Gen pro rakovinu - Anticancer gene

Protirakovinné geny jsou geny, které, když ektopicky nadměrně exprimovaný, konkrétně zničit nádorové buňky bez poškození normálních, netransformovaných buňky. Tato buněčná destrukce může být způsobena řadou mechanismů, jako je např apoptóza, mitotická katastrofa následovaná apoptózou nebo nekróza, a autofagie. Protirakovinné geny se objevily na konci 90. let 20. století ze studií na rakovinných buňkách. V současné době bylo v lidském genomu objeveno 291 protinádorových genů. Aby mohl být gen klasifikován jako protinádorový gen, musí mít základní substituce vedoucí ke změnám aminokyselin, delecím nebo inzercím, které vedou k posunům rámců, které mění protein, na který gen kóduje, zvyšuje a snižuje počet kopií, nebo genové přesmyky vedoucí k jejich deregulaci.[1]

Protirakovinné geny jako terapeutika

Rakovina je klasifikována jako skupina nemoci, které jsou všechny charakterizovány nekontrolovanou buněčnou proliferací.[2] V normálně fungujících buňkách je apoptóza indukována, aby se zabránilo těmto proliferativním událostem. Tyto procesy však mohou pokračovat v rakovinu v případě, že dojde k dysregulaci procesů. Epidemiologica Studie prokázaly, že rakovina je celosvětově hlavní příčinou úmrtí [2] (Obrázek 1). Současný pokrok v léčbě vedl k podstatnému zvýšení míry přežití pacientů. Níže je uveden nekomplexní seznam běžných protinádorových genů.

Souhrn genů proti rakovině[3]

Gen proti rakoviněJe vyžadován funkční p53Blokováno Bcl-2Zapojené kaspázyAktivováno fosforylacíZapojení cesty buněčné smrtiSubcelulární lokalizace v rakovinných buňkáchTyp buněčné smrti
ApoptinNeNeAnoAnoVnitřníJádroApoptóza
Brevinin-2RNeurčenoAnoNeNeurčenoVnitřníCytoplazmaAutofagie
E4orf4NeNeNeAnoVnitřníJádro, cytoplazmaMitotická katastrofa
OSADANeNeAnoNeVnitřníNucleus, ER, mitochondrieApoptóza, autofagie
MDA-7NeAnoAnoNeVnitřníVazba receptoru, ERApoptóza
NoxaNeAnoAnoNeurčenoVnitřníMitochondrieApoptóza
NS1NeNeNeAnoVnitřníCytoplazmaApoptóza
ORCTL3NeurčenoNeurčenoAnoNeurčenoVnitřníPlazmová membrána, ER, golgiApoptóza
PAR-4NeNeAnoAnoVnější, vnitřníJádro, ER, plazmatická membránaApoptóza
STEZKANeAnoAnoNeVnějšíVazba na receptoryApoptóza

Běžné příklady protinádorových genů

APOPTIN

Dějiny

Apoptin byl první protinádorový gen, který byl izolován.[4] Tento gen pochází z jediné kruhové DNA s minusřetězcem nalezené v Virus kuřecí anémie (CAV) genom.[5] Tento virus patří do Gyrovirus rodu a je v současné době studován jako nový terapeutický a diagnostický nástroj proti rakovině. Tento protein, známý také jako virový protein 3 (VP3), byl izolován z kuřat a bylo prokázáno, že způsobuje PCD v transformovaných lidských buňkách.

Akce

Tento protein kódován pro Apoptin má specifickou schopnost útočit na transformující se buňky a přitom ponechávat nezměněné buňky nepoškozené. Nezávislý na p53 „Apoptin indukuje apoptózu vnitřní mitochondriální cestou. A na rozdíl od jiných drah PCD je cesta apoptinu nezávislá na receptorech smrti.[4] V normálně fungujících buňkách tento protein 13,6 kDa spočívá v cytoplazma, přesto v rakovinných buňkách cestuje do jádra fosforylací na Thr Poloha -108 prostřednictvím mitogenní cyklin dependentní kinázy (CDK2).[4] Navíc tento protein nepůsobí sám. Aby byla Apoptin plně funkční, je zapotřebí několik molekul interagujících s apoptinem. Mezi tyto molekuly patří mimo jiné DNA, clyclinA-CDK2 a protein domény smrti související s fas (FADD ).[6] K léčbě se používají současná terapeutická činidla pro apoptin Lewisovy plicní karcinomy, a osteosarkomy s budoucími důsledky v léčbě rakoviny jater.[5]

Brevinin-2R

Dějiny

Obrázek 2 Vyobrazení Rana ridibunda.

Brevinin-2R je peptidový produkt izolovaný z kůže žáby Rana ridibunda (Obrázek 2).[7] Tento nehemolytický defensin Bylo prokázáno, že má preferenční cytotoxicitu vůči různým rakovinným buňkám, včetně lymfomu B-buněk, karcinomů tlustého střeva, karcinomů plic a adenokarcinomu prsu.[8] V současné době je tento peptid a dva jeho analogy, Brevinin-2R-C a Brevinin-2R-D, zkoumány pro vývoj léků na rakovinu.[9] Fylogenetická analýza ukazuje, že Brevinin-2 je rozdělen do tří hlavních subtypů: A, B a C, kde klade A obsahuje homolog Brevining-2R.[8]

Akce

Tento 25 aminokyselinový peptid, na rozdíl od většiny peptidů v rodině Brevinin, má nízký hemolytický účinek.[9] Nejen, že má peptid snížený hemolytický účinek, je také semi-selektivní vůči rakovinovým buňkám a ponechává nerakovinové buňky do značné míry nepoškozené. Tento peptid funguje tak, že zabraňuje progresi rakoviny zastavením buněčného cyklu ve fázi G2 / M, což vede k indukci apoptózy.[9]

Tento defensin tradičně funguje jako součást vrozeného imunitního systému a funguje jako antimikrobiální obrana.[10] Tento peptid je však v současné době studován jako protirakovinový peptid. Brevinin-2R působí na spouštění buněčné smrti snížením potenciálu mitochondriální membrány, což vede k nižším hladinám buněčného ATP a současnému zvýšení koncentrace reaktivních forem kyslíku.[10] V současné době a poněkud nesouvisející s Brevininem-2R se uvažuje o léčbě diabetiků. Při léčbě diabetu typu II nebo diabetes mellitus bylo prokázáno, že Brevininy podporují uvolňování inzulínu. Nakonec tyto peptidy mají dokonce schopnost zvýšit rychlost regenerace tkáně, jak je vidět u žáby, ze které byl izolován Brevinin-2R.[10]

E4orf4

Dějiny

Raný region 4 otevřený čtecí rámec 4 (E4orf4) je adenovirus protein 14 kDa, který reguluje růst ve všech stádiích adenovirové (Ad) infekce. E4orf4 spolupracuje hlavně s proteinová fosfatáza 2A (PP2A) a Src kinázy vyvolat buněčnou smrt. Modelování tohoto proteinu ukazuje, že je pravděpodobně tvořen 3 α-helixy s N- a C-koncovými smyčkami. Má malý úsek aminokyselin v pozicích 66-75, které jsou vysoce bazické a pravděpodobně jsou místem jaderného a nukleolárního cílení, stejně jako místem pro vazbu Src kináz.[11]

Akce

E4orf4 je důležitým regulátorem adenovirů. Kromě toho mimo kontext viru způsobuje programovanou buněčnou smrt jak v kontextu zdravého buněčného prostředí, tak v rakovině. E4orf4 je klíčovým regulátorem Ad snížením jak virových, tak buněčných genů, což hraje důležitou roli při regulaci proliferace viru. Regulace směrem dolů má rovněž dopad na alternativní sestřih translace virové RNA a proteinu. Při absenci virové infekce indukuje E4orf4 apoptóza v p53 a kaspáza - nezávislý způsob; mezi touto cestou a cestou apoptózy závislou na kaspáze však stále existuje komunikace. V kontextu rakoviny je E4orf4 ještě účinnější při indukci buněčné smrti než ve zdravých buňkách, což by mohlo být důležitým nálezem pro potenciální léčbu rakoviny. Bylo zjištěno, že mechanismy, které stojí za funkcí E4orf4, jsou úzce spojeny s několika dalšími proteiny, včetně podjednotky B55 PP2A. E4orf4 se váže na PP2A, aby snížil fosforylaci Odpověď na poškození DNA (DDR) proteiny. V důsledku toho to snižuje funkci DDR a omezuje opravu DNA. Mnoho rakovinných buněk má defekty v dráhách DDR a cílení na tyto buňky pomocí E4orf4 může potenciálně zničit zbývající dráhy DDR, což má za následek smrt rakovinných buněk.[12]

Hlavní mechanismus specifičnosti cílení na rakovinné buňky pomocí E4orf4 není znám, ale existuje několik hypotéz, které vědci zvažují: 1) Aktivace onkogenní state způsobí spuštění neaktivních apoptotických signálů a způsobí, že smrt buněk bude snadněji dosažitelná různými signály. 2) Existují určité náznaky, že rakovinné buňky se stávají závislými na onkogenních drahách. E4orf4 může inhibovat tyto cesty a způsobit smrt buněk v rakovinných buňkách, ale ne v normálních buňkách. 3) E4orf4 může používat onkogeny, které byly aktivovány v rakovinných buňkách, včetně Src, k vyvolání buněčné smrti. 4) Rakovinné buňky narušily kontrolní body buněčného cyklu a E4orf4 to může využít tím, že naruší kontrolní body v mitóze. 5) A Drosophila model prokázal, že E4orf4 může inhibovat klasickou apoptózu ve zdravých tkáních. Předpokládá se, že tato funkce E4orf4 je ztracena v rakovinných buňkách a způsobuje tak účinnější zabíjení buněk. 6) Ukázalo se, že E4orf4 způsobuje strukturální změny v mitochondrie, které by mohly ovlivnit metabolické přeprogramování a mohly by jinak ovlivnit rakovinu a zdravé buňky.[11]

Obrázek 3: Krystalová struktura a-laktalbuminu vázaného na vápník.

OSADA

Dějiny

HAMLET je známý jako protinádorový proteinový komplex nacházející se v mateřském mléce. Jednou ze dvou molekul tohoto komplexu je multimerní alfa laktalbumin (MAL) (obrázek 3), který byl poprvé objeven během studie v roce 1995, která zkoumala, jak mateřské mléko ovlivňuje bakterie transformované rakovina plic. Tato studie zjistila, že transformované buňky byly vybrány pro apoptózu mnohem vyšší rychlostí než netransformované zdravé buňky.[13] Pozdější studie z roku 2000 to zjistila kyselina olejová, C18: 1 mastná kyselina, je kofaktor, který se váže na MAL tvořící HAMLET. Tento komplex v částečně rozloženém stavu poté vykazuje apoptotickou aktivitu v rakovinných buňkách.[14]

Akce

Apoptóza nebo programovaná buněčná smrt může nastat aktivací tří různých cest, vnitřní, vnější nebo faktor nekrózy nádorů. HAMLET postupuje jak mnohostrannou vnitřní cestou, tak i kaspasová kaskáda, podsekce dráhy TNF, prostřednictvím cílení na mnoho různých složek buněk.[15] Nejprve po absorpci buňkou postupuje HAMLET do mitochondrií a depolarizuje membrány na cytochrom c. Následkem toho se uvolňují faktory apoptózy závislé na mitochondriích a aktivuje se kaspasová kaskáda.[16] Druhý, proteazomy jsou cíleny na HAMLET prostřednictvím méně pochopeného mechanismu. Výzkumy naznačují, že se HAMLET přímo váže na proteazom, což vede k jeho inhibici.[17] Za třetí, bylo zjištěno, že HAMLET cílí na jádro, konkrétně histony. HAMLET se nevratně váže histony vedoucí k deaktivaci transkripce a chromatin kondenzace, která nevyhnutelně způsobuje apoptózu.[18] A konečně, studie ukazují, že buňky ošetřené HAMLET vykazují společné chování makroautofagie. To zahrnuje přítomnost cytoplazmatu vakuoly, vezikuly s dvojitou membránou a pokles dávky závislý na dávce ATP úrovně.[15]

MDA-7

Dějiny

Gen-7 spojený s diferenciací melanomu (mda-7), a také známý jako IL-24, byl objeven v polovině 20. století pomocí subtrakční hybridizace. mda-7 je zařazen do interleukinu IL-10 rodina kvůli podobné struktuře a aminokyselinové sekvenci jako jiné interleukiny v této třídě, chromozomální umístění (lidský chromozom 1q32-33 ),[19] a sdílené vlastnosti, se kterými má cytokiny. Proteinové strukturní studie ukazují, že se jedná o a dimer a glykolsylovaný. Bylo zjištěno, že jeho exprese buď není přítomna, nebo je přítomna ve velmi nízkých hladinách v nádorových buňkách, včetně pokročilého stadia melanom a metastatické onemocnění ve srovnání s normálnímitransformované buňky. Několik studií za posledních 15 let prokázalo toto zvyšování mda-7 exprese v nádorových buňkách vede k zastavení růstu a buněčné smrti v mnoha různých buněčných liniích. Když mda-7 je nadměrně exprimován v normálních buňkách, nebyla detekována žádná změna růstu nebo životaschopnosti buněk. mda-7 je také považován za radio-senzibilizující cytokin, protože generuje a reaktivní formy kyslíku a způsobuje stres v endoplazmatické retikulum.[20] mda-7 byl použit v několika klinických studiích kvůli své schopnosti vyvolat apoptózu, zabránit nádoru angiogeneze, způsobují imunitní regulaci a zvyšují letalitu záření. V jedné klinické studii fáze I bylo vidět, že injekce mda-7 prostřednictvím adenoviru přímo do nádoru vedlo k bezpečné regulaci nádoru a imunitní aktivaci.[20]

Akce

mda-7 interaguje se dvěma komplexy heterokymerních receptorů typu II cytokinů IL-20R1 / IL-20R2 a IL-22R1 / IL-20R2. Bylo vidět, že v některých kontextech mda-7 aktivuje STAT transkripční faktory. Cesta STAT však není vždy aktivována a není pro ni vyžadována mda-7 zastavení buněčného růstu a buněčná smrt. mda-7 lze umístit do linií nádorových buněk pomocí transfekce nebo adenovirus-transdukce; bylo vidět, že po tomto je apoptóza indukována pouze v nádorových buňkách a nemá za následek žádnou toxicitu u zdravých buněk.[19] Jeho funkce jako supresoru nádoru není plně pochopena, ale bylo pozorováno, že v kontextu melanom, mda-7 výraz je drasticky snížen. I když nejsou zveřejněny žádné oficiální studie podporující toto tvrzení, předpokládá se, že mda-7 může potenciálně působit jako parakrinní faktor, být zapojeni do signalizace krátkého dosahu a imunitní funkce v kůži. mda-7 Předpokládá se také prozánětlivý účel. Je také možné, že mda-7 indukuje sekreci cytokinů, která způsobuje buňky prezentující antigen prezentovat nádorové antigeny, což vede k imunitní odpovědi proti nádorům. Bylo také zjištěno, že mda-7, a jeho přeložený protein MDA-7 interaguje s kinázami včetně serinu / threoninu protein kináza (PKR).[19] Bude třeba provést další studie, aby bylo možné lépe porozumět mechanismům mda-7 akce.

NOXA

Dějiny

Obrázek 4: Znázornění T-buněk, T-pomocných buněk a B-buněk (CD4 +) pracujících k nedovolené imunitní odpovědi.

Noxa, izolovaná z myší, je členem Rodina Bcl-2 a je schopen regulovat buněčnou smrt prostřednictvím různých intracelulárních stresových signálů.[21] Poté, co byl objeven téměř před třemi desetiletími v roce 1990 Hijikata et al., Byl tento genový produkt izolován tento protein z leukémie dospělých T-buněk (ATL) knihovna[22] Tento gen a jeho protein, ve kterém kóduje, byl studován jako potenciální lék v chronická lymfocytární leukémie (CLL), nejběžnější leukémie nalezené u dospělých v západní svět.[21] U lidí je homolog Noxa známý jako APR / PMAIP1.[22]

Akce

Po obdržení signálů vnitřní smrti kóduje gen NOXA protein Noxa prostřednictvím transkriptu se třemi exony.[22] Tento protein se váže na antiapoptotické proteiny, což vede k inhibici těchto proteinů.[21] Jako p53 indukovatelný gen se NOXA přepisuje a translatuje na Noxa v reakci na poškození DNA a hypoxie indukovaná apoptóza.[21] A konstitutivní gen nalezený v mozek, brzlík, slezina a několik dalších orgánů iniciuje apoptózu prostřednictvím mitochondriální dysfunkce zprostředkované Bax prostřednictvím inhibice antiapoptotických členů rodiny Bcl2.[22] Prostřednictvím studií genového knockoutu bylo prokázáno, že u Noxa s dvojitým deficitem nedochází k spontánnímu vývoji nádoru, jak je běžně pozorováno u knockoutu p53.[22] Bylo prokázáno, že Noxa se podílí na údržbě paměti CD4 + Homeostáza buněk T Th1 / Th2, kde v nepřítomnosti Noxa dochází k smrti T-buněk z paměti Th2.[22]

NS1

Dějiny

V šedesátých letech hlodavec parvovirus byla objevena Dr. Helene Toolanovou, že má onkosupresivní aktivitu.[23][24][25][26][27] Specifický gen nacházející se v genomu parvoviru, který se nazývá NS1, který způsobuje onkosupresivní aktivitu, však nebyl charakterizován až později. NS1 je malý protein (pouze 672 aminokyselin) s 5 odlišnými doménami, které vykonávají různé funkce, které nevyhnutelně vedou k apoptóze a buněčné smrti. NS1 aktivuje buněčnou smrt dvěma různými cestami, apoptózou / lysozomálně naprogramovaná buněčná smrt a nekróza /cytolýza.[28]

Akce

NS1 je považován za regulační protein díky své aktivitě v transkripci, translaci a interakcích protein-protein, což umožňuje nerušené replikaci parvoviru. Vědci se však primárně zajímají o využití jeho cytolytické aktivity, protože se prokázalo, že je aktivní v rakovinných buňkách. První způsob, jakým NS1 šíří buněčnou smrt cytolýzou, je přerušením buněčného cyklu na S /G2 křižovatka, což v buňce způsobí stresovou reakci. Konkrétně NS1 interaguje s mnoha molekulami a sloučeninami důležitými při přechodu a inhibuje jejich aktivitu. Když výraz NS1 dosáhne určité prahové hodnoty, konečně způsobí spuštěná stresová reakce programovaná buněčná smrt zprostředkovaná kaspázou 3/9.[28] Dalším způsobem, že NS1 způsobuje cytolýzu, je degradace cytoskelet buňky. NS1 specificky cílí a degraduje mikrofilamentum tropomyosin použitím kasein kináza II, aktinová vlákna prostřednictvím aktivace aktin oddělující protein gelsolin, a vimentin neznámým mechanismem.[29][30][31] Poslední mechanismus cytolýzy zprostředkovaný NS1 zahrnuje depolarizaci mitochondrií. To má za následek uvolnění mnoha reaktivní formy kyslíku, způsobující poškození DNA. Když je DNA poškozena, a Odpověď na poškození DNA dojde, což v tomto případě vede k buněčné smrti.[32]

ORCTL3

Dějiny

Organický kationový transportér Like-3 (ORCTL3) byl poprvé objeven jako výsledek velkého měřítka Sekvenování DNA projekt hledání genů s aktivitou apoptózy specifické pro nádor.[33] O názvu ORCTL3 bylo rozhodnuto kvůli jeho strukturní homologii k proteinům patřícím do rodiny transportéry organických kationtů.[34] Název je však nesprávný, protože po prozkoumání vlastností ORCTL3 vyšlo najevo, že ORCTL3 je transportér pro urát. Gen ORCTL3 zahrnuje asi 12 kb genomové DNA a skládá se z deseti exonů. Bylo prokázáno, že 2,4 kb transkript tohoto genu je všeobecně exprimován ve všech lidských tkáních. Transfekce ORCTL3 do mnoha tumorigenních buněk vyvolala apoptózu, zatímco normální a primární buňky zůstaly zdravé.[35]

Akce

ORCTL3 je 90 kDa protein složený z 351 aminokyselin.[36][37] Na základě výpočtových metod se navrhuje, aby protein několikrát překlenul buněčnou membránu.[38] Nadměrně exprimovaný ORCTL3 je lokalizován v endoplazmatickém retikulu (ER), Golgi a plazmatické membráně, ale ne v mitochondriích.[35] ORCTL3 byl identifikován jako první vysokoafinitní nikotinát výměník v ledvinách a střevě. Nikotinát je základní vitamin (Vitamin B3 ), který je zapojen do NAD + syntéza, která je zase důležitá pro energetické procesy, signální transdukce cest a aktivace NAD + -dependent histon deacetyláza SIRT1. Ukázalo se, že ORCTL3 je aktivován pro indukci apoptózy v ledvinové buňky in vitro, in vivo a ex vivo. Pro svůj účinek apoptózy působí cíle ORCTL3 stearoyl-CoA desaturáza (SCD), enzym, který zavádí a dvojná vazba v mastné kyselině kyselina stearová.[39] Skutečnost, že SCD je obvykle nadměrně exprimován rakovina a onkogen transformované buňky mohou do určité míry vysvětlit nádorovou specificitu ORCTL3, nicméně nelze formálně vyloučit existenci dalších dalších cílů ORCTL3.

Par-4

Dějiny

Odpověď apoptózy prostaty-4 (Par-4 ) je nádorový supresorový protein s pro-apoptotickou funkcí. Par-4 byl poprvé objeven v buňkách rakoviny prostaty potkanů ​​jako součást úsilí určeného při objevování genů, které byly indukovány v reakci na zvýšený Ca2+ v buňkách, i když je nyní známo, že je všudypřítomně exprimován v široké škále tkání napříč mnoha různými druhy.[40] Gen Par-4 je lokalizován na minus řetězci chromozom 12q21.2, zahrnující 99,06 kb DNA a obsahující sedm exonů a šest intronů. Je známo, že par-4 je downregulován v určitých terminálně diferencovaných buňkách, jako je neurony, specifické buňky sítnice a buňky hladkého svalstva, stejně jako v některých rakovinných buňkách, jako je rakoviny ledvin, neuroblastom, a leukémie.[41][42] Rovněž bylo prokázáno, že par-4 je obecně vyšší v umírajících buňkách, což odpovídá jeho pro-apoptotickým funkcím.

Akce

Par-4 je multidoménový protein 38 kDa složený z přibližně 340 aminokyselin. Konzervované domény mezi lidskými, myšími a krysími homology zahrnují doménu leucinového zipu (LZ) v C-koncové oblasti, dvě nukleární lokalizační sekvence, NLS1 a NLS2, v N-koncové oblasti a nukleární exportní sekvenci v LZ doméně .[43] Ačkoli jsou mutace Par-4 vzácné, bylo zjištěno, že bodová mutace A až T ovlivňující reziduum 189 lokalizované v exonu 3 způsobuje předčasné ukončení Par-4 v lidském karcinomu endometria.[44] Knokaut Par-4 u myší vede k rozvoji spontánních nádorů v různých tkáních odhalených zvýšenou proliferativní odpovědí periferních T buňky inhibice apoptózy se zvýšila NF-kB aktivita a snížila se JNK aktivita.[45] Nadměrná exprese Par-4 je dostatečná k indukci apoptózy ve většině rakovinných buněk v nepřítomnosti druhého apoptotického signálu, ale neindukuje apoptózu v normálních nebo imortalizovaných buňkách.[43][46][47]

Protirakovinné funkce Par-4 je dosaženo dvěma odlišnými způsoby: aktivací molekulárních složek aparátu buněčné smrti a inhibicí faktorů pro přežití. Jednou ze základních apoptotických funkcí Par-4 je inhibice dráhy NF-kB, která je klíčovým faktorem přispívajícím k mnoha nádorům a zabraňuje buněčné smrti aktivací exprese genů pro přežití. Par-4 také pomáhá při PCD tím, že umožňuje obchodování se specifickými ligandy, jako jsou receptory buněčného povrchu, jako jsou FasL a Fas, respektive k plazmatická membrána čímž se aktivuje vnější cesta smrti. Nadměrná exprese Par-4 selektivně indukuje apoptózu v rakovinných buňkách, která se připisuje selektivní aktivaci fosforylací zbytku T155 protein kináza A (PKA).[48] Ukázalo se, že pro aktivaci Par-4 jsou vyžadovány dvě události: nukleární vstup a fosforylace pomocí PKA.

Obrázek 5: Krystalová struktura lidské stezky.

STEZKA

Dějiny

Ligand indukující apoptózu indukující apoptózu faktoru nádorové nekrózy (TRAIL) (obrázek 5) je členem rodina faktorů nekrotizujících nádory (TNF) to také zahrnuje Fas ligandy, TNFa, a TL1A. To bylo objeveno v roce 1995 Wiley et al. a poté dále charakterizovány v roce 1996 Pitti et al. Předchozí studie zjistila, že TRAIL je lokalizován na povrchu buněk ve většině lidských tkání, kromě mozku, jater a varlat,[49] zatímco druhá studie dokázala vyvolat, že protein je a membránový protein typu II které lze také štěpit na rozpustnou formu.[50]

Akce

Intriky obklopující TRAIL jsou způsobeny schopností tohoto proteinu in vivo i in vitro specificky cílit na nádorové buňky kvůli apoptóze, zatímco zdravé buňky zůstávají nedotčené. Tato aktivita probíhá jak vnitřní, tak vnější cestou. Nejprve homotrimer TRAIL váže tři molekuly buď TRAIL-receptoru 1 nebo 2, což jsou transmembránové proteiny, které obsahují cytoplazmatickou smrtící doménu. Jakmile je TRAIL navázán, Fas, kaspáza-8 a kaspáza-10 se spojují s doménou smrti signální komplex vyvolávající smrt (DISC) který probíhá dvěma různými mechanismy v závislosti na typu buňky. V jednom typu buňky může DISC přímo aktivovat efektorová kaspáza vedoucí k apoptóze, zatímco v druhé aktivuje komplex a zprostředkovaný bcl-2 cesta podobným způsobem jako HAMLET, která vede k uvolnění cytochromu c z mitochondrií, což pak způsobí aktivaci efektorové kaspázy. Na tento druhý mechanismus se zaměřuje mnoho onkogenních terapií, protože p53, tumor potlačující gen, aktivuje stejnou cestu. Protože rakovina je obvykle způsobena inaktivací p53, mohl by TRAIL tento účinek zprostředkovat stále aktivací apoptotické dráhy.[51]

Obrázek 6: Struktura TP53 vázaného na DNA.

TP53

Dějiny

TP-53 (Obrázek 6) je gen, který kóduje protein p53; tento protein je supresor nádoru. p53 byl objeven v roce 1979 a vychází ze studie zahrnující imunologii rakoviny a roli virů u některých druhů rakoviny. Protein byl tak pojmenován, protože bylo měřeno, že má hmotnost 53 kDa. Tuto studii provedl David Philip Lane a technik Alan K. Roberts, v Lionel V. Crawford laboratoř v Londýně. V této studii bylo vidět, že p53 se může vázat na virový nádor antigeny. Tato informace byla potvrzena během téhož roku, kdy samostatná studie zjistila, že p53 má imunoreaktivitu se sérem z nádorů obsahujících protilátky. Tuto pozdější studii provedl Daniel I. H. Linzer a Arnold J. Levine z Princetonské univerzity. Přibližně ve stejné době vyšly další práce, které zmiňují objev proteinu potlačujícího nádor. Zatímco p53 byl poprvé oficiálně identifikován v roce 1979, mnoho laboratoří v předchozích letech narazilo na stejný protein, aniž by vědělo, co to je. V polovině 70. let narazil vědec jménem Peter Tegtmeyer na protein s přibližnou velikostí 50 kDa. Protože se však soustředil na studium SV40, virus způsobující nádory postihující opice a lidi, nevěnoval tomuto proteinu velkou pozornost.[52]

Akce

Protein p53 je tumor potlačující transkripční faktor (TF), který dokáže rozpoznat, kdy dojde ke změně v buněčné DNA způsobené faktory, jako jsou chemické toxiny, záření, ultrafialové (UV) záření a další škodliviny.[43] Klíčové je, že p53 hraje roli při určování, zda lze poškozený genetický materiál v buňce opravit, nebo zda by měla být buňka zničena apoptózou.[53][54] Jednotlivé topologicky asociační domény (TAD) cílí na různé geny a jedinečné efektorové dráhy. Bylo pozorováno, že inaktivace obou TAD negativně ovlivňuje schopnost p53 potlačovat růst nádoru a interagovat s cílovými geny. Když je inaktivován pouze jeden TAD, může p53 stále potlačovat specifické nádory; již se však nemůže úspěšně zapojit do transaktivace. C-terminální doména (CTD) je doména s vnitřní poruchou (IDD), která může mít různé konformace v závislosti na tom, s čím se váže, a je místem mnoha posttranslační úpravy, což má za následek jeho schopnost regulovat funkci p53 v závislosti na tom, na co je vázána a jaké úpravy jsou spojeny s CTD. Tato doména také napomáhá ve vazbě centrální domény vázající DNA (DBD) na specifické sekvence DNA; CTD je pozitivní regulátor vazby DNA a stabilizuje interakci DNA s DBD.[43] p53 je jedinečný jako transkripční faktor v tom, že dokáže rozpoznat a vázat elementy odezvy (RE) v mnoha různých prostředích a nepotřebuje další transkripční faktory, aby se s ním kooperativně váže jako mnoho jiných TF.[43]

Mutace v dráze p53 byly pozorovány téměř u všech typů rakoviny včetně rakovina prsu, rakovina močového měchýře, rakovina plic, rakovina vaječníků, cholangiokarcinom, spinocelulární karcinom hlavy a krku, melanom, Wilmsův nádor a další rakoviny často způsobené jednobodovou mutací v p53.[53][54] Li-Fraumeniho syndrom je stav spojený s zděděnými mutacemi, alespoň 140 mutacemi, v genu TP-53. Tento stav do značné míry zvyšuje riziko vzniku rakovin, jako je rakovina prsu, rakovina kostí a sarkomy měkkých tkání. To se konkrétně týká dětí a mladých dospělých. Většina z těchto mutací v genu TP-53 jsou změny jedné aminokyseliny, ale jiné mutace způsobují, že malá část DNA chybí. To vede k vadnému proteinu p53, který nedokáže rozpoznat poškození DNA v buňkách, řídit růst buněk a iniciovat apoptózu v buňkách s poškozenou DNA. V důsledku toho se buňky obsahující chybnou DNA mohou nekontrolovatelně rozdělit.[53]

Běžné mylné představy

Geny jsou často zaměňovány s proteiny, pro které kódují (obrázek 7). Geny se skládají z nukleotidy, zatímco bílkoviny jsou složeny z aminokyseliny. Geny slouží jako kódy a plány k vytvoření buď požadovaných proteinů, nebo různých nekódujících ribonukleových kyselin (ncRNA ), které vykazují různé účinky, například při prevenci rakoviny v buňkách.

Obrázek 7: Centrální dogma schematické znázornění proteinového produktu transkripcí a translací genu.

Viz také

Reference

  1. ^ Futreal, P. Andrew (2009). „Sčítání lidských genů pro rakovinu“. Nature Reviews Cancer. 4 (3): 177–183. doi:10.1038 / nrc1299. PMC  2665285. PMID  14993899.
  2. ^ A b Olugbami, Jeremiah. „Srovnávací hodnocení antiproliferativních vlastností resveratrolu a extraktu z etanolových listů z Anogeissus leiocarpus (DC) Guill a Perr proti buňkám hepatokarcinomu HepG2“. Doplňková a alternativní medicína BMC. 17: 1–11.
  3. ^ Grimm, Stefan; Noteborn, Mathieu (01.02.2010). „Protinádorové geny: induktory signalizace buněčné smrti specifické pro nádor“. Trendy v molekulární medicíně. 16 (2): 88–96. doi:10.1016 / j.molmed.2009.12.002. ISSN  1471-4914. PMID  20138582.
  4. ^ A b C Victor, Idongesit (2020). „Apoptin jako slibná biologická zbraň proti transformovaným buňkám: recenze“. Global Scientific. 8: 559–574.
  5. ^ A b Los, M (2009). „Apoptin, tumor selektivní zabiják“. Biochemica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Reseach. 1793 (8): 1335–1342. doi:10.1016 / j.bbamcr.2009.04.002. PMID  19374922.
  6. ^ Victor, Idongesit (leden 2020). „Apoptin jako slibná biologická zbraň proti transformovaným buňkám: recenze“. Global Scientific. 8: 559–579 - prostřednictvím ResearchGate.
  7. ^ Zuse, Anne. „Brevinin-2R, peptid indukující semi-selektivně smrt rakovinných buněk mechanismem zahrnujícím mitochondriální cestu smrti“. Buněčná a molekulární biologie.
  8. ^ A b Ghavami, Saeid (2008). „Brevinin-2R semiselektivně zabíjí rakovinné buňky odlišným mechanismem, který zahrnuje cestu lysozomálně-mitochondriální smrti“. Buněčná a molekulární medicína. 12 (3): 1005–1022. doi:10.1111 / j.1582-4934.2008.00129.x. PMC  4401144. PMID  18494941.
  9. ^ A b C Jamadi, Robab (2020). „Protinádorová aktivita peptidu Brevinin-2R a jeho dvou analogů proti buněčné linii myelogenní leukémie jako přírodní léčba: studie in vitro“. International Journal of Peptide Research and Therapeutics. 26 (2): 1013–1020. doi:10.1007 / s10989-019-09903-6. S2CID  199407384.
  10. ^ A b C Zohrab, Fatemeh. „Biologické vlastnosti, současné aplikace a potenciální terapeutické aplikace nadrodiny peptidů brevininu“. Nouzový sběr veřejného zdraví v přírodě. 25: 39–48.
  11. ^ A b Kleinberger, Tamar (07.05.2015). "Mechanismy zabíjení rakovinných buněk proteinem adenoviru E4orf4". Viry. 7 (5): 2334–2357. doi:10,3390 / v7052334. ISSN  1999-4915. PMC  4452909. PMID  25961489.
  12. ^ Brestovitsky, Anna; Nebenzahl-Sharon, Keren; Kechker, Peter; Sharf, Rakefet; Kleinberger, Tamar (2016-02-11). „Protein adenoviru E4orf4 poskytuje nový mechanismus pro inhibici reakce na poškození DNA“. PLOS patogeny. 12 (2): e1005420. doi:10.1371 / journal.ppat.1005420. ISSN  1553-7374. S2CID  14919067.
  13. ^ Håkansson, A; Zhivotovsky, B; Orrenius, S; Sabharwal, H; Svanborg, C (1995-08-15). "Apoptóza vyvolaná lidským mléčným proteinem". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (17): 8064–8068. Bibcode:1995PNAS ... 92.8064H. doi:10.1073 / pnas.92.17.8064. ISSN  0027-8424. PMC  41287. PMID  7644538.
  14. ^ Svensson, M .; Håkansson, A .; Mossberg, A.-K .; Linse, S .; Svanborg, C. (2000-04-11). „Konverze α-laktalbuminu na protein vyvolávající apoptózu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (8): 4221–4226. Bibcode:2000PNAS ... 97.4221S. doi:10.1073 / pnas.97.8.4221. ISSN  0027-8424. PMC  18203. PMID  10760289.
  15. ^ A b Hallgren, Oskar; Aits, Sonja; Brest, Patrick; Gustafsson, Lotta; Mossberg, Ann-Kristin; Wullt, Björn; Svanborg, Catharina (2008), Bösze, Zsuzsanna (ed.), „Apoptóza a smrt nádorových buněk v reakci na HAMLET (lidský α-laktalbumin smrtelný pro nádorové buňky)“, Bioaktivní složky mlékaPokroky v experimentální medicíně a biologii, New York, NY: Springer, 606, str. 217–240, doi:10.1007/978-0-387-74087-4_8, ISBN  978-0-387-74087-4, PMID  18183931, vyvoláno 2020-10-18
  16. ^ Köhler, Camilla (2001-11-23). Mechanismy apoptózy indukované proteinovým komplexem izolovaným z lidského mléka: se zaměřením na roli mitochondrií. Institut för miljömedicin (IMM) / Institute of Enviromental Medicine. ISBN  978-91-7349-048-1.
  17. ^ Gustafsson, Lotta (2005). HAMLET - In vivo účinky a mechanismy smrti nádorových buněk (práce / doccomp práce). Lund University.
  18. ^ Düringer, Caroline; Hamiche, Ali; Gustafsson, Lotta; Kimura, Hiroši; Svanborg, Catharina (2003-10-24). „HAMLET interaguje s histony a chromatinem v jádrech nádorových buněk“. Journal of Biological Chemistry. 278 (43): 42131–42135. doi:10,1074 / jbc.M306462200. ISSN  0021-9258. PMID  12888554. S2CID  34301355.
  19. ^ A b C GUPTA, P; SU, Z; LEBEDEVA, I; SARKAR, D; SAUANE, M; EMDAD, L; BACHELOR, M; GRANT, S; CURIEL, D; DENT, P (září 2006). „mda-7 / IL-24: Multifunkční rakovinově specifický cytokin indukující apoptózu“. Farmakologie a terapeutika. 111 (3): 596–628. doi:10.1016 / j.pharmthera.2005.11.005. ISSN  0163-7258. PMC  1781515. PMID  16464504.
  20. ^ A b Dent, Paul; Yacoub, Adly; Hamed, Hossein A .; Park, Margaret A .; Dash, Rupesh; Bhutia, Sujit K .; Sarkar, Devanand; Gupta, Pankaj; Emdad, Luni; Lebedeva, Irina V .; Sauane, Moira (září 2010). „MDA-7 / IL-24 jako lék proti rakovině: od lavice k lůžku“. Protirakovinné léky. 21 (8): 725–731. doi:10.1097 / CAD.0b013e32833cfbe1. ISSN  0959-4973. PMC  2915543. PMID  20613485.
  21. ^ A b C d Zhang, L-N (2013). "Přehled role Pumy, Noxy a Bima v terapii tumorigeneze a lékové rezistenci u chronické lymfocytární leukémie". Příroda. 20 (1): 1–7. doi:10.1038 / cgt.2012.84. PMID  23175245. S2CID  7183342.
  22. ^ A b C d E F Ploner, C. „Noxa: na pokraji rovnováhy mezi životem a smrtí“. Příroda. 27: S84 – S92.
  23. ^ Toolan, H.W., Saunders, E.L., Southam, C.M., Moore, A.E. a Levin, A.G. (1965) virémie viru H-l u člověka. Proc. Sot. Exp. Biol. Med. 119, 711-715.
  24. ^ Toolan, H.W., Rhode, S.L. a Gierthy, J.F. (1982) Inhibice 7, 12-dimethylbenz (a) antracenem indukovaných nádorů u syrských křečků předchozí infekcí H-l parvovirem. Cancer Res. 42,2552-25,55.
  25. ^ Toolan, H.W. a Ledinko, N. (1968) Inhibice výskytu nádorů produkovaných adenovirem 12 u křečků virem H-l. Virology 35, 475478.
  26. ^ Toolan, H.W. (1967) Nedostatek onkogenního účinku H-virů. Nature 214, 1036.
  27. ^ Toolan, H.W. a Ledinko, N. (1965) Růst a cytopatogenita H-virů v lidských a opičích buněčných kulturách. Příroda 208, 8 12-8 13.
  28. ^ A b Nüesch, J. P. F .; Rommelaere, J. Tumor potlačující vlastnosti proteinů hlodavců parvoviru NS1 a jejich derivátů. v Geny pro rakovinu; Grimm, S., vyd .; Pokroky v experimentální medicíně a biologii; Springer: Londýn, 2014; str. 99–124. https://doi.org/10.1007/978-1-4471-6458-6_5.
  29. ^ Christensen J, Cotmore SF, Tattersall P (1995) Minutní virus myšího transkripčního aktivačního proteinu NS1 se váže přímo na transaktivační oblast virového promotoru P38 striktně závislým způsobem. J Virol 69: 5422–5430
  30. ^ Nuesch JP, Bar S, Rommelaere J (2008) Virové proteiny zabíjející nádorové buňky: nové zbraně v boji proti rakovině. Cancer Biol Ther 7: 1374–1376
  31. ^ Nuesch JP, Lachmann S, Rommelaere J (2005) Selektivní alterace architektury hostitelských buněk po infekci virem parvoviru u myší. Virology 331: 159–174
  32. ^ Hristov G, Kramer M, Li J, El-Andaloussi N, Mora R, Daeffler L et al (2010) Prostřednictvím svého nestrukturálního proteinu NS1 parvovirus H-1 indukuje apoptózu akumulací reaktivních forem kyslíku. J Virol 84: 5909–5922
  33. ^ Murata, Yasushi; Tamari, Mayuml; Takahashl, Takashi; Horio, Yoshltsugu; Hlbi, Kenji; Yokoyama, Shiro; Inazawa, Johjl; Yamakawa, Kazuhiro; Ogawa, Akimi; Takahashi, Toshitada; Nakamura, Yusuke (01.08.1994). "Characterization of an 800 kb region at 3p22-p21.3 that was homozygously deleted in a lung cancer cell line". Lidská molekulární genetika. 3 (8): 1341–1344. doi:10.1093/hmg/3.8.1341. ISSN  0964-6906. PMID  7987312.
  34. ^ Nishiwaki, T.; Daigo, Y.; Tamari, M.; Fujii, Y .; Nakamura, Y. (1998). "Molecular cloning, mapping, and characterization of two novel human genes, ORCTL3 and ORCTL4, bearing homology to organic-cation transporters". Cytogenetický a genomový výzkum. 83 (3–4): 251–255. doi:10.1159/000015197. ISSN  1424-8581. PMID  10072596. S2CID  9118091.
  35. ^ A b Irshad, S.; Mahul-Mellier, A.-L.; Kassouf, N.; Lemarie, A.; Grimm, S. (June 2009). "Isolation of ORCTL3 in a novel genetic screen for tumor-specific apoptosis inducers". Cell Death & Differentiation. 16 (6): 890–898. doi:10.1038/cdd.2009.21. ISSN  1476-5403. PMC  2683172. PMID  19282870.
  36. ^ Lee, Woon Kyu; Hwang, Ji-Sun; Yun, Cheol-Heui; Cha, Seok Ho (December 2007). "Identification of a kidney-specific mouse organic cation transporter like-1 (mOCTL1)". Experimental & Molecular Medicine. 39 (6): 787–795. doi:10.1038/emm.2007.85. ISSN  2092-6413. PMID  18160849. S2CID  23950699.
  37. ^ Bahn, Andrew; Hagos, Yohannes; Reuter, Stefan; Balen, Daniela; Brzica, Hrvoje; Krick, Wolfgang; Burckhardt, Birgitta C.; Sabolić, Ivan; Burckhardt, Gerhard (2008-06-13). "Identification of a New Urate and High Affinity Nicotinate Transporter, hOAT10 (SLC22A13)". Journal of Biological Chemistry. 283 (24): 16332–16341. doi:10.1074/jbc.M800737200. ISSN  0021-9258. PMID  18411268. S2CID  5522658.
  38. ^ Kyte, Jack; Doolittle, Russell F. (1982-05-05). "A simple method for displaying the hydropathic character of a protein". Journal of Molecular Biology. 157 (1): 105–132. doi:10.1016/0022-2836(82)90515-0. ISSN  0022-2836. PMID  7108955.
  39. ^ AbuAli, G.; Chaisaklert, W.; Stelloo, E.; Pazarentzos, E.; Hwang, M.-S.; Qize, D.; Harding, S. V.; Al-Rubaish, A.; Alzahrani, A. J.; Al-Ali, A.; Sanders, T. a. B. (March 2015). "The anticancer gene ORCTL3 targets stearoyl-CoA desaturase-1 for tumour-specific apoptosis". Onkogen. 34 (13): 1718–1728. doi:10.1038/onc.2014.93. ISSN  1476-5594. PMC  4119473. PMID  24769897.
  40. ^ El-Guendy, Nadia; Rangnekar, Vivek M (2003-02-01). "Apoptosis by Par-4 in cancer and neurodegenerative diseases". Experimentální výzkum buněk. 283 (1): 51–66. doi:10.1016 / S0014-4827 (02) 00016-2. ISSN  0014-4827. PMID  12565819.
  41. ^ Cook, Jason; Krishnan, Sumathi; Ananth, Subbian; Sells, Stephen F.; Shi, Yang; Walther, McClellan M.; Linehan, W. Marston; Sukhatme, Vikas P.; Weinstein, Michael H.; Rangnekar, Vivek M. (February 1999). "Decreased expression of the pro-apoptotic protein Par-4 in renal cell carcinoma". Onkogen. 18 (5): 1205–1208. doi:10.1038/sj.onc.1202416. ISSN  1476-5594. PMID  10022126. S2CID  10990391.
  42. ^ Kögel, D.; Reimertz, C.; Mech, P.; Poppe, M .; Frühwald, M. C.; Engemann, H.; Scheidtmann, K. H.; Prehn, J. H. M. (December 2001). "Dlk/ZIP kinase-induced apoptosis in human medulloblastoma cells: requirement of the mitochondrial apoptosis pathway". British Journal of Cancer. 85 (11): 1801–1808. doi:10.1054/bjoc.2001.2158. ISSN  1532-1827. PMC  2363987. PMID  11742505.
  43. ^ A b C d E El-Guendy, Nadia; Zhao, Yanming; Gurumurthy, Sushma; Burikhanov, Ravshan; Rangnekar, Vivek M. (2003-08-15). "Identification of a Unique Core Domain of Par-4 Sufficient for Selective Apoptosis Induction in Cancer Cells". Molekulární a buněčná biologie. 23 (16): 5516–5525. doi:10.1128 / MCB.23.16.5516-5525.2003. ISSN  0270-7306. PMC  166354. PMID  12897127. Cite error: The named reference ":2" was defined multiple times with different content (see the stránka nápovědy).
  44. ^ Moreno-Bueno, Gema; Fernandez-Marcos, Pablo J.; Collado, Manuel; Tendero, Mercedes J.; Rodriguez-Pinilla, Socorro M.; Garcia-Cao, Isabel; Hardisson, David; Diaz-Meco, Maria T.; Moscat, Jorge; Serrano, Manuel; Palacios, Jose (2007-03-01). "Inactivation of the Candidate Tumor Suppressor Par-4 in Endometrial Cancer". Výzkum rakoviny. 67 (5): 1927–1934. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2687. ISSN  0008-5472. PMID  17332319.
  45. ^ García-Cao, Isabel; Duran, Angeles; Collado, Manuel; Carrascosa, Maria J; Martín-Caballero, Juan; Flores, Juana M; Diaz-Meco, Maria T; Moscat, Jorge; Serrano, Manuel (2005-06-01). "Tumour-suppression activity of the proapoptotic regulator Par4". Zprávy EMBO. 6 (6): 577–583. doi:10.1038/sj.embor.7400421. ISSN  1469-221X. PMC  1369092. PMID  15877079.
  46. ^ Chakraborty, Mala; Qiu, Shirley Guofang; Vasudevan, Krishna Murthi; Rangnekar, Vivek M. (2001-10-01). "Par-4 Drives Trafficking and Activation of Fas and FasL to Induce Prostate Cancer Cell Apoptosis and Tumor Regression". Výzkum rakoviny. 61 (19): 7255–7263. ISSN  0008-5472. PMID  11585763.
  47. ^ Nalca, Aysegul; Qiu, Shirley Guofang; El-Guendy, Nadia; Krishnan, Sumathi; Rangnekar, Vivek M. (1999-10-15). "Oncogenic Ras Sensitizes Cells to Apoptosis by Par-4". Journal of Biological Chemistry. 274 (42): 29976–29983. doi:10.1074/jbc.274.42.29976. ISSN  0021-9258. PMID  10514481. S2CID  2551093.
  48. ^ Gurumurthy, Sushma; Goswami, Anindya; Vasudevan, Krishna Murthi; Rangnekar, Vivek M. (2005-02-01). "Phosphorylation of Par-4 by Protein Kinase A Is Critical for Apoptosis". Molekulární a buněčná biologie. 25 (3): 1146–1161. doi:10.1128/MCB.25.3.1146-1161.2005. ISSN  0270-7306. PMC  544017. PMID  15657440.
  49. ^ Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity 1995;3:673–82
  50. ^ Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A. Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family. J Biol Chem 1996;271:12687–90.
  51. ^ Carlo-Stella, Carmelo; Lavazza, Cristiana; Locatelli, Alberta; Viganò, Lucia; Gianni, Alessandro M.; Gianni, Luca (2007-04-15). "Targeting TRAIL Agonistic Receptors for Cancer Therapy". Klinický výzkum rakoviny. 13 (8): 2313–2317. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-2774. ISSN  1078-0432. PMID  17438088. S2CID  7424982.
  52. ^ "The Discovery of p53 Protein | The Embryo Project Encyclopedia". embryo.asu.edu. Citováno 2020-10-05.
  53. ^ A b C "TP53 gene: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov. Citováno 2020-10-04.
  54. ^ A b Li, Lijuan; Wu, Jian; Sima, Xiutian; Bai, Peng; Deng, Wei; Deng, Xueke; Zhang, Lin; Gao, Linbo (2013-03-17). "Interactions of miR-34b/c and TP-53 polymorphisms on the risk of nasopharyngeal carcinoma". Biologie nádorů. 34 (3): 1919–1923. doi:10.1007/s13277-013-0736-9. ISSN  1010-4283. PMID  23504554. S2CID  17155357.