Farnesyltransferáza - Farnesyltransferase

Nesmí být zaměňována s Farnesyl-difosfát farnesyltransferáza nebo Farnesyltranstransferáza.
Proteinová farnesyltransferáza
Identifikátory
EC číslo2.5.1.58
Číslo CAS131384-38-8
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Farnesyltransferáza (ES 2.5.1.58 ) je jedním ze tří enzymy v prenyltransferáza skupina. Farnesyltransferáza (FTáza) přidává 15-uhlík isoprenoid volal a farnesylová skupina na bílkoviny nesoucí CaaX motiv: čtyřiaminokyselina sekvence na karboxylový konec bílkoviny. Mezi cíle farnesyltransferázy patří členové nadrodiny Ras malé proteiny vázající GTP rozhodující pro buněčný cyklus postup. Z tohoto důvodu několik Inhibitory FTázy podstupují testování jako protinádorové látky. Inhibitory FTázy také prokázaly účinnost jako antiparazitické látky. Předpokládá se také, že FTase hraje důležitou roli při vývoji progeria a různé formy rakoviny.

Farnesyltransferáza katalyzuje the chemická reakce

farnesyl difosfát + protein-cystein S-farnesyl protein + difosfát

Tedy dva substráty tohoto enzymu jsou farnesyl difosfát a protein-cystein, zatímco jeho dva produkty jsou S-farnesyl protein a difosfát.

Přehled

Farnesyltransferáza posttranslačně upravuje bílkoviny přidáním isoprenoidu lipid volal a farnesylová skupina k -SH cysteinu blízko konce cílových proteinů za vzniku a thioether vazba. Tento proces se nazývá farnesylace (což je typ prenylace ), způsobí, že se farnesylované proteiny stanou membrána - přidružené kvůli hydrofobní povaha farnesylové skupiny. Většina farnesylovaných proteinů se účastní buněčná signalizace přičemž asociace membrány je rozhodující pro funkci.

Struktura a funkce farnesyltransferázy

Farnesyltransferáza má dvě podjednotky: alfa podjednotka 48 kDa a 46 kDa beta podjednotka. Obě podjednotky jsou primárně složeny z alfa helixy. Podjednotka α je vyrobena z dvojité vrstvy spárovaných alfa šroubovic naskládaných paralelně, která se částečně obklopuje podjednotkou beta jako přikrývka. Alfa šroubovice β podjednotky tvoří hlaveň. Aktivní místo je tvořeno středem p podjednotky ohraničené částí podjednotky α. Souřadnice farnesyltransferázy a zinek kation na jeho β podjednotce na okraji aktivního místa. Farnesyltransferáza má hydrofobní vazebnou kapsu pro farnesyl difosfát, molekula dárce lipidů. Všechny farnesyltransferázové substráty mají a cystein jako jejich čtvrtý k poslednímu zbytku. Tento cystein se účastní SN2 útok typu, koordinovaný zinkem a přechodně stabilizující hořčík ion na farnesyldifosfátu, vytěsňující difosfát. Produkt zůstává vázán na farnesyltransferázu, dokud není nahrazen novými substráty. Poslední tři aminokyseliny motivu CaaX jsou odstraněny později.

Specifičnost

Ve FTáze jsou čtyři vazebné kapsy, které pojmou poslední čtyři aminokyseliny na karboxylovém konci proteinu. Vázat se mohou pouze ti, kteří mají vhodný motiv CaaX („C“ je cystein, „a“ je alifatický aminokyselina a 'X' je variabilní). Karboxy-terminální aminokyselina (X) rozlišuje cíle FTázy od cílů ostatních prenyltransferáz, což umožňuje vázat pouze šest různých aminokyselin s jakoukoli afinitou. Bylo prokázáno, že geranylgeranyltransferáza může prenylovat některé ze substrátů farnesyltransferázy a naopak.

Strukturální studie

Ke konci roku 2007, 15 struktur byly pro tuto třídu enzymů vyřešeny pomocí PDB přístupové kódy 1S63, 1S64, 1SA4, 1SA5, 1TN6, 1TN7, 1TN8, 1X81, 2BED, 2F0Y, 2H6F, 2H6G, 2H6H, 2H6I, a 2IEJ.

Viz také

Reference

  • Reid TS, Terry KL, Casey PJ, Beese LS (říjen 2004). "Krystalografická analýza CaaX prenyltransferáz komplexovaných se substráty definuje pravidla selektivity proteinového substrátu". J. Mol. Biol. 343 (2): 417–33. doi:10.1016 / j.jmb.2004.08.056. PMID  15451670.
  • Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (únor 2006). "Tematická revizní řada: posttranslační modifikace lipidů. Boj proti parazitární chorobě blokováním farnesylace proteinů". J. Lipid Res. 47 (2): 233–40. doi:10.1194 / jlr.R500016-JLR200. PMID  16339110.
  • Lane KT, Beese LS (duben 2006). "Tematická revizní řada: lipidové posttranslační modifikace. Strukturní biologie proteinové farnesyltransferázy a geranylgeranyltransferázy typu I". J. Lipid Res. 47 (4): 681–99. doi:10.1194 / jlr.R600002-JLR200. PMID  16477080.
  • Long SB, Casey PJ, Beese LS (říjen 2002). "Reakční cesta proteinové farnesyltransferázy při atomovém rozlišení". Příroda. 419 (6907): 645–50. doi:10.1038 / nature00986. PMID  12374986.
  • Furfine ES, Leban JJ, Landavazo A, Moomaw JF, Casey PJ (1995). „Protein farnesyltransferase: kinetika vázání farnesylpyrofosfátu a uvolňování produktu“. Biochemie. 34 (20): 6857–62. doi:10.1021 / bi00020a032. PMID  7756316.
  • Casey PJ, Seabra MC (1996). "Protein prenyltransferázy". J. Biol. Chem. 271 (10): 5289–92. doi:10.1074 / jbc.271.10.5289. PMID  8621375.
  • Long SB, Casey PJ, Beese LS (1998). "Kokrystalická struktura proteinové farnesyltransferázy v komplexu s farnesyl difosfátovým substrátem". Biochemie. 37 (27): 9612–8. doi:10.1021 / bi980708e. PMID  9657673.
  • Micali E, Chehade KA, Isaacs RJ, Andres DA, Spielmann HP (2001). „Proteinová farnesyltransferáza - isoprenoidní substrátová diskriminace závisí na isoprenových dvojných vazbách a rozvětvených methylových skupinách“. Biochemie. 40 (41): 12254–65. doi:10.1021 / bi011133f. PMID  11591144.
  • Sinnott, M. (ed.), Comprehensive Biological Catalysis. Mechanistic Reference, sv. 1, Academic Press, San Diego, CA, 1998, str. 31-118.

externí odkazy