Syndecan - Syndecan

Syndecan
PDB 1ejq EBI.jpg
Struktura roztoku celé cytoplazmatické domény Syndecan-4 v přítomnosti fosfatidylinositol 4,5-bisfosfátu.
Identifikátory
SymbolSyndecan
PfamPF01034
InterProIPR001050
STRÁNKAPDOC00745
SCOP21ejp / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď535
OPM protein6th
Membranome18

Syndekané jsou svobodní transmembránový doména bílkoviny o kterých se předpokládá, že fungují jako základní receptory, zejména Receptory spojené s G proteinem. Přesněji řečeno, tyto základní proteiny nesou tři až pět heparan sulfát a chondroitin sulfát řetězce, tj. jsou proteoglykany, které umožňují interakci s širokou škálou ligandů včetně růstové faktory fibroblastů, vaskulární endoteliální růstový faktor, transformující růstový faktor -beta, fibronektin a antitrombin -1. Interakce mezi fibronektinem a některými syndekany lze modulovat pomocí extracelulární matrix protein tenascin C..

Členové rodiny a struktura

Rodina proteinů syndekanu má čtyři členy. Syndekané 1 a 3 a syndekany 2 a 4, které tvoří samostatné podskupiny, vznikly gen duplikace a odlišná evoluce z jediného genu předků.[1] Čísla syndekanu odrážejí pořadí, ve kterém cDNA za každého člena rodiny bylo naklonovaný. Všechny syndekany mají N-terminál signální peptid, an ektodoména, jediný hydrofobní transmembránová doména a krátký C-terminál cytoplazmatický doména.[2] Všechny syndekany jsou ukotveny k plazmatické membráně přes hydrofobní transmembránovou doménu dlouhou 24-25 aminokyselin, na rozdíl od jiného typu buněčného povrchu proteoglykany který se váže na buněčnou membránu pomocí glykosyl-fosfatidyl-inositolového spojení.[3] Mezi nejzřetelnější rozdíly mezi syndekany patří (spolu s rozdíly v distribuci) subklasifikaci rodiny v závislosti na existenci vazebných míst GAG buď na obou koncích ektodomény (syndekan-1 a -3 ) nebo pouze v distální části (syndekan-2 a -4 ) a relativně dlouhá oblast bohatá na Thr-Ser-Pro uprostřed ektodomény syndekanu-3.[3] Ektodomény vykazují nejmenší množství aminokyselina sekvence zachování, ne více než 10–20%; naproti tomu transmembránové a cytoplazmatické domény sdílejí přibližně 60–70% identitu aminokyselinové sekvence.[4]Transmembránové domény obsahují neobvyklý alanin / glycin sekvenční motiv, zatímco cytoplazmatická doména je v podstatě složena ze dvou oblastí konzervovaná aminokyselinová sekvence (C1 a C2), oddělené centrální variabilní sekvencí aminokyselin, která je odlišná pro každého člena rodiny (V).

V savčích buňkách jsou syndekany exprimovány jedinečnými geny lokalizovanými na různých chromozomech. Toto je obecný nedostatek důkazů o alternativním sestřihu v syndekanových genech. Všichni členové rodiny syndekanů mají 5 exonů. Rozdíl ve velikosti syndekanů se připisuje proměnné délce exonu 3, který kóduje mezerníkovou doménu [1, 14]. U lidí je délka aminokyselin syndekanu 1, 2, 3 a 4 310, 201, 346 a 198 v uvedeném pořadí. Glykosaminoglykanové řetězce, člen heparansulfátové skupiny, jsou důležitou složkou syndekanu a jsou zodpovědné za rozmanitý soubor funkcí syndekanu. Přidávání glykosaminoglykanů do syndekanu je řízeno řadou posttranslačních událostí. Preferenční místo pro přidání glykosaminoglykanů je na serinovém zbytku následovaném glycinovým zbytkem, kde je linker připojen k prodloužení glykosaminoglykanů a-N-acetylglukosaminyltransferázou I [1]. Linker se skládá ze čtyř sacharidů, z nichž první je xylóza, což je neobvyklý cukr na jedinečném místě, připojený k serinu proteinového jádra a následně následovaný dvěma galaktózami a kyselinou β-D-glukuronovou [1, 12].

Výraz

Syndekany jsou exprimovány na buněčném povrchu specifickým způsobem. Například v myších buňkách a tkáních je syndekan 1 vysoce exprimován ve fibroblastických a epiteliálních buňkách. Je zvláště vysoký v keratinocytech, zatímco nízký v endoteliálních a nervových buňkách. Mezi tyto tkáně patří kůže, játra, ledviny a plíce. Syndecan 2 je vysoce exprimován v endoteliálních, nervových a fibroblastických buňkách, zatímco v epitelových buňkách má nízkou hladinu exprese. Je specifický pro tkáně, jako jsou játra, endotel a fibroblasty. Syndecan 3 je vysoce exprimován v nervových buňkách, ale má nízké nebo nedetekovatelné množství v buňkách epitelu. V tkáních je specifický pro mozek a je exprimován v nízkých hladinách v játrech, ledvinách, plicích a tenkém střevě. Syndecan 4 je vysoce exprimován epiteliálními a fibroblastickými buňkami, ale má nízkou hladinu exprese v nervových a endoteliálních buňkách. V tkáních je přednostně exprimován v játrech a plicích [11].

Funkce

K funkčnosti syndekanu přispívají glykosaminoglykany, které pomáhají při interakci s různými extracelulárními ligandy. V závislosti na buněčné lokalizaci syndekanu mají glykosaminoglykany různé struktury, aby vyhověly funkčním potřebám regionu. Je známo, že syndekany tvoří homologní oligomery, které mohou být důležité pro jejich funkce.[5]

Funkce syndekanu lze kategorizovat čtyřmi způsoby. První je aktivace receptoru růstového faktoru. Glykosaminoglykany připojené k syndekanu pomáhají navazovat různé růstové faktory pro aktivaci důležitých buněčných signálních mechanismů. Růstové faktory jako např FGF2, HGF „EGF, VEGF, neureguliny a další interagují se syndekany [1, 2, 8]. Například v místě poškození tkáně jsou rozpustné ektodomény syndekan-1 štěpeny heparanázami za vzniku fragmentů podobných heparinu, které aktivují bFGF [13]. Zatímco většina růstových faktorů interaguje se syndekany prostřednictvím řetězců heparan sulfátu, prosecretory mitogen lacritin vyžaduje heparanáza jak vystavit, tak vytvořit vazebné místo na N-konci syndekanu 1.[6][7]

Druhým je adheze matice. Syndekany se vážou na strukturní molekuly extracelulární matrice, jako jsou kolageny I, III, V, fibronektin, trombospondin a tenascin, aby poskytly strukturální podporu adheze [1, 2].

Třetí funkcí je adheze mezi buňkami. Důkazy o roli syndekanu v adhezi mezi buňkami pocházejí z buněčné linie lidského myelomu. Tyto myelomové buňky měly nedostatek schopnosti vzájemně se adherovat v agregační matici zprostředkované rotací. Tento nedostatek je přičítán nedostatku výrazu syndekanu 1. Syndecan 4 také interaguje s integrin proteiny pro adhezi mezi buňkami [1, 2, 12].

Konečná role je v potlačení a progresi nádoru. Syndekany působí jako nádorové inhibitory tím, že brání buněčné proliferaci nádorových buněčných linií. Například v linii nádorových buněk odvozených z epitelu S115 ektodoména syndekanu 1 potlačuje růst buněk S115, aniž by ovlivňovala růst normálních buněk epitelu [7]. Exprese syndekanu 1 však také hraje roli v progresi nádoru u myelomu a dalších rakovin [5, 6, 9, 15]. Sdružuje se s intracelulárním aktinovým cytoskeletem a pomáhá udržovat normální morfologii listu epitelu

Proteinové domény

Syndekanové proteiny mohou obsahovat následující proteinové domény,

  • Sekvence signálu;
  • Extracelulární doména (ektodoména) proměnlivé délky, jejíž sekvence není evolučně konzervována v různých formách syndekanů. Ektodoména obsahuje místa připojení postranních řetězců heparansulfátového glykosaminoglykanu;
  • Transmembránová oblast;
  • Vysoce konzervovaná cytoplazmatická doména s přibližně 30 až 35 zbytky, která by mohla interagovat s cytoskeletálními proteiny.[8][9]

Klinický význam

Endometrióza

Syndecan-4 je nadregulován endometrióza a inhibice syndekanu-4 v lidských endometriotických buňkách vede ke snížení invazivního růstu in vitro a změny v matricová metaloproteináza výraz.[10]

Osteoartróza

Syndecan-4 je nadregulován artróza a inhibice syndekanu-4 snižuje destrukci chrupavky u myších modelů OA.[11]

Metabolická regulace a složení těla

Homolog Drosophila dSdc a lidský SDC4 se účastní energetické homeostázy.[12]

Mnohočetný myelom

Syndecan1 je upregulován v mnohočetný myelom. Vysoké hladiny vylučovaného syndekanu 1 v séru pacienta obvykle korelují se špatnou prognózou.

Syndecan 1 je nejvíce studovaným ze všech syndekanů ve výzkumu rakoviny. Mnoho studií ukázalo, že syndekan 1 hraje důležitou roli v progresi rakoviny a lze jej také použít jako biomarker rakoviny. Například exprese syndekanu 1 je vyšší v kostní dřeni pacientů trpících mnohočetným myelomem [9]. V jedné publikované studii podporovaly buňky exprimující rozpustnou ektodoménu syndekanu 1 růst a metastázy B-lymfoidních nádorů extenzivněji než buňky nesoucí povrchový syndekan 1 nebo bez exprese syndekanu 1 [16]. Podobně byla exprese syndekanu 1 spojena s nízkou diferenciací spinocelulárního karcinomu hlavy a krku [15].

Syndecan 1 byl také spojován s progresí rakoviny zprostředkováním účinků růstových faktorů v buňkách. Například exprese syndekanu 1 je zvýšena u duktálních karcinomů prsu a je spojena s faktory angiogeneze a lymfangiogeneze [5]. Studie od pacientů trpících rakovinou endometria ukázaly, že tito pacienti mají zvýšenou expresi syndekanu 1 a také že exprese tohoto proteinu pozitivně reguluje hyperplazii endometria, která může postupovat k rakovině endometria [6].

Reference

  1. ^ Carey, D. J. (1997). „Syndekany: multifunkční ko-receptory buněčného povrchu“. Biochem. J. 327 (Pt 1): 1–16. doi:10.1042 / bj3270001. PMC  1218755. PMID  9355727.
  2. ^ Bernfield M, Kokenyesi R a kol. (1992). “Biology of syndecans: a family of transmembrane heparan sulfate proteoglycans”. Annu. Rev. Cell Biol. 8: 365–393. doi:10.1146 / annurev.cb.08.110192.002053. PMID  1335744.
  3. ^ A b Klaus Elenius a Markku Jalkanen (1994). "Funkce syndekanů - rodina proteoglykanů na povrchu buněk". Journal of Cell Science. 107: 2975–2982. PMID  7698997.
  4. ^ David, G. (1. srpna 1993). "Integrální membránový heparan sulfát proteoglykany". FASEB J.. 7 (11): 1023–1030. doi:10.1096 / fasebj.7.11.8370471. PMID  8370471.
  5. ^ Sungmun Choi ‡ 1; Lee, E .; Kwon, S .; Park, H .; Yi, J. Y .; Kim, S .; Han, I.-O .; Yun, Y .; Ach, E.-S .; et al. (2005). „Oligomerizace vyvolaná transmembránovou doménou je klíčová pro funkce Syndecan-2 a Syndecan-4 *“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (52): 42573–42579. doi:10,1074 / jbc.M509238200. PMID  16253987.
  6. ^ Ma P, Beck SL, Raab RW, McKown RL, Coffman GL, Utani A, Chirico WJ, Rapraeger AC, Laurie GW (září 2006). „Heparanázová deglykanace syndekanu-1 je nutná pro navázání na epiteliálně omezený prosecretory mitogen lacritin“. The Journal of Cell Biology. 174 (7): 1097–106. doi:10.1083 / jcb.200511134. PMC  1666580. PMID  16982797.
  7. ^ Zhang Y, Wang N, Raab RW, McKown RL, Irwin JA, Kwon I, van Kuppevelt TH, Laurie GW (březen 2013). „Cílení na heparanázou modifikovaný syndekan-1 prosekrétním mitogenním lacritinem vyžaduje konzervované jádro GAGAL plus heparan a chondroitin sulfát jako nové hybridní vazebné místo, které zvyšuje selektivitu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (17): 12090–101. doi:10,1074 / jbc.M112.422717. PMC  3636894. PMID  23504321.
  8. ^ Lee D, Oh ES, Woods A, Couchman JR, Lee W (květen 1998). „Struktura řešení cytoplazmatické domény syndekan-4 a jeho interakce s 4,5-bisfosfátem fosfatidylinositolem“. J. Biol. Chem. 273 (21): 13022–9. doi:10.1074 / jbc.273.21.13022. PMID  9582338.
  9. ^ Shin J, Lee W, Lee D, Koo BK, Han I, Lim Y, Woods A, Couchman JR, Oh ES (červenec 2001). "Struktura řešení dimerní cytoplazmatické domény syndekanu-4". Biochemie. 40 (29): 8471–8. doi:10.1021 / bi002750r. PMID  11456484.
  10. ^ Chelariu-Raicu, A; Wilke, C; Značka, M; Starzinski-Powitz, A; Kiesel, L; Schüring, AN; Götte, M (2016). "Exprese Syndecan-4 je v endometrióze upregulována a přispívá k invazivnímu fenotypu". Plodnost a sterilita. 106 (2): 378–85. doi:10.1016 / j.fertnstert.2016.03.032. PMID  27041028.
  11. ^ „SDC4: OA Joint effort“ 2009
  12. ^ De Luca, Maria; Yann C. Klimentidis; Krista Casazza; Michelle Moses Chambers; Ruth Cho; Susan T. Harbison; Patricia Jumbo-Lucioni; Shaoyan Zhang; Jeff Leips; Jose R. Fernandez (červen 2010). Bergmann, Andreas (ed.). „Zachovaná role členů rodiny Syndecan v regulaci energetického metabolismu celého těla“. PLOS ONE. 5 (6): e11286. doi:10.1371 / journal.pone.0011286. PMC  2890571. PMID  20585652.

externí odkazy