazývají monomery řetězec alfa-1 kolagenu typu III a u lidí jsou kódovány COL3A1 gen. Typ III kolagen je jedním z fibrilárních kolagenů, jejichž proteiny mají dlouhou, nepružnou, trojšnekovou doménu. [5]

Struktura a funkce bílkovin

Kolagen typu III je buňkami syntetizován jako pre-procollagen.[6]

The signální peptid se odštěpí za vzniku molekuly prokolagenu. Tři identické prokolagenové řetězce typu III se spojily v karboxy-terminál konce a struktura je stabilizována tvorbou disulfidové vazby. Každý jednotlivý řetěz se složí do šroubovice pro levou ruku a tři řetězy se poté zabalí do pravorukého superhelixu, trojité šroubovice. Před sestavením superšroubovice je každý monomer podroben řadě posttranslační úpravy které se vyskytují, když je monomer přeloženo. Nejprve řádově 145 prolyl zbytky 239 v triple-helikální doméně jsou hydroxylovány na 4-hydroxyprolin prolyl-4-hydroxylázou. Zadruhé, některé z lysin zbytky jsou hydroxylovaný nebo glykosylovaný a některé lysinové i hydroxylysinové zbytky podléhají oxidační deaminace katalyzováno lysyl oxidáza. K dalším posttranslačním úpravám dochází po vytvoření trojité šroubovice. Velké globulární domény z obou konců molekuly jsou odstraněny C- a amino (N) -terminálními proteinázami, aby se vytvořily monomery kolagenu typu III se třemi šroubovicemi nazývané tropokolagen. Kromě toho se mezi určitými zbytky lysinu a hydroxylysinu tvoří zesíťování. V extracelulárním prostoru v tkáních se kolagenové monomery typu III shromažďují do makromolekulárních fibril, které se agregují do vláken a poskytují silnou podpůrnou strukturu pro tkáně vyžadující pevnost v tahu.

Konstrukce trojité šroubovice, která je charakteristickým znakem všech fibrilárních kolagenů, je možná díky přítomnosti glycinu jako každé třetí aminokyseliny v sekvenci přibližně 1000 aminokyselin. Když se vytvoří pravotočivá superšroubovice, glycinové zbytky každého z monomerů se umístí do středu superšroubovice (kde se tři monomery „dotknou“). Každá šroubovice pro levou ruku se vyznačuje úplným otočením přibližně 3,3 aminokyselin. Periodicita indukovaná glyciny v necelých rozestupech vede k superšroubovici, která dokončí jeden obrat přibližně za 20 aminokyselin. Tato (Gly-X-Y) n sekvence se opakuje 343krát v molekule kolagenu typu III. Prolin nebo hydroxyprolin se často nacházejí v poloze X a Y, což zajišťuje stabilitu trojité šroubovice.

Kromě toho, že je nedílnou strukturální součástí mnoha orgánů, je kolagen typu III také důležitým regulátorem průměru kolagenových fibril typu I a II. Je také známo, že kolagen typu III usnadňuje agregaci krevních destiček prostřednictvím vazby na krevní destičky, a proto hraje důležitou roli při srážení krve.

Distribuce tkání

Kolagen typu III se nachází jako hlavní strukturální složka v dutých orgánech, jako jsou velké krevní cévy, děloha a střeva. Vyskytuje se také v mnoha dalších tkáních spolu s kolagenem typu I.

Gen

Gen COL3A1 je umístěn na dlouhém (q) rameni chromozomu 2 na 2q32.2, mezi pozicemi 188 974 372 a 189 012 745. Gen má 51 exony a je přibližně 40 kbp dlouhý.[7] Gen COL3A1 je v ocasní orientaci s genem pro další fibrilární kolagen, konkrétně COL5A2.[7]

Z genu jsou generovány dva transkripty za použití různých polyadenylačních míst.[8] Ačkoli byly pro tento gen detekovány alternativně sestřižené transkripty, jsou výsledkem mutací; tyto mutace mění sestřih RNA, což často vede k vyloučení exonu nebo k použití kryptických spojovacích míst. [9][10][11] Výsledný defektní protein je příčinou závažného, ​​vzácného onemocnění, cévního typu Ehlers-Danlosův syndrom (vEDS). Tyto studie také poskytly důležité informace o mechanismech sestřihu RNA v genech s více exony.[11][9]

Klinický význam

Mutace v genu COL3A1 způsobují Ehlers-Danlosův syndrom, vaskulární typ (vEDS; také známý jako EDS typu IV; OMIM 130050). Jedná se o nejtěžší formu EDS, protože pacienti často umírají náhle kvůli prasknutí velkých tepen nebo jiných dutých orgánů.[12]

Bylo také zjištěno, že několik pacientů s arteriálními aneuryzmaty bez jasných známek EDS má mutace COL3A1.[13][14][15]

Nověji byly mutace v COL3A1 identifikovány také u pacientů se závažnými mozkovými anomáliemi, což naznačuje, že kolagen typu III je důležitý pro normální vývoj mozku během embryogeneze.[16][17][18][19] Toto onemocnění je podobné onemocnění způsobenému mutacemi v GRP56 (OMIM 606854). Kolagen typu III je známý ligand pro receptor GRP56.

První mutace jedné báze v genu COL3A1 byla hlášena v roce 1989 u pacienta s vEDS a změnila glycinovou aminokyselinu na serin[20] Od té doby bylo v genu COL3A1 charakterizováno více než 600 různých mutací.[21] Asi 2/3 z těchto mutací mění glycinovou aminokyselinu na jinou aminokyselinu v trojšnekové oblasti proteinového řetězce.[12] Bylo také identifikováno velké množství mutací RNA sestřihu.[11][9] Je zajímavé, že většina z těchto mutací vede k přeskakování exonu a produkují kratší polypeptid, ve kterém triplety Gly-Xaa-Yaa zůstávají v rámci a neexistují žádné předčasné terminační kodony.

Funkční důsledky mutací COL3A1 lze studovat v systému buněčných kultur. Od pacienta se získá malá biopsie kůže a použije se k zahájení kultivace kožních fibroblastů, které exprimují kolagen typu III.[13] Kolagenový protein typu III syntetizovaný těmito buňkami lze studovat z hlediska jeho tepelné stability. Jinými slovy, kolageny mohou být vystaveny krátkému trávení proteinázami nazývanými trypsin a chymotrypsin za zvyšujících se teplot. Intaktní molekuly kolagenu typu III, které vytvořily stabilní trojitou spirálu, vydrží takové ošetření až do přibližně 41 ° C, zatímco molekuly s mutacemi, které vedou k substitucím glycinu, se rozpadají při mnohem nižší teplotě.

Je obtížné předpovědět klinickou závažnost na základě typu a umístění mutací COL3A1.[22][23] Dalším důležitým klinickým důsledkem je, že několik studií uvádí mozaicismus.[12][24] To se týká situace, kdy jeden z rodičů nese mutaci v některých, ale ne ve všech jejích buňkách, a vypadá fenotypicky zdravě, ale má více než jednoho postiženého potomka. V takové situaci je riziko pro další postižené dítě vyšší než u genotypicky normálního rodiče.[25]

Kolagen typu III může být také důležitý u několika dalších lidských onemocnění. Zvýšené množství kolagenu typu III se vyskytuje u mnoha fibrotických stavů, jako je fibróza jater a ledvin a systémová skleróza.[26][27][28][29][30][31] To vedlo k hledání biomarkerů v séru, které by mohly být použity k diagnostice těchto stavů, aniž by bylo nutné provést tkáňovou biopsii. Nejčastěji používaným biomarkerem je N-koncový propeptid prokolagenu typu III, který se odštěpuje během biosyntézy kolagenu typu III.[32]

Zvířecí modely

Byly hlášeny čtyři různé modely myší s defekty Col3a1.[33][34][35][36] Inaktivace myšího genu Col3a1 pomocí techniky homologní rekombinace vedla ke kratší délce života u homozygotních mutantních myší. Myši zemřely předčasně na prasknutí hlavních tepen napodobujících lidský fenotyp vEDS. Tyto myši také měly vážnou malformaci mozku. Další studie objevila myši s přirozeně se vyskytující velkou delecí genu Col3a1. Tyto myši náhle zemřely kvůli pitvě hrudní aorty. Třetím typem mutovaných myší byly transgenní myši s mutací Gly182Ser. U těchto myší se vyvinula těžká poranění kůže, prokázala se křehkost cév ve formě snížené pevnosti v tahu a předčasně zemřely ve věku 13-14 týdnů. Čtvrtým myším modelem s defektním genem Col3a1 je myš s těsnou kůží (Tsk2 / +), která se podobá lidské systémové skleróze.

Viz také

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168542 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026043 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kuivaniemi H, Tromp G (červenec 2019). „Kolagen typu III (COL3A1): Struktura genů a proteinů, distribuce tkání a související nemoci“. Gen. 707: 151–171. doi:10.1016 / j.gene.2019.05.003. PMC  6579750. PMID  31075413.
  6. ^ Kühn K (1989). „Kapitola 1: Klasické kolageny: typy I, II a III“. V Mayne R, Burgeson RE (eds.). Struktura a funkce typů kolagenu. Orlando, FL: Academic Press. s. 1–39. ISBN  978-012-481280-2.
  7. ^ A b Välkkilä M, Melkoniemi M, Kvist L, Kuivaniemi H, Tromp G, Ala-Kokko L (září 2001). „Genomická organizace lidských genů COL3A1 a COL5A2: COL5A2 se vyvinula odlišně od ostatních menších fibrilárních kolagenových genů“. Matrix Biology. 20 (5–6): 357–66. doi:10.1016 / s0945-053x (01) 00145-7. PMID  11566270.
  8. ^ Ala-Kokko L, Kontusaari S, Baldwin CT, Kuivaniemi H, Prockop DJ (červen 1989). "Struktura cDNA klonů kódujících celý prepro alfa 1 (III) řetězec lidského prokolagenu typu III. Rozdíly ve struktuře proteinu od prokolagenu typu I a zachování kodonových preferencí". The Biochemical Journal. 260 (2): 509–16. doi:10.1042 / bj2600509. PMC  1138697. PMID  2764886.
  9. ^ A b C Kuivaniemi H, Kontusaari S, Tromp G, Zhao MJ, Sabol C, Prockop DJ (červenec 1990). „Identické mutace G + 1 až A ve třech různých intronech prokolagenového genu typu III (COL3A1) produkují různé vzory sestřihu RNA ve třech variantách Ehlers-Danlosova syndromu. IV. Vysvětlení přeskočení exonu u některých mutací, u jiných ne“. The Journal of Biological Chemistry. 265 (20): 12067–74. PMID  2365710.
  10. ^ Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Ladda RL, Prockop DJ (červenec 1990). „Dědičnost mutace sestřihu RNA (G + 1 IVS20) v genu procollagen typu III (COL3A1) v rodině, která má aortální aneuryzma a snadnou pohmožděnost: fenotypové překrývání mezi familiárními arteriálními aneuryzmami a Ehlers-Danlosovým syndromem typu IV“. American Journal of Human Genetics. 47 (1): 112–20. PMC  1683756. PMID  2349939.
  11. ^ A b C Schwarze U, Goldstein JA, Byers PH (prosinec 1997). „Sestřihové defekty v genu COL3A1: výrazná preference 5 '(dárcovských) mutací v kořenovém místě u pacientů s mutacemi přeskakujícími exon a Ehlers-Danlosovým syndromem typu IV". American Journal of Human Genetics. 61 (6): 1276–86. doi:10.1086/301641. PMC  1716081. PMID  9399899.
  12. ^ A b C Pepin MG, Murray ML, Byers PH (listopad 2015). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, Pepin MG, Murray ML, Byers PH (eds.). "Cévní Ehlers-Danlosův syndrom". GeneReviews. PMID  20301667.
  13. ^ A b Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Romanic AM, Prockop DJ (listopad 1990). „Mutace v genu pro prokolagen typu III (COL3A1) v rodině s aneuryzmatem aorty“. The Journal of Clinical Investigation. 86 (5): 1465–73. doi:10,1172 / JCI114863. PMC  296891. PMID  2243125.
  14. ^ Anderson DW, Edwards TK, Ricketts MH, Kuivaniemi H, Tromp G, Stolle CA, Deak SB, Boyd CD (listopad 1996). „Několik defektů v syntéze kolagenu typu III je spojeno s patogenezí aneuryzmat břišní aorty“. Annals of the New York Academy of Sciences. 800: 216–28. doi:10.1111 / j.1749-6632.1996.tb33312.x. PMID  8958996. S2CID  27075556.
  15. ^ Tromp G, Wu Y, Prockop DJ, Madhatheri SL, Kleinert C, Earley JJ a kol. (Červen 1993). „Sekvenování cDNA od 50 nepříbuzných pacientů ukazuje, že mutace v triple-helikální doméně prokolagenu typu III jsou častou příčinou aortálních aneuryzmat“. The Journal of Clinical Investigation. 91 (6): 2539–45. doi:10,1172 / JCI116490. PMC  443315. PMID  8514866.
  16. ^ Plancke A, Holder-Espinasse M, Rigau V, Manouvrier S, Claustres M, Khau Van Kien P (listopad 2009). „Homozygotnost pro nulovou alelu COL3A1 vede k recesivnímu Ehlers-Danlosovu syndromu“. European Journal of Human Genetics. 17 (11): 1411–6. doi:10.1038 / ejhg.2009,76. PMC  2986673. PMID  19455184.
  17. ^ Jørgensen A, Fagerheim T, Rand-Hendriksen S, Lunde PI, Vorren TO, Pepin MG a kol. (Červen 2015). „Vaskulární Ehlers-Danlosův syndrom u sourozenců s bialelickými variantami sekvence COL3A1 a výraznou klinickou variabilitou v rozšířené rodině“. European Journal of Human Genetics. 23 (6): 796–802. doi:10.1038 / ejhg.2014.181. PMC  4795069. PMID  25205403.
  18. ^ Horn D, Siebert E, Seidel U, Rost I, Mayer K, Abou Jamra R, Mitter D, Kornak U (září 2017). „Bialelické mutace COL3A1 vedou ke klinickému spektru specifických strukturních anomálií mozku a abnormalit pojivové tkáně“. American Journal of Medical Genetics. Část A. 173 (9): 2534–2538. doi:10,1002 / ajmg.a.38345. PMID  28742248. S2CID  615043.
  19. ^ Vandervore L, Stouffs K, Tanyalçin I, Vanderhasselt T, Roelens F, Holder-Espinasse M a kol. (Červen 2017). „COL3A1 kódující ligand na GPR56 jsou spojeny s dlážděnými kortikálními malformacemi, změnami bílé hmoty a cerebelárními cystami“. Journal of Medical Genetics. 54 (6): 432–440. doi:10.1136 / jmedgenet-2016-104421. PMID  28258187. S2CID  3763403.
  20. ^ Tromp G, Kuivaniemi H, Shikata H, Prockop DJ (leden 1989). „Mutace jedné báze, která nahrazuje serin za glycin 790 řetězce alfa 1 (III) prokolagenu typu III, odhaluje arginin a způsobuje Ehlers-Danlosův syndrom IV.“ The Journal of Biological Chemistry. 264 (3): 1349–52. PMID  2492273.
  21. ^ Dalgleish R. „COL3A1“. Databáze variant Ehlers Danlos Syndrome.
  22. ^ Pepin MG, Schwarze U, Rice KM, Liu M, Leistritz D, Byers PH (prosinec 2014). „Přežití je ovlivněno typem mutace a molekulárním mechanismem u vaskulárního Ehlers-Danlosova syndromu (EDS typu IV)“. Genetika v medicíně. 16 (12): 881–8. doi:10.1038 / gim.2014.72. PMID  24922459.
  23. ^ Frank M, Albuisson J, Ranque B, Golmard L, Mazzella JM, Bal-Theoleyre L, Fauret AL, Mirault T, Denarié N, Mousseaux E, Boutouyrie P, Fiessinger JN, Emmerich J, Messas E, Jeunemaitre X (prosinec 2015) . „Typ variant v genu COL3A1 souvisí s fenotypem a závažností vaskulárního Ehlers-Danlosova syndromu“. European Journal of Human Genetics. 23 (12): 1657–64. doi:10.1038 / ejhg.2015.32. PMC  4795191. PMID  25758994.
  24. ^ Richards AJ, Ward PN, Narcisi P, Nicholls AC, Lloyd JC, Pope FM (červen 1992). „Mutace jedné báze v genu pro kolagen typu III (COL3A1) převádí glycin 847 na kyselinu glutamovou v rodině s Ehlers-Danlosovým syndromem typu IV. Nepostižený člen rodiny je mozaikou pro mutaci.“ Genetika člověka. 89 (4): 414–8. doi:10.1007 / bf00194313. PMID  1352273. S2CID  2968076.
  25. ^ Kontusaari S, Tromp G, Kuivaniemi H, Stolle C, Pope FM, Prockop DJ (září 1992). „Substituce aspartátu glycinem 1018 v genu prokolagenu typu III (COL3A1) způsobuje Ehlers-Danlosův syndrom typu IV: mutovaná alela je přítomna ve většině krevních leukocytů asymptomatické a mozaikové matky“. American Journal of Human Genetics. 51 (3): 497–507. PMC  1682722. PMID  1496983.
  26. ^ Krieg T, Langer I, Gerstmeier H, Keller J, Mensing H, Goerz G, Timpl R (prosinec 1986). „Hladiny aminopropeptidů kolagenu typu III v séru pacientů s progresivní systémovou sklerodermií“. The Journal of Investigative Dermatology. 87 (6): 788–91. doi:10.1111 / 1523-1747.ep12459865. PMID  3782862.
  27. ^ Jimenez SA, Feldman G, Bashey RI, Bienkowski R, Rosenbloom J (srpen 1986). „Souřadnice zvýšení exprese kolagenových genů typu I a typu III ve fibroblastech s progresivní systémovou sklerózou“. The Biochemical Journal. 237 (3): 837–43. doi:10.1042 / bj2370837. PMC  1147064. PMID  3800922.
  28. ^ Rosenbloom J, Ren S, Macarak E (duben 2016). „Nové hranice v terapii fibrotických onemocnění: Zaměření Centra pro fibrotické nemoci Joan a Joel Rosenbloom na Univerzitě Thomase Jeffersona“. Matrix Biology. 51: 14–25. doi:10.1016 / j.matbio.2016.01.011. PMID  26807756.
  29. ^ Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE (červen 2017). „AJKD Atlas renální patologie: kolagenová glomerulopatie typu III“. American Journal of Kidney Diseases. 69 (6): e25 – e26. doi:10.1053 / j.ajkd.2017.04.004. PMID  28532638.
  30. ^ Karsdal MA, Nielsen SH, Leeming DJ, Langholm LL, Nielsen MJ, Manon-Jensen T, Siebuhr A, Gudmann NS, Rønnow S, Sand JM, Daniels SJ, Mortensen JH, Schuppan D (listopad 2017). „Dobré a špatné kolageny fibrózy - jejich role ve signalizaci a funkci orgánů“. Recenze pokročilého doručování drog. 121: 43–56. doi:10.1016 / j.addr.2017.07.014. PMID  28736303. S2CID  23625197.
  31. ^ Ricard-Blum S, Baffet G, Théret N (srpen 2018). "Molekulární a tkáňové změny kolagenů při fibróze" (PDF). Matrix Biology. 68–69: 122–149. doi:10.1016 / j.matbio.2018.02.004. PMID  29458139.
  32. ^ Risteli J, Niemi S, Trivedi P, Mäentausta O, Mowat AP, Risteli L (duben 1988). „Rychlá rovnovážná radioimunoanalýza pro amino-terminální propeptid lidského prokolagenu typu III“. Klinická chemie. 34 (4): 715–8. doi:10.1093 / clinchem / 34.4.715. PMID  3359606.
  33. ^ Liu X, Wu H, Byrne M, Krane S, Jaenisch R (březen 1997). „Kolagen typu III je zásadní pro fibrillogenezi kolagenu I a pro normální kardiovaskulární vývoj“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 94 (5): 1852–6. doi:10.1073 / pnas.94.5.1852. PMC  20006. PMID  9050868.
  34. ^ Smith LB, Hadoke PW, Dyer E, Denvir MA, Brownstein D, Miller E a kol. (Duben 2011). „Haploinsuficience myšího lokusu Col3a1 způsobuje disekci aorty: nový model vaskulárního typu Ehlers-Danlosova syndromu“. Kardiovaskulární výzkum. 90 (1): 182–90. doi:10.1093 / cvr / cvq356. PMC  3058731. PMID  21071432.
  35. ^ D'hondt S, Guillemyn B, Syx D, Symoens S, De Rycke R, Vanhoutte L, Toussaint W, Lambrecht BN, De Paepe A, Keene DR, Ishikawa Y, Bächinger HP, Janssens S, Bertrand MJ, Malfait F (září 2018). „Kolagen typu III ovlivňuje dermální a vaskulární fibrillogenezi kolagenu a integritu tkáně v modelu mutantní transgenní myši Col3a1“. Matrix Biology. 70: 72–83. doi:10.1016 / j.matbio.2018.03.008. PMID  29551664.
  36. ^ Long KB, Li Z, Burgwin CM, Choe SG, Martyanov V, Sassi-Gaha S, Earl JP, Eutsey RA, Ahmed A, Ehrlich GD, Artlett CM, Whitfield ML, Blankenhorn EP (březen 2015). „Myší fibrotický fenotyp Tsk2 / + je způsoben mutací zesílení funkce v segmentu PIIINP genu Col3a1“. The Journal of Investigative Dermatology. 135 (3): 718–27. doi:10.1038 / jid.2014.455. PMC  4324084. PMID  25330296.


Další čtení

externí odkazy