Spinocerebelární ataxie typu 6 - Spinocerebellar ataxia type 6

Spinocerebelární ataxie typu 6
Ostatní jménaNemoci DB = 12339
Autozomálně dominantní - en.svg
Tento stav se dědí autozomálně dominantním způsobem
SpecialitaNeurologie  Upravte to na Wikidata

Spinocerebelární ataxie typu 6 (SCA6) je vzácný, s pozdním nástupem, autosomálně dominantní porucha, která, stejně jako jiné typy SCA, je charakterizováno dysartrie okulomotorické poruchy, periferní neuropatie, a ataxie chůze, postoje a končetin v důsledku cerebelární dysfunkce. Na rozdíl od jiných typů není SCA 6 fatální. Tato cerebelární funkce je trvalá a progresivní a odlišuje ji od epizodická ataxie typu 2 (EA2), kde je uvedená dysfunkce epizodická. V některých rodinách SCA6 vykazují někteří členové tyto klasické příznaky SCA6, zatímco jiní vykazují známky více podobné EA2, což naznačuje, že mezi těmito dvěma poruchami existuje určité fenotypové překrývání. SCA6 je způsoben mutacemi v CACNA1A, genu kódujícím a vápníkový kanál α podjednotka. Tyto mutace bývají trinukleotid se opakuje CAG, což vede k produkci mutantních proteinů obsahujících úseky 20 nebo více po sobě jdoucích glutamin zbytky; tyto proteiny mají zvýšenou tendenci vytvářet intracelulární aglomerace. Na rozdíl od mnoha jiných poruch expanze polyglutaminu není délka expanze určujícím faktorem pro věk, ve kterém se příznaky vyskytují.

Příznaky a symptomy

SCA6 je charakterizována progresivní a trvalou cerebelární dysfunkcí. Mezi tyto cerebelární příznaky patří ataxie a dysartrie, pravděpodobně způsobená cerebelární atrofií. Před diagnostikováním a nástupem hlavních příznaků pacienti často uvádějí pocit „mdloby“ a okamžité nerovnováhy při zatáčení nebo rychlých pohybech. Věk, ve kterém se příznaky poprvé objevují, se velmi liší od 19 do 71 let, ale obvykle se pohybuje mezi 43 a 52 lety. Dalšími hlavními příznaky SCA6 jsou ztráta vibrací a proprioceptivní pocit a nystagmus.[1]

Zatímco většina pacientů má tyto závažné progresivní příznaky, ostatní, někdy ve stejné rodině, vykazují epizodické neprogresivní příznaky podobnější epizodické ataxii. Ještě další mají příznaky společné jak pro SCA6, tak pro familiární hemiplegická migréna.

Patofyziologie

Většina případů SCA6 je výsledkem expanze opakování CAG nad normální rozmezí, tj. Více než 19 opakování, v Caproti2.1 vápníkový kanál kódující gen CACNA1A.[1] Tento gen má dva spojovací formy, „Q-typ“ a „P-typ“ a polyglutamin kódování CAG expanze nastává ve spojovací formě typu P. Tato forma je silně vyjádřena v mozeček kde je lokalizován v Purkyňovy buňky. V buňkách Purkinje od pacientů s SCA6 byl mutován Caproti2.1 proteiny tvoří ovulární intracelulární inkluze nebo agregace, které jsou v mnoha ohledech podobné těm, které se vyskytují u jiných poruch expanze polyglutaminu, jako je Huntingtonova choroba. V modelech onemocnění buněčných kultur to vede k brzkému apoptotická buněčná smrt.[2]

Mutantní kanály, které jsou schopné správně přenášet na membránu, mají negativně posunutou inaktivaci závislou na napětí. Výsledkem je, že kanály jsou aktivní po kratší dobu a v důsledku toho se sníží excitabilita buněk.[3]

Existuje také řada bodových mutací vedoucích k pacientům s fenotypy připomínajícími epizodickou ataxii a SCA6 (C271Y, G293R a R1664Q) nebo familiární hemiplegická migréna a SCA6 (R583Q a I1710T). C287Y a G293R jsou obě lokalizovány v oblasti pórů domény 1 a jsou přítomny v každé rodině. Exprese těchto mutantních kanálů vede k buňkám s drasticky sníženou proudovou hustotou ve srovnání s buňkami exprimujícími divoký typ. V buněčných testech bylo zjištěno, že tyto mutantní kanály se agregují v endoplazmatické retikulum, ne nepodobný tomu, který je vidět u expanzních mutantů CAG výše.[4] R1664Q je ve čtvrtém transmembránovém segmentu domény 4 a pravděpodobně ovlivňuje aktivační závislost kanálu na napětí.[5] O bodových mutacích, které vedou k překrývajícím se fenotypům, je známo málo familiární hemiplegická migréna a epizodická ataxie. R583Q je přítomen ve 4. transmembránové oblasti oblasti 2, zatímco mutace I1710T je segmentem 5 domény 4.[6][7]

Diagnóza

Diagnóza spinocerebelární ataxie se provádí pomocí genetického testování. Váš neurolog může provést test. Spinocerebelární ataxie je často nesprávně diagnostikována jako jiná onemocnění, jako je ALC nebo Parkinsonova choroba.[Citace je zapotřebí ]

Promítání

Prevence spinocerebelární ataxie není známa. U těch, o nichž se předpokládá, že jsou ohroženi, lze provést genetické sekvenování známých lokusů SCA, aby se potvrdila dědičnost poruchy.[Citace je zapotřebí ]

Léčba

V současné době nejsou k dispozici žádné léčby založené na lécích pro SCA typu 6, existují však podpůrné léčby, které mohou být užitečné při léčbě příznaků. Fyzikální terapie, patologie řeči může pomoci pacientům zvládnout příznaky.[Citace je zapotřebí ]

Epidemiologie

Prevalence SCA6 se liší podle kultury. v Německo, SCA6 představuje 10–25% všech autozomálně dominantních případů SCA (samotný SCA má prevalenci 1 ze 100 000).[8][9] Tato prevalence je nižší v Japonsko kde však SCA6 představuje pouze ~ 6% spinocerebelárních ataxií.[10] v Austrálie, SCA6 představuje 30% případů spinocerebelární ataxie, zatímco v Nizozemsku 11%.[11][12]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton D, Amos C, Dobyns W, Subramony S, Zoghbi H, Lee C (1997). „Autosomálně dominantní cerebelární ataxie (SCA6) spojená s malými expanzemi polyglutaminu v kanálu vápníku závislého na alfa 1A napětí“. Nat Genet. 15 (1): 62–9. doi:10.1038 / ng0197-62. PMID  8988170. S2CID  9116828.
  2. ^ Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, Ohwada K, Fujita T, Iwamoto H, Komatsuzaki Y, Toru S, Toriyama H, Watanabe M, Ohkoshi N, Shoji S, Kanazawa I, Tanabe T, Mizusawa H (1999). „Bohatá exprese a cytoplazmatické agregace a1A napěťově závislého proteinu vápníkového kanálu spojené s neurodegenerací u spinocerebelární ataxie typu 6“. Hum Mol Genet. 8 (7): 1185–93. doi:10,1093 / hmg / 8.7.1185. PMID  10369863.
  3. ^ Toru S, Murakoshi T, Ishikawa K, Saegusa H, Fujigasaki H, Uchihara T, Nagayama S, Osanai M, Mizusawa H, Tanabe T (2000). „Spinocerebelární ataxie typu 6 mění mutaci funkce vápníkového kanálu typu P“. J Biol Chem. 275 (15): 10893–8. doi:10.1074 / jbc.275.15.10893. PMID  10753886.
  4. ^ Wan J, Khanna R, Sandusky M, Papazian D, Jen J, Baloh R (2005). "Mutace CACNA1A způsobující epizodickou a progresivní ataxii mění obchodování a kinetiku kanálu". Neurologie. 64 (12): 2090–7. doi:10.1212 / 01.WNL.0000167409.59089.C0. PMID  15985579. S2CID  5679518.
  5. ^ Tonelli A, D'Angelo M, Salati R, Villa L, Germinasi C, Frattini T, Meola G, Turconi A, Bresolin N, Bassi M (2006). „Časný nástup, fluktuující spinocerebelární ataxie a nová missense mutace v genu CACNA1A“. J. Neurol Sci. 241 (1–2): 13–7. doi:10.1016 / j.jns.2005.10.007. PMID  16325861. S2CID  36806418.
  6. ^ Alonso I, Barros J, Tuna A, Coelho J, Sequeiros J, Silveira I, Coutinho P (2003). „Fenotypy spinocerebelární ataxie typu 6 a familiární hemiplegické migrény způsobené jedinečnou missense mutací CACNA1A u pacientů z velké rodiny“. Arch Neurol. 60 (4): 610–4. doi:10.1001 / archneur.60.4.610. hdl:10400.16/349. PMID  12707077.
  7. ^ Kors E, Vanmolkot K, Haan J, Kheradmand Kia S, Stroink H, Laan L, Gill D, Pascual J, van den Maagdenberg A, Frants R, Ferrari M (2004). „Střídavá hemiplegie v dětství: žádné mutace ve druhém familiárním genu pro hemiplegickou migrénu ATP1A2“. Neuropediatrie. 35 (5): 293–6. doi:10.1055 / s-2004-821082. PMID  15534763.
  8. ^ Riess O, Schöls L, Bottger H, Nolte D, Vieira-Saecker A, Schimming C, Kreuz F, Macek M, Krebsová A, Klockgether T, Zühlke C, Laccone F (1997). „SCA6 je způsoben mírnou expanzí CAG v genu vápníkového kanálu závislého na alfa1A napětí“. Hum Mol Genet. 6 (8): 1289–93. doi:10,1093 / hmg / 6.8.1289. PMID  9259275.
  9. ^ Schöls L, Amoiridis G, Büttner T, Przuntek H, Epplen J, Riess O (1997). „Autosomálně dominantní cerebelární ataxie: fenotypové rozdíly v geneticky definovaných podtypech?“. Ann Neurol. 42 (6): 924–32. doi:10,1002 / analog. 410420615. PMID  9403486. S2CID  32742844.
  10. ^ Watanabe H, Tanaka F, Matsumoto M, Doyu M, Ando T, Mitsuma T, Sobue G (1998). „Frekvenční analýza autosomálně dominantních cerebelárních ataxií u japonských pacientů a klinická charakterizace spinocerebelární ataxie typu 6“. Clin Genet. 53 (1): 13–9. doi:10.1034 / j.1399-0004.1998.531530104.x. PMID  9550356.
  11. ^ Storey E, du Sart D, Shaw J, Lorentzos P, Kelly L, McKinley Gardner R, Forrest S, Biros I, Nicholson G (2000). "Frekvence spinocerebelární ataxie typu 1, 2, 3, 6 a 7 u australských pacientů se spinocerebelární ataxií". Am J Med Genet. 95 (4): 351–7. doi:10.1002 / 1096-8628 (20001211) 95: 4 <351 :: AID-AJMG10> 3.0.CO; 2-R. PMID  11186889.
  12. ^ Sinke R, Ippel E, Diepstraten C, Beemer F, Wokke J, van Hilten B, Knoers N, van Amstel H, Kremer H (2001). „Klinické a molekulární korelace u spinocerebelární ataxie typu 6: studie 24 holandských rodin“. Arch Neurol. 58 (11): 1839–44. doi:10.1001 / archneur.58.11.1839. PMID  11708993.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje