ERCC2 - ERCC2 - Wikipedia
ERCC2nebo XPD je protein zapojený do oprava excize nukleotidů spojená s transkripcí.
Gen XPD (ERCC2) kóduje mRNA 2,3 kb obsahující 22 exony a 21 introny. Protein XPD obsahuje 760 aminokyseliny a je to polypeptid o velikosti 87 kDa. Vady tohoto genu mohou mít za následek tři různé poruchy: syndrom náchylný k rakovině xeroderma pigmentosum doplňková skupina D, fotocitlivá trichothiodystrofie, a Cockaynův syndrom.[5]
Stejně jako XPB „XPD je součástí lidské transkripce iniciační faktor TFIIH a je závislá na ATP helikáza aktivita.[6] Patří do podrodiny helikáz RAD3 / XPD.
XPD je nezbytný pro životaschopnost buněk. Delece XPD u myší je pro vývoj embryí smrtelná.[7]
Důsledky mutací v ERCC2
Účastní se proteinu ERCC2 / XPD oprava nukleotidové excize, a používá se při odvíjení DNA dvojitá šroubovice po zjištění poškození. Oprava vylučování nukleotidů je vícestupňová cesta, která odstraňuje širokou škálu různých poškození, která narušují normální párování bází. Mezi takové škody patří objemné chemické adukty, pyrimidinové dimery indukované ultrafialovým zářením a několik forem oxidační poškození. Mutace v genu ERCC2 / XPD mohou vést k různým syndromům xeroderma pigmentosum (XP), trichothiodystrofie (TTD) nebo kombinace XP a TTD (XPTTD) nebo kombinace XP a Cockaynův syndrom (XPCS).[8] TTD a CS vykazují vlastnosti předčasného stárnutí. Tyto funkce mohou zahrnovat senzorineurální hluchota, degenerace sítnice, hypomethylace bílé hmoty, kalcifikace centrálního nervového systému, snížený vzrůst a kachexie (ztráta podkožní tukové tkáně).[8][9] Fibroblasty XPCS a TTD z ERCC2 / XPD mutovaných lidí a myší vykazují důkazy o defektní opravě poškození oxidační DNA, které mohou být základem pro symptomy segmentálního progeroidu (předčasné stárnutí)[10] (vidět Teorie poškození DNA stárnutí ).
ERCC2 a Nucleotide Excision Repair
Protein s názvem XPD je exprimován ve směru genu ERCC2. Protein XPD je nepostradatelnou součástí komplexu obecného transkripčního faktoru IIH (TFIIH), což je skupina proteinů. Genová transkripce a oprava poškozené DNA jsou dvě zásadní funkce komplexu TFIIH. Pomocí genové transkripce je komplex TFIIH schopen řídit fungování mnoha různých genů v těle a protein XPD působí jako stabilizátor. XPB je další protein v komplexu transkripčních faktorů IIH (TFIIH) a je vyroben z genu ERCC3, který v koordinaci s proteinem XDP zahajuje proces genové transkripce.
Ultrafialové paprsky vycházející ze slunce, různé nebezpečné chemikálie, škodlivé záření, to vše jsou známé parametry sabotáže DNA. Normální a zdravá buňka má schopnost opravit poškození DNA dříve, než začnou problémy způsobené poškozenou DNA. Buňky používají opravu excize nukleotidů k opravě poškozené DNA. V rámci procesu je dvouvláknová DNA, která obklopuje poškození, oddělena komplexem TFIIH. Protein XPD působí jako helikáza a pomáhá s procesem opravy excize nukleotidů vazbou na specifické oblasti DNA a odvíjením dvou spirálních řetězců DNA. Tím se odhalí poškozený protein, který ostatním proteinům umožní odstranit poškozenou část a nahradit poškozenou oblast správnou DNA.[11]
ERCC2 a xeroderma pigmentosum
Xeroderma pigmentosum (XP) je spojena s nedostatkem mechanismu opravy DNA a vysokou náchylností k rakovině. Mírná nedostatečnost mechanismu opravy DNA může vést k rozvoji rakoviny. Některé druhy rakoviny byly rozpoznány pomocí vztahu mezi polymorfismem jednoho nukleotidu a geny. Protein XPD produkovaný genem ERCC2 hraje důležitou roli v procesu transkripce a buněčné smrti a je také známý pro cestu opravy excize nukleotidů. Různé studie z literatury zkoumaly korelaci mezi polymorfismy v ERCC2 a sníženou účinností opravy DNA a jejich vlivem na vývoj rakoviny, jakož i interakcí s expozicí prostředí.
Druhou nejčastější příčinou xeroderma pigmentosum ve Spojených státech jsou mutace genu ERCC2, z nichž více než dvacet pět bylo pozorováno u lidí s tímto onemocněním. Xeroderma pigmentosum je způsobena, když gen ERCC2 brání komplexu TFIIH konstruktivně opravit poškozenou DNA.
V důsledku toho se veškerá deformita shromažďuje uvnitř DNA, sabotuje mechanismus opravy a vede k rakovinovým nebo mrtvým buňkám. Lidé trpící xeroderma pigmentosum jsou tedy vysoce citliví na ultrafialové paprsky ze slunečního záření kvůli problémům s opravou DNA.
Když tedy ultrafialové paprsky poškozují geny, buňka roste a nekontrolovaně se dělí a je vysoce náchylná k rakovině. Xeroderma pigmentosum mají vysoké riziko vzniku rakoviny kůže a očí, protože jsou to oblasti nejvíce vystavené slunci. Xeroderma pigmentosum způsobená mutacemi ERCC2 je spojena s početnou vývojovou neurologickou poruchou, která zahrnuje; ztráta sluchu, špatná koordinace, problémy s mobilitou, nedostatek intelektuálních schopností, potíže s mluvením, chůzí, polykáním jídla a záchvaty.
Vědci mají podezření, že tyto neurologické abnormality jsou způsobeny akumulací poškození DNA, přestože mozek není vystaven ultrafialovým paprskům. Jiné faktory mohou také způsobit poškození DNA v nervových buňkách.[12]
Interakce
Bylo prokázáno, že ERCC2 komunikovat s:
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „FluoropyrimidinActivity_WP1601“.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000104884 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030400 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: ERCC2 excision repair cross-komplementující nedostatek opravy hlodavců, komplementační skupina 2 (xeroderma pigmentosum D)“.
- ^ Lee TI, Young RA (2000). "Transkripce genů kódujících eukaryotický protein". Výroční přehled genetiky. 34: 77–137. doi:10.1146 / annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.
- ^ Liu, Jing. „XPD se lokalizuje v mitochondriích a chrání mitochondriální genom před poškozením oxidační DNA“. Výzkum nukleových kyselin. 43 (11).
- ^ A b Andressoo JO, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (2006). „Poruchy opravy excizí nukleotidů a rovnováha mezi rakovinou a stárnutím“. Buněčný cyklus. 5 (24): 2886–8. doi:10,4161 / cc. 5,24.3565. PMID 17172862.
- ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). „Helikázy XPB a XPD v TFIIH organizují otevření duplexu DNA a ověření poškození za účelem koordinace opravy s transkripcí a buněčným cyklem prostřednictvím CAK kinázy“. Oprava DNA (Amst.). 10 (7): 697–713. doi:10.1016 / j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290. PMID 21571596.
- ^ Andressoo JO, Mitchell JR, de Wit J, Hoogstraten D, Volker M, Toussaint W, Speksnijder E, Beems RB, van Steeg H, Jans J, de Zeeuw CI, Jaspers NG, Raams A, Lehmann AR, Vermeulen W, Hoeijmakers JH , van der Horst GT (2006). „Myší model Xpd pro kombinovaný syndrom xeroderma pigmentosum / Cockaynův syndrom vykazující jak predispozici k rakovině, tak segmentální progerii“. Rakovinová buňka. 10 (2): 121–32. doi:10.1016 / j.ccr.2006.05.027. PMID 16904611.
- ^ Reference, Genetics Home. "Gen ERCC2". Genetická domácí reference. Citováno 2020-04-16.
- ^ Benhamou, Simone; Sarasin, Alain (01.11.2002). „Polymorfismy genu ERCC2 / XPD a riziko rakoviny“. Mutageneze. 17 (6): 463–469. doi:10.1093 / mutage / 17.6.463. ISSN 0267-8357. PMID 12435843.
- ^ A b Iyer N, Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B, Friedberg EC (únor 1996). „Interakce zahrnující transkripční komplex pro opravu lidského RNA polymerázy II / nukleotidový excizní opravný komplex TFIIH, nukleotidový excizní opravný protein XPG a protein skupiny Cockayne syndromu B (CSB)“. Biochemie. 35 (7): 2157–67. doi:10.1021 / bi9524124. PMID 8652557.
- ^ A b Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K, Sancar A, Reinberg D (duben 1994). „Dvojí role TFIIH při opravě excize DNA a při transkripci RNA polymerázou II“. Příroda. 368 (6473): 769–72. doi:10.1038 / 368769a0. PMID 8152490. S2CID 4363484.
- ^ Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (duben 1997). "Substrátová specificita cdk-aktivující kinázy (CAK) je změněna po asociaci s TFIIH". Časopis EMBO. 16 (7): 1628–37. doi:10.1093 / emboj / 16.7.1628. PMC 1169767. PMID 9130708.
- ^ Mince F, Marinoni JC, Rodolfo C, Fribourg S, Pedrini AM, Egly JM (říjen 1998). „Mutace v genu helikázy XPD vedou k fenotypům XP a TTD, což brání interakci mezi XPD a podjednotkou p44 TFIIH.“ Genetika přírody. 20 (2): 184–8. doi:10.1038/2491. PMID 9771713. S2CID 28250605.
- ^ Vermeulen W, Bergmann E, Auriol J, Rademakers S, Frit P, Appeldoorn E, Hoeijmakers JH, Egly JM (listopad 2000). „Sublimační koncentrace transkripčního faktoru TFIIH / opravného faktoru DNA způsobuje poruchu trichothiodystrofie TTD-A“. Genetika přírody. 26 (3): 307–13. doi:10.1038/81603. PMID 11062469. S2CID 25233797.
- ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N, Jaspers NG, Raams A, Argentini M, van der Spek PJ, Botta E, Stefanini M, Egly JM, Aebersold R, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (červenec 2004). „Nová, desátá podjednotka TFIIH je zodpovědná za trichothiodystrofickou skupinu se syndromem opravy DNA“. Genetika přírody. 36 (7): 714–9. doi:10.1038 / ng1387. PMID 15220921.
- ^ Marinoni JC, Roy R, Vermeulen W, Miniou P, Lutz Y, Weeda G, Seroz T, Gomez DM, Hoeijmakers JH, Egly JM (březen 1997). „Klonování a charakterizace p52, páté podjednotky jádra transkripčního / DNA opravného faktoru TFIIH“. Časopis EMBO. 16 (5): 1093–102. doi:10.1093 / emboj / 16.5.1093. PMC 1169708. PMID 9118947.
Další čtení
- Broughton BC, Thompson AF, Harcourt SA, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, Botta E, Stefanini M, King MD, Weber CA, Cole J (leden 1995). „Molekulární a buněčná analýza defektu opravy DNA u pacienta ve skupině komplementace xeroderma pigmentosum D, který má klinické rysy xeroderma pigmentosum a Cockaynův syndrom“. American Journal of Human Genetics. 56 (1): 167–74. PMC 1801309. PMID 7825573.
- Jeang KT (1998). "Tat, kináza asociovaná s Tat a transkripce". Journal of Biomedical Science. 5 (1): 24–7. doi:10.1007 / BF02253352. PMID 9570510.
- Yankulov K, Bentley D (červen 1998). "Kontrola transkripce: Tat kofaktory a transkripční prodloužení". Aktuální biologie. 8 (13): R447-9. doi:10.1016 / S0960-9822 (98) 70289-1. PMID 9651670. S2CID 15480646.
- Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC (1999). „Souhrn mutací v poruchách citlivých na UV záření: xeroderma pigmentosum, Cockaynův syndrom a trichothiodystrofie“. Lidská mutace. 14 (1): 9–22. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 1 <9 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-6. PMID 10447254.
- Lehmann AR (leden 2001). „Gen xeroderma pigmentosum skupiny D (XPD): jeden gen, dvě funkce, tři nemoci“. Geny a vývoj. 15 (1): 15–23. doi:10,1101 / gad.859501. PMID 11156600.
- Benhamou S, Sarasin A (listopad 2002). „Polymorfismy genu ERCC2 / XPD a riziko rakoviny“. Mutageneze. 17 (6): 463–9. doi:10.1093 / mutage / 17.6.463. PMID 12435843.
- Clarkson SG, Wood RD (září 2005). „Polymorfismy v lidském genu XPD (ERCC2), schopnost opravy DNA a náchylnost k rakovině: hodnocení“. Oprava DNA. 4 (10): 1068–74. doi:10.1016 / j.dnarep.2005.07.001. PMID 16054878.
externí odkazy
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW vstup na Xeroderma Pigmentosum
- Protein ERCC2 + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)