Neurokinin A - Neurokinin A

TAC1 tachykinin, prekurzor 1
Neurokinina.png
Struktura řešení tachykininového peptidu neurokininu A v přítomnosti micely.[1]
Identifikátory
SymbolTAC1
Alt. symbolyTAC2, NKNA
Gen NCBI6863
HGNC11517
OMIM162320
RefSeqNM_013998
UniProtP20366
Další údaje
MístoChr. 7 q21-q22
Neurokinin A
Neurokinin A.png
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
PletivoNeurokinin + A
UNII
Vlastnosti
C50H80N14Ó14S
Molární hmotnost1133.32
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Neurokinin A (NKA), dříve známý jako Substance K, je neurologicky aktivní peptid přeložený z genu pre-protachykininu.[2] Neurokinin A má mnoho excitačních účinků na nervový systém savců a má také vliv na zánětlivé a bolestivé reakce savců.[3]

Úvod

Neurokinin A (formálně známý jako látka K) je členem skupiny tachykinin rodina neuropeptidových neurotransmiterů. Tachykininy k tomu významně přispívají nociceptivní zpracování, sytost a kontrakce hladkého svalstva. Je známo, že tachykininy jsou vysoce excitační neurotransmitery v hlavních centrálních nervových systémech.[3] Neurokinin A je všudypřítomný v centrálním i periferním nervovém systému savců a zdá se, že se účastní reakcí na bolest a zánětlivých odpovědí. Vyrábí se ze stejného preprotachykinin A gen jako neuropeptid látka P. Jak látka P, tak neurokinin A jsou kódovány stejnou mRNA, kterou lze při alternativním sestřihu přeložit na kteroukoli sloučeninu.[2] Má různé role v těle lidí a jiných zvířat, konkrétně stimulaci extravaskulární hladké svaloviny, vazodilataci, hypertenzní působení, aktivaci imunitního systému a zvládání bolesti. Odvozená aminokyselinová sekvence neurokininu A je následující:[4]

s amidací na C-konci.

Mechanismus účinku

NeuroKininA Mechanism.jpg

Modifikováno z: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. „Neurokinin A zapojuje receptor neurokininu-1 k indukci genové exprese závislé na NF-kappaB v myších makrofágech: důsledky drah ERK1 / 2 a PI 3-kinázy / Akt. " Am J Physiol Cell Physiol. Září 2008; 295 (3): C679-91

Stejně jako látka P [SP] je i neurokinin A přítomen v excitačních neuronech a sekrečních buňkách osa hypotalamus – hypofýza – nadledviny.[5] Navíc se SP neurokinin A nachází v neurosenzorickém systému a moduluje širokou škálu zánětlivých procesů a procesů opravy tkání [1]. V různých tkáních, jako je kůže, se uvolňování bioaktivních tachykininů smyslovými nervovými vlákny C, které sahají od hřbetní kořenová ganglia přímo do epidermis, přímo ovlivňovat činnost keratinocyty.[6] Zánět, hojení tkání a proliferace buněk byly spojeny s uvolňováním SP i neurokininu A do okolních tkání.

Nervový systém

Nadměrná stimulace systému osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a zvýšená sekrece hormon uvolňující kortikotropin z hypotalamu, byly studovány u mnoha klinických projevů patologické deprese.[5] Studie prokázaly, že stresem vyvolaná aktivace noradrenergik prefrontální lalok Systém může být pod kontrolou endogenně uvolňovaného hormonu uvolňujícího kortikotropin a SP a neurokininu A. Tato studie přímo spojuje sekreci neurokininu A a SP s určitými formami deprese charakterizovanými hypotézou kortikoidního receptoru deprese.[7]

Zánětlivé reakce v centrálním nervovém systému (CNS) jsou často výsledkem traumatického poranění nebo expozice infekčním agens.[8] Zánět poskytuje ochrannou imunitní odpověď na takové napětí, může také vést k progresivnímu poškození CNS. Existují významné důkazy naznačující, že tachykininy jsou hlavní složkou nervové zánětlivé reakce v periferních tkáních i v CNS.[8] Schopnost regulovat tvorbu tachykininů představuje důležitý mechanismus pro navrhování potenciálně užitečných léků k léčbě zánětu. Neurokinin A je spojován s chemokiny interleukin-1 a interleukin-6, oba jsou silně zapojeni do zánětlivého procesu během infekcí.[8]

Neuronální tkáň může být vážně poškozena fyzickým traumatem nebo intracelulárním stresem, ať už chronickým nebo akutním. Každý z těchto scénářů může mít za následek přetížení vápníkem, degradaci proteinu, rozvinutou proteinovou reakci nebo akumulaci poškození DNA.[8] Endogenní buněčné odpovědi se aktivují v nervové tkáni v reakci na poškození za účelem ochrany celulární, proteinové a nukleové kyseliny. Existuje celá řada neuroprotektivních signálních mechanismů, které lze manipulovat léky, aby se snížilo poškození způsobené poškozením buněk v neuronech. Tachykininy tedy mají řadu neuroprotektivních fyziologických rolí v lékařských podmínkách [8]

Imunitní systém

Imunitní systém je vysoce integrovaný systém, který přijímá vstup z mnoha zdrojů, jako jsou místa poranění, nocireceptory a bílé krvinky. Chemické signály jsou proto důležitou součástí parakrinní, autokrinní a endokrinní signalizace. Ukázalo se, že neurokinin A je silným chemo atraktorem T-buňky zvýšení migrace do infikovaných tkání.[9] Tato migrace je nezbytná pro aktivitu T-buněk při hledání patogenů. Některé chemokiny spouštějí intravaskulární adhezi T-buněk, zatímco jiné řídí migraci leukocyty do a do extravaskulárního prostoru. Vzhledem k tomu, že lymfocyty musí být správně umístěny, aby interagovaly s jinými buňkami, struktura chemokinových receptorů a typ a distribuce chemokinů v tkáních rozhodujícím způsobem ovlivňují imunitní odpovědi.[10] Molekulární mechanismus, který stojí za rolí neurokininu jako chemoatraktoru, je v současné době nejasný.

Neurokinin A má inhibiční účinek na tvorbu myeloidní buňky, a zdá se, že se účastní jednoho specifického receptoru, protože účinek může být zcela zrušen selektivním antagonistou vůči receptoru NK-2.[9] Inhibiční účinek neuronkininu A je potlačen excitačním účinkem strukturně podobné sloučeniny: látka P.[9] Opačné účinky na myelogenezi látkou P a neurokininem A mohou představovat důležitý mechanismus zpětné vazby pro udržení homeostázy.

Dýchací systém

Vazba neurokininu A na NKR-2 má za následek bronchokonstrikci, produkci hlenu v plicích a proces neurogenního zánětu.[11] Toto uvolňování se šíří prostřednictvím stimulace nervů e-NANC v bronchiálním epitelu prostřednictvím mechanismu axon-reflexu.

Kardiovaskulární systém

Ukázalo se, že neurokinin přispívá k bradykardii i infarktu myokardu aktivací receptorů NK2.[12]Duální senzoricko-motorická funkce aferentních neuronů obsahujících neurokinin A je součástí intrakardiálního nervového systému.[13] Křečové procesy nervů obsahujících tachykinin jsou hojné v koronárních tepnách a v srdečních gangliích. Různé reakce, které jsou spouštěny místně uvolňovanými tachykininy, mají příznivé účinky, jako je modulace gangliového přenosu.[13] Je však také možné, že nadměrná stimulace srdečních aferentů a uvolňování tachykininů během patologických stavů, jako je infarkt myokardu, by mohly přispět k určitým patologiím člověka.[13]

Receptor

Mechanismus neurogenního zánětu vyvolaného neukoininem. Neuropeptidy se uvolňují z C-vláken v důsledku stresu nervové tkáně a indukují mnoho buněčných drah

Tachykininy se selektivně vážou a aktivují Receptory spojené s G-proteinem NK1R, NK2R a NK3R.[5] Neurokinin A se váže na receptor spřažený s G-proteinem a nakonec zvyšuje uvolňování inositol-fosfátu a vápníku druhého posla.[14] Každý receptor vykazuje specifickou afinitu k peptidům neurokininu A nebo substanci P. Oba peptidy však mohou působit jako úplné agonisty na kterémkoli z receptorů, i když jejich účinnost je snížena, pokud nejsou vázány na jejich specifický receptor.[8]

Receptor NK-2

Receptory NK-2 jsou exprimovány převážně v CNS. Sítě zapojené do emočního zpracování, jako je prefrontální kůra, cingulární kůra a amygdala, vykazují nejvyšší koncentraci receptorů NK-2.[15][16] Antagonisté receptoru NK-2 se domnívají, že mají antidepresivní účinky a jsou v současné době v klinických studiích.[15] V důsledku své schopnosti stimulovat hladké svalstvo střeva je NKA považována za specificky aktivní při regulaci intestinální motility působením na receptory NK2.[17]

Antagonisté

MUŽI 11420 Bylo prokázáno, že je silným, selektivním a kompetitivním antagonistou tachykininových NK2 receptorů, jak na zvířecích, tak na lidských modelech. Na zvířecích modelech in vivo produkuje MEN 11420 účinnou a dlouhotrvající blokádu receptorů NK2 exprimovaných v hladkém svalstvu střevního, urogenitálního a dýchacího traktu.[17]

Dějiny

Neurokinin A byl izolován z prasečí míchy v roce 1983 von Euler a Gaddum.[18]

Struktura

Tachykinis jsou strukturně příbuzná skupina neuropeptidů sdílejících C-koncovou sekvenci Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2.[5] Aminokyselinová sekvence látky P a neurokininu A je u druhů savců dobře zachována.[8] Struktura savčího neurokininu A byla získána pomocí CD spektropolarimetrie a 2D protonové NMR.[1] Analýza ukázala, že ve vodě si peptid osvojuje prodlouženou konformaci v přítomnosti micely (model buněčná membrána systém), an alfa šroubovice konformace je indukována v centrálním jádru (Asp4-Met10).[1]

Genetický přehled

The pre-protachykinin-1 a pre-protachykinin-2 geny u myší kódují čtyři velmi odlišné peptidy s různými fyziologickými funkcemi.[5] Alternativní sestřih pre-protachykinin-1 gen vede ke vzniku čtyř různých prekurzorů peptidů (alfatac1, betatac1, deltatac1 und gamatac1), které se dále zpracovávají na několik příbuzných peptidů včetně neurokininu A a látky P.[5] The alfa tac1 a beta tac1 prekurzory kódují syntézu látky P i neurokininu A.[5]

PreProtoTachykininASplicing.png

Upraveno z: Nakanishi, Shigetada. „Molekulární mechanismy mezibuněčné komunikace v hormonálních a nervových systémech.“ IUBMB Life 58,5 / 6 (2006): 349-357

Myší modely

pre-protachykinin-1 - / - myši vykazují normální modely plodnosti a chování (socializace sourozenců a chov mláďat), ale mají snížený pocit úzkosti, když jsou ohroženy, ve srovnání s myší divokého typu a jinými myšími modely deprese.[5]

Aplikace

Rakovina

Cirkulující koncentrace neurokininu A jsou nezávislým indikátorem špatné prognózy u některých druhů rakoviny, jako jsou karcinoidy.[19] Pacienti s koncentrací neurokininu A v plazmě> 50 pmol / l vykazovali horší míru přežití 3 roky než pacienti s koncentrací neurokininu A nižší než 50 pmol / l.[19] Tyto typy studií ukazují, že měření hladin tachykininu u lidských pacientů může mít klinický význam.

Pacienti s Midgut Karcinoid onemocnění (MGC) běžně dostávají neurokininový test A k určení progrese jejich onemocnění. Karcinoidní onemocnění středního střeva je neobvyklé onemocnění s výskytem přibližně 1,4 na 100 000 populace ročně.[19] MGC má nepředvídatelnou progresi onemocnění v závislosti na pacientovi, symptomech a progresi se pohybuje od rychlé a agresivní po chronickou.[19] Léčba je obtížná z důvodu různého stupně závažnosti, proto je při účinné léčbě nesmírně důležité posoudit rozsah onemocnění.

Astma

Blokování neuropeptidové signalizace se stalo novým terapeutickým cílem pro potlačení bronchiální konstrikce u pacientů s astmatem.[11]

Bronchokonstrikce patří mezi nejvýznamnější a rozsáhle studované účinky způsobené tachykininy. Tachykininy mají četné účinky na dýchací systém, zejména u pacientů s astmatem, kteří lépe reagují na podávání tachykininů.[20] Ve studiích s lidskými dýchacími cestami vědci zkoumali úlohu, kterou tachykininy hrají při bronchokonstrikci, zejména prostřednictvím receptoru NK2, ačkoli se zdá, že regulace receptorů NK2 je zprostředkována aktivitou receptorů NK1 vymýváním komplikovaného mechanismu inhibice.[20]Podávání DNK333 (duální antagonista receptoru tachykininu NK1 / NK2) prokázalo ochrannou aktivitu proti bronchokonstrikci vyvolané neurokininem A.[20]

Psychiatrické poruchy

Neurokinin A se podílí na mnoha stresových neurologických poruchách, jako je deprese, schizofrenie a epilepsie.[15]

Afektivní poruchy

Afektivní poruchy jsou charakterizovány častou, kolísavou změnou nálady, která ovlivňuje pacientovy myšlenky, emoce a chování. Afektivní poruchy zahrnují depresi, úzkost a bipolární poruchu.[8] Ke studiu role, kterou hraje neurokinin A při manifestaci a pokračování lidských afektivních poruch, byla použita řada přístupů.[8] Měření hladin peptidů v séru u pacientů s depresí i u pacientů s úzkostí vykazovalo vyšší plazmatické hladiny tachykininů než jejich protějšky s nízkou úzkostí.[8] Kromě studií plazmatických hladin TK byly hladiny neurokininu A v mozkomíšním moku (CSF) také přímo korelovány s depresí.[8] Ve stavech deprese se imunoreaktivita neurokininů zvyšuje ve frontální kůře a snižuje se ve striatu. Nebylo zjištěno, že by tyto hladiny peptidů byly normalizovány působením lithia u myší.[15] Zvýšené hladiny tachykininů v mozkomíšním moku byly nalezeny u pacientů se syndromem fibromyalgie, poruchou, která silně koreluje s depresí u lidských pacientů. Tachykininové ligandy byly rozsáhle studovány a bylo stanoveno, že jsou funkčně spojeny s kontrolou afektivních fenotypů komplexním fyziologickým způsobem.

Epilepsie

Epilepsie je široká kategorie poruch s různými typy závažnosti a prezentovanými příznaky. Neurokininy byly experimentálně určeny jako možný prediktor vzniku určitých forem epilepsie.[8] Pokusně, když je látka P injikována do hipokampu krysy, významně snižuje iniciační práh pro záchvaty vyvolané způsobem závislým na dávce.[8] Experimentální data tedy naznačují pro-křečovitou roli pro Pre-protachykinin-1 gen a tedy látka P a neurokinin A.

Další čtení

Reference

  1. ^ A b C PDB: 1N6T​; Chandrashekar IR, Cowsik SM (prosinec 2003). „Trojrozměrná struktura savčího tachykininového peptidu neurokininu A vázaného na lipidové micely“. Biophys. J. 85 (6): 4002–11. Bibcode:2003BpJ .... 85,4002C. doi:10.1016 / S0006-3495 (03) 74814-0. PMC  1303701. PMID  14645089.
  2. ^ A b Nakanishi, Shigetada (2006). "Molekulární mechanismy mezibuněčné komunikace v hormonálních a nervových systémech". IUBMB Life. 58 (5/6): 349–357. doi:10.1080/15216540600746385. PMID  16754330. S2CID  9831413.
  3. ^ A b Schäffer, Dávid A .; Gábriel, Robert (2005). „Dva hlavní tachykininy, látka P a látka K, jsou lokalizovány tak, aby rozlišovaly podmnožiny amakrinních buněk v anuranové sítnici“. Neurovědy Dopisy. 386 (3): 194–198. doi:10.1016 / j.neulet.2005.06.011. PMID  16005149. S2CID  22944646.
  4. ^ Severini, C; Improta, G; Falconieri-Erspamer, G; Salvadori, S; Erspamer, V (červen 2002). "Rodina tachykininových peptidů". Farmakologické recenze. 54 (2): 285–322. doi:10.1124 / pr.54.2.285. PMID  12037144. S2CID  85570180.
  5. ^ A b C d E F G h Zimmer, Andreas; et al. (2010). "Modulace systému CRH látkou P / NKA ve zvířecím modelu deprese". Behaviorální výzkum mozku. 213 (1): 103–108. doi:10.1016 / j.bbr.2010.04.044. PMID  20438764. S2CID  32597979.
  6. ^ Burbach, Guido J; Kyu; Zivony, Adam S; Kim, Amy; Aranda, Jennifer; Wright, Stacey; Naik, Shubhada M; Caughman, S Wright; Ansel, John C; Armstrong, Cheryl A (2001). „Neurosenzorické tachykininové látky P a neurokinin A přímo indukují růstový faktor nervu keratinocytů“. Journal of Investigative Dermatology. 117 (5): 1075–1082. doi:10.1046 / j.0022-202x.2001.01498.x. PMID  11710915.
  7. ^ Steinberg, R; Alonso, R; Griebel, G; Bert, L; Jung, M; Oury-Donat, F; et al. (2001). „Selektivní blokáda receptorů neurokininu-2 má antidepresivní účinky spojené se sníženou funkcí faktoru uvolňujícího kortikotropin“. J Pharmacol Exp Ther. 299 (2): 449–58. PMID  11602654.
  8. ^ A b C d E F G h i j k l m Maudsley, Stuart; et al. (2010). „Systém savčích tachykininových ligandů a receptorů: nově vznikající cíl pro centrální neurologické poruchy“. Cíle léků pro CNS a neurologické poruchy. 9 (5): 627–635. doi:10.2174/187152710793361504. PMC  2967650. PMID  20632965.
  9. ^ A b C Paige, Christopher J .; et al. (2006). "Tachykininy v imunitním systému". Aktuální drogové cíle. 7 (8): 1011–1020. doi:10.2174/138945006778019363. PMID  16918329.
  10. ^ Mackay, Ian R .; Rosen, Fred S. (2000). "Funkce a migrace T-buněk - dvě strany stejné mince". N Engl J Med. 343 (14): 1020–1034. doi:10.1056 / nejm200010053431407. PMID  11018170.
  11. ^ A b Kraan, J .; Vink-Klooster, H .; Postma, D. S. (2001). „Antagonista receptoru NK-2 SR 48968C nezlepšuje hyperreaktivitu adenosinu a obstrukci dýchacích cest u alergického astmatu“. Klinická a experimentální alergie. 31 (2): 274–278. doi:10.1046 / j.1365-2222.2001.00975.x. PMID  11251629. S2CID  33502100.
  12. ^ Walsh, David A .; McWilliams, Daniel F. (2006). "Tachykininy a kardiovaskulární systém". Aktuální drogové cíle. 7 (8): 1031–1042. doi:10.2174/138945006778019291. PMID  16918331.
  13. ^ A b C Hoover, Donald B .; Chang, Yingzi; Hancock, John C. (1998). "Charakterizace odpovědí na neurokinin A v izolovaném perfundovaném srdci morčete". Am J Physiol Regul Integr Comp Compiol. 275 (6): R1803 – R1811. doi:10.1152 / ajpregu.1998.275.6.R1803. PMID  9843869.
  14. ^ Nakanishi, Shigetada; et al. (1990). „Distribuce a kvantifikace tkání mRNA pro receptory tachykininu tří potkanů“. European Journal of Biochemistry. 193 (3): 751–757. doi:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb19396.x. PMID  1701145.
  15. ^ A b C d Nagano, Masatoshi; Oishi, Takao; Suzuki, Hidenori (2011). „Distribuce a farmakologická charakterizace primátu NK-2 tachykininového receptoru v centrálním nervovém systému opice Rhesus“. Neurovědy Dopisy. 503 (1): 23–26. doi:10.1016 / j.neulet.2011.07.057. PMID  21855604. S2CID  19457550.
  16. ^ Norma P. Gerard, Roger L. Eddy, Jr., Thomas B. Přehlídky a Craig Gerard (1990) Receptor lidského neurokininu A (látka K). The Journal of Biological Chemistry Sv. 2fi.5, č. 33, vydání z 25. listopadu, s. 20455–20462
  17. ^ A b Lördal, Mikael; Navalesi, Giovanni; Theodorsson, Elvar; Maggi, Carlo A; Hellström, Per M (září 2001). „Nový antagonista tachykininového receptoru NK2 brání účinkům neurokininu A na stimulaci motility v tenkém střevě“. Br J Pharmacol. 134 (1): 215–223. doi:10.1038 / sj.bjp.0704217. PMC  1572917. PMID  11522614.
  18. ^ v. Euler, USA; Gaddum, J. H. (1931). „Neidentifikovaná látka snižující depresi v určitých tkáňových extraktech“. J. Physiol. 72 (1): 74–87. doi:10.1113 / jphysiol.1931.sp002763. PMC  1403098. PMID  16994201.
  19. ^ A b C d JES Ardill1, BJ Johnston1, GB Turner1, A McGinty2 a DR McCance1 „Vylepšená prognóza u pacientů s karcinoidy midgut léčením zvýšeného cirkulujícího neurokininu A (NKA)“ Endokrinní souhrny (2006) 11 OC23
  20. ^ A b C Joos, G.F .; Vincken, W .; Louis, R .; Schelfhout, V.J .; Wang, J.H .; Shaw, M. J.; Cioppa, G.D .; Pauwels, R.A. (2004). „Duální antagonista tachykininu NK1 / NK2 DNK333 inhibuje bronchokonstrikci vyvolanou neurokininem A u pacientů s astmatem“. European Respiratory Journal. 23 (1): 76–81. doi:10.1183/09031936.03.00101902. PMID  14738235.

externí odkazy

Další čtení

  • Maggi C, Patacchini R, Rovero P, Giachetti A (1993). "Tachykininové receptory a antagonisté tachykininových receptorů". J Auton Pharmacol. 13 (1): 23–93. doi:10.1111 / j.1474-8673.1993.tb00396.x. PMID  8382703.
  • Regoli D, Boudon A, Fauchére J (1994). "Receptory a antagonisté látky P a příbuzných peptidů". Pharmacol Rev. 46 (4): 551–99. PMID  7534932.