Jiskrově neuspořádané proteiny - Intrinsically disordered proteins

Konformační flexibilita v SUMO-1 protein (PDB:1a5r ). Střední část ukazuje relativně uspořádanou strukturu. Naopak N- a C-koncové oblasti (vlevo, resp. Vpravo) vykazují „vnitřní poruchu“, i když v N-koncovém ocasu přetrvává krátká spirálovitá oblast. Deset alternativ NMR modely byly proměněny. Sekundární konstrukční prvky: α-šroubovice (Červené), β-řetězce (modré šipky). [1]

An vnitřně narušený protein (IDP) je protein který postrádá pevné nebo objednané trojrozměrná struktura.[2][3][4] IDP se pohybují od plně nestrukturovaných po částečně strukturované a zahrnují náhodné cívky, (pre-)roztavené kuličky a velké multidoménové proteiny spojené flexibilními linkery. Jsou jedním z hlavních typy bílkovin spolu s kulovitý, vláknitý a membránové proteiny.[5]

Objev IDP zpochybnil strukturu paradigma funkce proteinu závisí na pevném trojrozměrném struktura. Toto dogma bylo zpochybněno v 21. století zvýšením důkazů ze strukturní biologie, což tomu nasvědčuje dynamika bílkovin jsou vysoce relevantní. Přes nedostatek stabilní struktury jsou IDP velmi velkou a funkčně důležitou třídou proteinů. Někteří IDP mohou po navázání na jiné makromolekuly přijmout pevnou trojrozměrnou strukturu. Celkově se IDP v mnoha ohledech liší od strukturovaných proteinů a mají tendenci mít výraznou funkci, strukturu, sekvenci, interakce, evoluci a regulaci.[6]

Dějiny

An soubor NMR struktur thylakoidu rozpustného fosfoproteinu TSP9, který vykazuje převážně flexibilní proteinový řetězec.[7]

V letech 1930 až 1950 první proteinové struktury byly vyřešeny krystalografie bílkovin. Tyto rané struktury naznačovaly, že opraveno trojrozměrná struktura může být obecně vyžadováno pro zprostředkování biologických funkcí proteinů. Tyto publikace zpevnily centrální dogma molekulární biologie v tom, že aminokyselinová sekvence proteinu určuje jeho strukturu, která zase určuje jeho funkci. V roce 1950 Karush napsal o „konfigurační adaptabilitě“, která je v rozporu s tímto předpokladem. Byl přesvědčen, že proteiny mají více než jednu konfiguraci na stejné energetické úrovni a může si vybrat jednu, když se váže na jiné substráty. V šedesátých letech Levinthalův paradox navrhl, že systematické konformační hledání dlouhého polypeptidu pravděpodobně nepřinese jedinou složenou proteinovou strukturu v biologicky relevantních časových intervalech (tj. mikrosekundy až minuty). Je zajímavé, že u mnoha (malých) proteinů nebo proteinových domén lze pozorovat in vitro relativně rychlé a účinné opětovné skládání. Jak je uvedeno v Anfinsenovo dogma od roku 1973 je pevná 3D struktura těchto proteinů jedinečně kódována ve své primární struktuře (aminokyselinová sekvence), je kineticky přístupná a stabilní za řady (téměř) fyziologických podmínek, a lze ji proto považovat za nativní stav těchto „objednané“ proteiny.[Citace je zapotřebí ]

Během následujících desetiletí však mnoho velkých proteinových oblastí nebylo možné přiřadit v souborech rentgenových dat, což naznačuje, že zaujímají více pozic, které průměrují v elektronová hustota mapy. Nedostatek pevných, jedinečných poloh vzhledem ke krystalové mřížce naznačuje, že tyto oblasti byly „neuspořádané“. Spektroskopie nukleární magnetické rezonance proteinů také prokázal přítomnost velkých flexibilních linkerů a konců v mnoha řešených strukturálních souborech.

V roce 2001 si Dunker položil otázku, zda jsou nově nalezené informace po dobu 50 let ignorovány[8] s více kvantitativními analýzami dostupnými v roce 2000.[9] V roce 2010 bylo jasné, že IDP jsou běžné mezi proteiny souvisejícími s chorobami, jako jsou alfa-synuklein a tau.[10]

Hojnost

Nyní se obecně uznává, že proteiny existují jako soubor podobných struktur s některými oblastmi omezenějšími než jiné. IDP zaujímají extrémní konec tohoto spektra flexibility a zahrnují proteiny se značnou tendencí lokální struktury nebo flexibilní multidoménové sestavy.[11][12]

Bioinformatické předpovědi naznačovaly, že vnitřní porucha je častější u genomy a proteomy než ve známých strukturách v proteinová databáze. Na základě predikce DISOPRED2 se dlouhé (> 30 zbytků) neuspořádané segmenty vyskytují u 2,0% archaeanů, 4,2% eubakteriálních a 33,0% eukaryotických proteinů,[9] včetně určitých proteinů souvisejících s onemocněním.[10]

Biologické role

Vysoce dynamické neuspořádané oblasti proteinů byly spojeny s funkčně důležitými jevy, jako jsou alosterická regulace a enzymová katalýza.[11][12] Mnoho neuspořádaných proteinů má vazebnou afinitu ke svým receptorům regulovaným posttranslační modifikace, proto bylo navrženo, že flexibilita neuspořádaných proteinů usnadňuje různé konformační požadavky na vazbu modifikujících enzymů, jakož i jejich receptorů.[13] Vnitřní porucha je zvláště obohacena o proteiny zapojené do buněčné signalizace, transkripce a chromatin funkce předělávání.[14][15] Geny, které se nedávno narodily de novo mívají vyšší poruchu.[16][17]

Flexibilní linkery

Neuspořádané oblasti se často nacházejí jako flexibilní linkery nebo smyčky spojující domény. Linkerové sekvence se značně liší délkou, ale jsou obvykle bohaté na polární náboje aminokyseliny. Flexibilní linkery umožňují spojovacím doménám volně se otáčet a otáčet a získávat prostřednictvím nich své vazebné partnery dynamika proteinové domény. Umožňují také svým vazebným partnerům vyvolat větší rozsah konformační změny dálkovým dosahem allostery.[11][2]

Lineární motivy

Lineární motivy jsou krátké neuspořádané segmenty proteinů, které zprostředkovávají funkční interakce s jinými proteiny nebo jinými biomolekulami (RNA, DNA, cukry atd.). Mnoho rolí lineárních motivů je spojeno s buněčnou regulací, například v řízení buněčného tvaru, subcelulární lokalizace jednotlivých proteinů a regulovaného obratu proteinů. Posttranslační modifikace, jako je fosforylace, často vyladí afinitu (ne výjimečně o několik řádů) jednotlivých lineárních motivů ke konkrétním interakcím. Relativně rychlý vývoj a relativně malý počet strukturálních omezení pro vytváření nových (nízkoafinitních) rozhraní činí detekci lineárních motivů obzvláště náročnou, ale jejich rozšířené biologické role a skutečnost, že mnoho virů napodobuje / unáší lineární motivy, aby účinně překódovaly infikované buňky, podtrhuje včasná naléhavost výzkumu tohoto velmi náročného a vzrušujícího tématu. Na rozdíl od globulárních proteinů IDP nemají prostorově uspořádané aktivní kapsy. Nicméně u 80% IDP (~ 3 desítky) podrobených podrobné strukturní charakterizaci pomocí NMR existují lineární motivy nazývané PreSMos (předstrukturované motivy), které jsou přechodnými sekundárními strukturálními prvky připravenými k rozpoznání cíle. V několika případech bylo prokázáno, že tyto přechodné struktury se po navázání cíle stanou úplnými a stabilními sekundárními strukturami, např. Helixy. PreSMos jsou tedy domnělé aktivní stránky v IDP.[18]

Spojené skládání a vázání

Mnoho nestrukturovaných proteinů prochází po navázání na své cíle přechody do více uspořádaných stavů (např. Funkce molekulárního rozpoznávání (MoRF)[19]). Vázané skládání a vazba může být lokální, zahrnuje pouze několik interagujících zbytků, nebo může zahrnovat celou proteinovou doménu. Nedávno bylo ukázáno, že spojené skládání a vazba umožňuje zakopání velké povrchové plochy, která by byla možná pouze u plně strukturovaných proteinů, pokud by byly mnohem větší.[20] Kromě toho mohou určité neuspořádané oblasti sloužit jako „molekulární přepínače“ při regulaci určitých biologických funkcí přepnutím na uspořádanou konformaci po molekulárním rozpoznávání, jako je vazba malých molekul, DNA / RNA, iontové interakce atd.[21]

Schopnost neuspořádaných proteinů vázat se, a tedy vykonávat funkci, ukazuje, že stabilita není podmínkou. Mnoho krátkých funkčních stránek, například Krátké lineární motivy jsou nadměrně zastoupeny v neuspořádaných proteinech. Narušené proteiny a krátké lineární motivy jsou u mnoha obzvláště hojné RNA viry jako Virus Hendra, HCV, HIV-1 a lidské papilomaviry. To umožňuje takovým virům překonat jejich informačně omezené genomy usnadněním vazby a manipulace s velkým počtem hostitelská buňka bílkoviny.[22][23]

Porucha ve vázaném stavu (fuzzy komplexy)

Jiskrově neuspořádané proteiny si mohou zachovat svou konformační svobodu, i když se specificky vážou na jiné proteiny. Strukturální porucha ve vázaném stavu může být statická nebo dynamická. v fuzzy komplexy pro funkci je vyžadována strukturní multiplicita a manipulace vázané neuspořádané oblasti mění aktivitu. The konformační soubor komplexu je modulováno posttranslačními modifikacemi nebo proteinovými interakcemi.[24] Specifičnost proteinů vázajících DNA často závisí na délce fuzzy oblastí, která se mění alternativním sestřihem.[25] Některé fuzzy komplexy mohou vykazovat vysokou vazebnou afinitu,[26] ačkoli jiné studie ukázaly, že samotné použití exogenních fluorescenčních barviv by mohlo vést k takovému pozorování.[27]

Strukturální aspekty

Jiskrově neuspořádané proteiny přizpůsobují mnoho různých struktur in vivo podle podmínek buňky a vytvářejí strukturní nebo konformační celek.[28][29]

Jejich struktury proto silně souvisí s funkcemi. Pouze málo proteinů je však plně narušeno v původním stavu. Porucha se většinou vyskytuje v oblastech s vnitřní poruchou (IDR) v jinak dobře strukturovaném proteinu. Termín vnitřně neuspořádaný protein (IDP) proto zahrnuje proteiny, které obsahují IDR, stejně jako plně neuspořádané proteiny.

Existence a druh proteinové poruchy je zakódován v jeho aminokyselinové sekvenci.[2] Obecně se IDP vyznačují nízkým obsahem objemných hydrofobní aminokyseliny a vysoký podíl polárních a nabitých aminokyselin, obvykle označovaných jako nízká hydrofobicita.[28] Tato vlastnost vede k dobrým interakcím s vodou. Navíc vysoké čisté náboje podporují poruchu kvůli elektrostatickému odpuzování, které je výsledkem stejně nabitých zbytků.[29] Poruchové sekvence tedy nemohou dostatečně pohřbít hydrofobní jádro, aby se složily do stabilních globulárních proteinů. V některých případech poskytují hydrofobní klastry v neuspořádaných sekvencích vodítka pro identifikaci oblastí, které procházejí spojeným skládáním a vazbou (viz biologické role Mnoho narušených proteinů odhaluje oblasti bez pravidelné sekundární struktury. Tyto oblasti lze označit jako flexibilní ve srovnání se strukturovanými smyčkami. Zatímco druhé jsou tuhé a obsahují pouze jednu sadu Ramachandranských úhlů, IDP zahrnují více sad úhlů.[29] Termín flexibilita se také používá pro dobře strukturované proteiny, ale popisuje jiný jev v kontextu neuspořádaných proteinů. Flexibilita ve strukturovaných proteinech je vázána na rovnovážný stav, zatímco u IDP tomu tak není.[29]Mnoho neuspořádaných proteinů také odhaluje sekvence s nízkou složitostí, tj. sekvence s nadměrným zastoupením několika zbytky. Zatímco sekvence s nízkou komplexitou jsou silnou indikací poruchy, není to nutně pravda, to znamená, že ne všechny neuspořádané proteiny mají sekvence s nízkou komplexitou. Neuspořádané proteiny mají nízký obsah předpokládaných látek sekundární struktura.

Experimentální validace

IDP lze ověřit v několika kontextech. Většina přístupů k experimentální validaci IDP je omezena na extrahované nebo purifikované proteiny, zatímco některé nové experimentální strategie mají za cíl prozkoumat in vivo konformace a strukturální variace IDP uvnitř intaktních živých buněk a systematické srovnání jejich dynamiky in vivo a in vitro.

In vivo přístupy

První přímý důkaz pro in vivo přetrvávání vnitřní poruchy bylo dosaženo buněčnou NMR po elektroporaci čištěného IDP a obnovení buněk do intaktního stavu.[30]

Větší měřítko in vivo ověřování předpovědí IDR je nyní možné pomocí biotinového „malování“.[31][32]

In vitro přístupy

Jiskrově nerozložené proteiny, po vyčištění, mohou být identifikovány různými experimentálními metodami. Primární metodou pro získání informací o neuspořádaných oblastech proteinu je NMR spektroskopie. Nedostatek elektronové hustoty v Rentgenová krystalografická studie mohou být také známkou poruchy.

Skládané proteiny mají vysokou hustotu (částečný specifický objem 0,72-0,74 ml / g) a přiměřeně malou poloměr kroužení. Proto mohou být rozložené proteiny detekovány metodami, které jsou citlivé na velikost molekul, hustotu nebo hydrodynamický odpor, jako vylučovací chromatografie, analytická ultracentrifugace, malý úhel rentgenového rozptylu (SAXS) a měření difúzní konstanta. Rozložené proteiny se také vyznačují nedostatkem sekundární struktura, jak bylo hodnoceno pomocí ultrafialového záření (170-250 nm) kruhový dichroismus (zejména výrazné minimum při ~ 200 nm) nebo infračervený spektroskopie. Rozložené proteiny také mají odkrytou páteř peptid skupiny vystavené rozpouštědlu, takže je snadno štěpí proteázy, podstoupit rychlé výměna vodík-deuterium a vykazují malou disperzi (<1 ppm) ve svém 1H amidu chemické směny měřeno NMR. (Složené proteiny obvykle vykazují disperze až 5 ppm pro amidové protony.) V poslední době včetně nových metod Rychlá paralelní proteolýza (FASTpp) byly zavedeny, které umožňují stanovit zlomek složený / neuspořádaný bez nutnosti čištění.[33][34] Dokonce i jemné rozdíly ve stabilitě missense mutací mohou být detekovány vazby proteinových partnerů a (samo) polymerací vyvolané skládání (např. Stočených cívek) pomocí FASTpp, jak bylo nedávno prokázáno pomocí interakce tropomyosin-troponinový protein.[35] Plně nestrukturované proteinové oblasti mohou být experimentálně ověřeny jejich hypersusceptibilitou na proteolýzu pomocí krátkých dob trávení a nízkých koncentrací proteázy.[36]

Hromadné metody ke studiu struktury a dynamiky IDP zahrnují SAXS pro informace o tvaru souboru, NMR pro zdokonalení atomistického souboru, Fluorescence pro vizualizaci molekulárních interakcí a konformačních přechodů, rentgenová krystalografie pro zvýraznění mobilnějších oblastí v jinak tuhých proteinových krystalech, cryo-EM pro odhalení méně fixovaných částí proteinů, rozptyl světla pro sledování distribuce velikosti IDP nebo jejich kinetiky agregace, NMR chemický posun a Kruhový dichroismus sledovat sekundární strukturu poskytovatelů vnitřních služeb.

Metody jedné molekuly ke studiu IDP zahrnují spFRET[37] studovat konformační flexibilitu IDP a kinetiku strukturních přechodů, optická pinzeta[38] pro nahlédnutí ve vysokém rozlišení do souborů IDP a jejich oligomerů nebo agregátů, nanopórů[39] odhalit globální distribuce tvaru IDP, magnetické pinzety[40] studovat strukturální přechody po dlouhou dobu při nízkých silách a vysoké rychlosti AFM[41] přímo vizualizovat časoprostorovou flexibilitu poskytovatelů identity.

Poruchová anotace

POZNÁMKA - chybějící hustoty elektronů v rentgenové struktuře představující proteinovou poruchu (PDB: 1a22, Lidský růstový hormon vázaný na receptor). Kompilace screenshotů z PDB databáze a reprezentace molekul přes VMD. Modré a červené šipky ukazují na chybějící zbytky na receptoru a růstovém hormonu.

Vnitřní porucha může být anotována z experimentálních informací nebo předvídána pomocí specializovaného softwaru. Algoritmy predikce poruchy dokáže předpovědět náchylnost k intrinsické poruchě (ID) s vysokou přesností (blížící se přibližně 80%) na základě složení primární sekvence, podobnosti s nepřiřazenými segmenty v souborech dat rentgenového záření bílkovin, flexibilních oblastí ve studiích NMR a fyzikálně-chemických vlastností aminokyselin.

Poruchové databáze

Byly vytvořeny databáze pro anotaci proteinových sekvencí informacemi o vnitřní poruše. The DisProt databáze obsahuje soubor ručně ošetřených proteinových segmentů, u kterých bylo experimentálně zjištěno, že jsou neuspořádané. MobiDB je databáze kombinující experimentálně upravené anotace poruch (např. od DisProt) s daty pocházejícími z chybějících zbytků v rentgenových krystalografických strukturách a flexibilních oblastech v NMR strukturách.

Předpovídání IDP podle sekvence

Oddělení neuspořádaných od uspořádaných proteinů je nezbytné pro predikci poruch. Jedním z prvních kroků k nalezení faktoru, který odlišuje IDP od ne-IDP, je specifikovat předpětí v aminokyselinové kompozici. Následující hydrofilní nabité aminokyseliny A, R, G, Q, S, P, E a K byly charakterizovány jako aminokyseliny podporující poruchy, zatímco aminokyseliny W, C, F, I, Y, V, podporující řád, L a N jsou hydrofobní a nenabité. Zbývající aminokyseliny H, M, T a D jsou nejednoznačné a nacházejí se v uspořádaných i nestrukturovaných oblastech.[2] Novější analýza hodnotila aminokyseliny podle jejich sklonu k tvorbě neuspořádaných oblastí následujícím způsobem (pořadí podporující podporu poruch): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G, R, D, H, Q, K, S, E, P).[42]

Tato informace je základem většiny prediktorů založených na sekvenci. Regiony s malou až žádnou sekundární strukturou, známé také jako regiony NORS (NO Regular Secondary Secondary),[43] a oblasti s nízkou složitostí lze snadno detekovat. Ne všechny neuspořádané proteiny však obsahují takové sekvence s nízkou složitostí.

Metody predikce

Hlavní článek: Seznam softwaru pro predikci poruch

Stanovení neuspořádaných oblastí z biochemických metod je velmi nákladné a časově náročné. Vzhledem k variabilní povaze IDP lze detekovat pouze určité aspekty jejich struktury, takže úplná charakterizace vyžaduje velké množství různých metod a experimentů. To dále zvyšuje náklady na stanovení IDP. Za účelem překonání této překážky jsou vytvořeny počítačové metody pro predikci struktury a funkce proteinů. Jedním z hlavních cílů bioinformatiky je odvodit znalosti predikcí. Vyvíjejí se také prediktory pro funkci IDP, ale využívají hlavně strukturní informace jako např lineární motiv stránky.[4][44] Existují různé přístupy k předpovídání struktury IDP, například neuronové sítě nebo maticové výpočty založené na různých strukturních a / nebo biofyzikálních vlastnostech.

Mnoho výpočetních metod využívá informace o sekvenci k předpovědi, zda je protein narušen.[45] Pozoruhodné příklady takového softwaru zahrnují IUPRED a Disopred. Různé metody mohou používat různé definice poruchy. Meta prediktory ukazují nový koncept, který kombinuje různé primární prediktory a vytváří tak kompetentnější a přesnější prediktor.

Vzhledem k různým přístupům předpovídání neuspořádaných proteinů je odhad jejich relativní přesnosti poměrně obtížný. Například, neuronové sítě jsou často vyškoleni v různých souborech dat. Kategorie predikce poruch je součástí pololetního období CASP experiment, který je určen k testování metod podle přesnosti při hledání oblastí s chybějící 3D strukturou (označeno v Soubory PDB jako REMARK465, chybějící elektronové hustoty v rentgenových strukturách).

Poruchy a nemoci

Jiskrově nestrukturované proteiny se podílejí na řadě nemocí.[46] Shlukování nesprávně složených proteinů je příčinou mnoha synucleinopathies a toxicita, protože tyto proteiny se na sebe začnou náhodně vázat a mohou vést k rakovině nebo kardiovaskulárním onemocněním. Díky tomu může dojít k nesprávnému skládání spontánně, protože během života organismu vznikají miliony kopií bílkovin. Agregace vnitřně nestrukturovaného proteinu a-synuklein je považován za odpovědného. Strukturální flexibilita tohoto proteinu spolu s jeho náchylností k modifikaci v buňce vede k nesprávnému skládání a agregaci. Genetika, oxidační a nitrativní stres i mitochondriální poškození mají vliv na strukturální flexibilitu nestrukturovaného proteinu α-synukleinu a související mechanismy onemocnění.[47] Mnoho klíčů potlačující nádory mají velké vnitřně nestrukturované oblasti, například p53 a BRCA1. Tyto oblasti proteinů jsou zodpovědné za zprostředkování mnoha jejich interakcí. Lze vyvinout přirozené obranné mechanismy buňky jako modelové léky, které se snaží blokovat místo škodlivých substrátů a inhibovat je, a tak působit proti této nemoci.[48]

Počítačové simulace

Kvůli vysoké strukturální heterogenitě budou získané experimentální parametry NMR / SAXS průměrem u velkého počtu velmi rozmanitých a neuspořádaných stavů (soubor neuspořádaných stavů). Proto, abychom pochopili strukturální důsledky těchto experimentálních parametrů, je nezbytná přesná reprezentace těchto souborů pomocí počítačových simulací. K tomuto účelu lze použít molekulární dynamické simulace všech atomů, ale jejich použití je omezeno přesností současných silových polí při reprezentaci neuspořádaných proteinů. Některá silová pole však byla výslovně vyvinuta pro studium neuspořádaných proteinů optimalizací parametrů silového pole pomocí dostupných údajů NMR pro neuspořádané proteiny. (příklady jsou CHARMM 22 *, CHARMM 32,[49] Žlutá ff03 * atd.)

MD simulace omezené experimentálními parametry (restrained-MD) byly také použity k charakterizaci neuspořádaných proteinů.[50][51][52] V zásadě lze vzorkovat celý konformační prostor vzhledem k tomu, že simulace MD (s přesným silovým polem) probíhá dostatečně dlouho. Vzhledem k velmi vysoké strukturní heterogenitě jsou časové stupnice, které je třeba pro tento účel spustit, velmi velké a jsou omezeny výpočetní silou. Jiné výpočetní techniky, jako jsou simulace zrychleného MD,[53] výměna replik simulace,[54][55] metadynamika,[56][57] multikanonický Simulace MD,[58] nebo metody využívající hrubozrnný zastoupení[59][60] byly použity ke vzorkování širšího konformačního prostoru v menších časových měřítcích.

Kromě toho byly k pochopení funkčních segmentů IDP použity různé protokoly a metody analýzy IDP, jako jsou studie založené na kvantitativní analýze obsahu GC v genech a jejich příslušných chromozomálních pásmech.[61][62]

Viz také

Reference

  1. ^ Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki JM (18. prosince 2008). „Kapitola 2: První kroky předpovědi struktury proteinů“ (PDF). V Bujnicki J. (ed.). Predikce proteinových struktur, funkcí a interakcí. John Wiley & Sons, Ltd. str. 39–62. doi:10.1002 / 9780470741894.ch2. ISBN  9780470517673.
  2. ^ A b C d Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD , Chiu W, Garner EC, Obradovic Z (2001). "Jiskrově neuspořádaný protein". Journal of Molecular Graphics & Modeling. 19 (1): 26–59. CiteSeerX  10.1.1.113.556. doi:10.1016 / s1093-3263 (00) 00138-8. PMID  11381529.
  3. ^ Dyson HJ, Wright PE (březen 2005). "Jiskrově nestrukturované proteiny a jejich funkce". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 6 (3): 197–208. doi:10.1038 / nrm1589. PMID  15738986. S2CID  18068406.
  4. ^ A b Dunker AK, Silman I, Uversky VN, Sussman JL (prosinec 2008). "Funkce a struktura inherentně narušených proteinů". Aktuální názor na strukturní biologii. 18 (6): 756–64. doi:10.1016 / j.sbi.2008.10.002. PMID  18952168.
  5. ^ Andreeva A, Howorth D, Chothia C, Kulesha E, Murzin AG (leden 2014). „Prototyp SCOP2: nový přístup k těžbě proteinové struktury“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (Problém s databází): D310–4. doi:10.1093 / nar / gkt1242. PMC  3964979. PMID  24293656.
  6. ^ van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW, Dunker AK, Fuxreiter M, Gough J, Gsponer J, Jones DT, Kim PM, Kriwacki RW, Oldfield CJ, Pappu RV, Tompa P, Uversky VN, Wright PE, Babu MM (2014). "Klasifikace vnitřně narušených oblastí a proteinů". Chemické recenze. 114 (13): 6589–631. doi:10,1021 / cr400525m. PMC  4095912. PMID  24773235.
  7. ^ Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL (prosinec 2006). „Micelle vyvolané skládání špenátového tylakoidu rozpustného fosfoproteinu 9 kDa a jeho funkční důsledky“. Biochemie. 45 (51): 15633–43. doi:10,1021 / bi062148m. PMC  2533273. PMID  17176085.
  8. ^ Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD , Chiu W, Garner EC, Obradovic Z (2001-01-01). "Jiskrově neuspořádaný protein". Journal of Molecular Graphics & Modeling. 19 (1): 26–59. CiteSeerX  10.1.1.113.556. doi:10.1016 / s1093-3263 (00) 00138-8. PMID  11381529.
  9. ^ A b Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT (březen 2004). „Predikce a funkční analýza nativní poruchy proteinů ze tří království života“. Journal of Molecular Biology. 337 (3): 635–45. CiteSeerX  10.1.1.120.5605. doi:10.1016 / j.jmb.2004.02.002. PMID  15019783.
  10. ^ A b Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK (2008). „Jiskrově neuspořádané proteiny u lidských chorob: zavedení konceptu D2“. Roční přehled biofyziky. 37: 215–46. doi:10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125924. PMID  18573080.
  11. ^ A b C Bu Z, Callaway DJ (2011). "Proteiny se pohybují! Dynamika proteinů a dálková dálnice v buněčné signalizaci". Struktura bílkovin a nemoci. Pokroky v chemii proteinů a strukturní biologii. 83. str. 163–221. doi:10.1016 / B978-0-12-381262-9.00005-7. ISBN  9780123812629. PMID  21570668.
  12. ^ A b Kamerlin SC, Warshel A (květen 2010). „Na úsvitu 21. století: Je dynamika chybějícím článkem pro pochopení enzymové katalýzy?“. Proteiny. 78 (6): 1339–75. doi:10,1002 / prot.22654. PMC  2841229. PMID  20099310.
  13. ^ Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (červenec 2008). „Fosfoproteomická analýza cytosolu myšího mozku odhaluje převahu fosforylace bílkovin v oblastech poruchy vnitřní sekvence“ (PDF). Molekulární a buněčná proteomika. 7 (7): 1331–48. doi:10,1074 / mcp.M700564-MCP200. PMID  18388127. S2CID  22193414.
  14. ^ Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK (říjen 2002). „Vnitřní porucha buněčné signalizace a proteinů asociovaných s rakovinou“. Journal of Molecular Biology. 323 (3): 573–84. CiteSeerX  10.1.1.132.682. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00969-5. PMID  12381310.
  15. ^ Sandhu KS (2009). „Vnitřní porucha vysvětluje různé jaderné role proteinů remodelovajících chromatin“. Journal of Molecular Recognition. 22 (1): 1–8. doi:10,1002 / jmr.915. PMID  18802931. S2CID  33010897.
  16. ^ Wilson, Benjamin A .; Foy, Scott G .; Neme, Rafik; Masel, Joanna (24. dubna 2017). „Mladé geny jsou vysoce neuspořádané, jak předpovídá předpřipravená hypotéza o narození genu de novo“. Ekologie a evoluce přírody. 1 (6): 0146–146. doi:10.1038 / s41559-017-0146. PMC  5476217. PMID  28642936.
  17. ^ Willis, Sara; Masel, Joanna (září 2018). „Narození genů přispívá ke strukturálním poruchám kódovaným překrývajícími se geny“. Genetika. 210 (1): 303–313. doi:10.1534 / genetika.118.301249. PMC  6116962. PMID  30026186.
  18. ^ Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH (únor 2012). "Porozumění předem strukturovaným motivům (PreSMos) ve skutečně rozložených proteinech". Současná věda o proteinech a peptidech. 13 (1): 34–54. doi:10.2174/138920312799277974. PMID  22044148.
  19. ^ Mohan A, Oldfield CJ, Radivojac P, Vacic V, Cortese MS, Dunker AK, Uversky VN (říjen 2006). "Analýza funkcí rozpoznávání molekul (MoRF)". Journal of Molecular Biology. 362 (5): 1043–59. doi:10.1016 / j.jmb.2006.07.087. PMID  16935303.
  20. ^ Gunasekaran K, Tsai CJ, Kumar S, Zanuy D, Nussinov R (únor 2003). "Rozšířené neuspořádané proteiny: funkce cílení s menším počtem lešení". Trendy v biochemických vědách. 28 (2): 81–5. doi:10.1016 / S0968-0004 (03) 00003-3. PMID  12575995.
  21. ^ Sandhu KS, Dash D (červenec 2007). "Dynamické alfa-šroubovice: konformace, které se neshodují". Proteiny. 68 (1): 109–22. doi:10,1002 / prot.21328. PMID  17407165. S2CID  96719019.
  22. ^ Tarakhovsky A, Prinjha RK (červenec 2018). „Kresba na nepořádku: Jak viry využívají histonovou mimikrii ve svůj prospěch“. The Journal of Experimental Medicine. 215 (7): 1777–1787. doi:10.1084 / jem.20180099. PMC  6028506. PMID  29934321.
  23. ^ Atkinson SC, Audsley MD, Lieu KG, Marsh GA, Thomas DR, Heaton SM, Paxman JJ, Wagstaff KM, Buckle AM, Moseley GW, Jans DA, Borg NA (leden 2018). „Rozpoznávání hostitelskými nukleárními transportními proteiny vede u viru Hendra V k přechodu od řádu k řádu“. Vědecké zprávy. 8 (1): 358. Bibcode:2018NatSR ... 8..358A. doi:10.1038 / s41598-017-18742-8. PMC  5762688. PMID  29321677.
  24. ^ Fuxreiter M (leden 2012). "Fuzziness: propojení regulace s proteinovou dynamikou". Molekulární biosystémy. 8 (1): 168–77. doi:10.1039 / c1mb05234a. PMID  21927770.
  25. ^ Fuxreiter M, Simon I, Bondos S (srpen 2011). „Dynamické rozpoznávání proteinů a DNA: nad rámec toho, co lze vidět“. Trendy v biochemických vědách. 36 (8): 415–23. doi:10.1016 / j.tibs.2011.04.006. PMID  21620710.
  26. ^ Borgia A, Borgia MB, Bugge K, Kissling VM, Heidarsson PO, Fernandes CB, Sottini A, Soranno A, Buholzer KJ, Nettels D, Kragelund BB, Best RB, Schuler B (březen 2018). „Extrémní porucha v proteinovém komplexu s velmi vysokou afinitou“. Příroda. 555 (7694): 61–66. Bibcode:2018Natur.555 ... 61B. doi:10.1038 / příroda25762. PMC  6264893. PMID  29466338.
  27. ^ Feng H, Zhou BR, Bai Y (listopad 2018). „Vazebná afinita a funkce extrémně narušeného proteinového komplexu obsahujícího lidský linker histon H1.0 a jeho chaperon ProTα“. Biochemie. 57 (48): 6645–6648. doi:10.1021 / acs.biochem.8b01075. PMID  30430826.
  28. ^ A b Uversky VN (srpen 2011). "Jiskrově neuspořádané proteiny od A do Z". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 43 (8): 1090–103. doi:10.1016 / j.biocel.2011.04.001. PMID  21501695.
  29. ^ A b C d Oldfield, C. (2014). „Jiskrově neuspořádané proteiny a regiony s jiskrově neuspořádanými proteiny“. Roční přehled biochemie. 83: 553–584. doi:10,1146 / annurev-biochem-072711-164947. PMID  24606139.
  30. ^ Theillet FX, Binolfi A, Bekei B, Martorana A, Rose HM, Stuiver M, Verzini S, Lorenz D, van Rossum M, Goldfarb D, Selenko P (2016). „Strukturální porucha monomerního α-synukleinu přetrvává v savčích buňkách“. Příroda. 530 (7588): 45–50. Bibcode:2016Natur.530 ... 45T. doi:10.1038 / příroda16531. PMID  26808899. S2CID  4461465.
  31. ^ Minde DP, Ramakrishna M, Lilley KS (2018). „Biotinylace blízkým značením podporuje rozvinuté proteiny“. bioRxiv. doi:10.1101/274761.
  32. ^ Minde DP, Ramakrishna M, Lilley KS (2020). „Biotin proximity taging upřednostňuje rozvinuté proteiny a umožňuje studium vnitřně neuspořádaných oblastí“. Komunikační biologie. 3 (1): 38. doi:10.1038 / s42003-020-0758-r. PMC  6976632. PMID  31969649.
  33. ^ Minde DP, Maurice MM, Rüdiger SG (2012). Uversky VN (ed.). „Stanovení biofyzikální stability proteinu v lyzátech rychlou proteolýzou, FASTpp“. PLOS ONE. 7 (10): e46147. Bibcode:2012PLoSO ... 746147M. doi:10.1371 / journal.pone.0046147. PMC  3463568. PMID  23056252.
  34. ^ Park C, Marqusee S (březen 2005). „Pulzní proteolýza: jednoduchá metoda pro kvantitativní stanovení stability proteinu a vazby ligandu“. Přírodní metody. 2 (3): 207–12. doi:10.1038 / nmeth740. PMID  15782190. S2CID  21364478.
  35. ^ Robaszkiewicz K, Ostrowska Z, Cyranka-Czaja A, Moraczewska J (květen 2015). „Narušené interakce tropomyosinu a troponinu snižují aktivaci tenkého vlákna aktinu“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1854 (5): 381–90. doi:10.1016 / j.bbapap.2015.01.004. PMID  25603119.
  36. ^ Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). Buckle AM ​​(ed.). „Velký rozsah poruch u adenomatózní polypózy Coli nabízí strategii k ochraně signalizace Wnt před bodovými mutacemi“. PLOS ONE. 8 (10): e77257. Bibcode:2013PLoSO ... 877257M. doi:10.1371 / journal.pone.0077257. PMC  3793970. PMID  24130866.
  37. ^ Brucale M, Schuler B, Samorì B (březen 2014). „Jednomolekulární studie vnitřně narušených proteinů“. Chemické recenze. 114 (6): 3281–317. doi:10,1021 / cr400297g. PMID  24432838.
  38. ^ Neupane K, Solanki A, Sosova I, Belov M, Woodside MT (2014). „Různorodé metastabilní struktury tvořené malými oligomery α-synukleinu sondovanými silovou spektroskopií“. PLOS ONE. 9 (1): e86495. Bibcode:2014PLoSO ... 986495N. doi:10.1371 / journal.pone.0086495. PMC  3901707. PMID  24475132.
  39. ^ Japrung D, Dogan J, Freedman KJ, Nadzeyka A, Bauerdick S, Albrecht T, Kim MJ, Jemth P, Edel JB (únor 2013). "Jednomolekulární studie vnitřně narušených proteinů pomocí nanopórů v pevné fázi". Analytická chemie. 85 (4): 2449–56. doi:10.1021 / ac3035025. PMID  23327569.
  40. ^ Min D, Kim K, Hyeon C, Cho YH, Shin YK, Yoon TY (2013). „Mechanické rozepínání a přepínání jednoho komplexu SNARE odhaluje hysterezi jako mechanismus generující sílu“. Příroda komunikace. 4 (4): 1705. Bibcode:2013NatCo ... 4.1705M. doi:10.1038 / ncomms2692. PMC  3644077. PMID  23591872.
  41. ^ Miyagi A, Tsunaka Y, Uchihashi T, Mayanagi K, Hirose S, Morikawa K, Ando T (září 2008). "Vizualizace vnitřně narušených oblastí proteinů pomocí vysokorychlostní mikroskopie atomové síly". ChemPhysChem. 9 (13): 1859–66. doi:10.1002 / cphc.200800210. PMID  18698566.
  42. ^ Campen, Andrew; Williams, Ryan M .; Brown, Celeste J .; Meng, Jingwei; Uversky, Vladimir N .; Dunker, A. Keith (2008). „Stupnice TOP-IDP: nová stupnice aminokyselin pro měření sklonu k vnitřní poruše“. Proteinové a peptidové dopisy. 15 (9): 956–963. doi:10.2174/092986608785849164. ISSN  0929-8665. PMC  2676888. PMID  18991772.
  43. ^ Schlessinger A, Schaefer C, Vicedo E, Schmidberger M, Punta M, Rost B (červen 2011). „Porucha bílkovin - průlomový vynález evoluce?“. Aktuální názor na strukturní biologii. 21 (3): 412–8. doi:10.1016 / j.sbi.2011.03.014. PMID  21514145.
  44. ^ Tompa, P. (2011). "Strukturální biologie dospívá". Aktuální názor na strukturní biologii. 21 (3): 419–425. doi:10.1016 / j.sbi.2011.03.012. PMID  21514142.
  45. ^ Ferron F, Longhi S, Canard B, Karlin D (říjen 2006). "Praktický přehled metod predikce poruch proteinů". Proteiny. 65 (1): 1–14. doi:10,1002 / prot. 21075. PMID  16856179. S2CID  30231497.
  46. ^ Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK (2008). „Jiskrově neuspořádané proteiny u lidských chorob: zavedení konceptu D2“. Roční přehled biofyziky. 37: 215–46. doi:10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125924. PMID  18573080.
  47. ^ Wise-Scira O, Dunn A, Aloglu AK, Sakallioglu IT, Coskuner O (březen 2013). „Struktury proteinu α-synukleinu mutantního typu E46K a dopad mutace E46K na struktury proteinu α-synukleinu divokého typu“. ACS Chemical Neuroscience. 4 (3): 498–508. doi:10.1021 / cn3002027. PMC  3605821. PMID  23374074.
  48. ^ Dobson CM (prosinec 2003). "Skládání a skládání bílkovin". Příroda. 426 (6968): 884–90. Bibcode:2003 Natur.426..884D. doi:10.1038 / nature02261. PMID  14685248. S2CID  1036192.
  49. ^ Nejlepší RB, Zhu X, Shim J, Lopes PE, Mittal J, Feig M, Mackerell AD (září 2012). „Optimalizace aditivního cílení na všechny atomy proteinového silového pole CHARMM zlepšila vzorkování páteřních φ, ψ a postranních řetězců χ (1) a χ (2) vzepětí“. Journal of Chemical Theory and Computation. 8 (9): 3257–3273. doi:10.1021 / ct300400x. PMC  3549273. PMID  23341755.
  50. ^ Nejlepší RB (únor 2017). "Výpočetní a teoretický pokrok ve studiích vnitřně narušených proteinů". Aktuální názor na strukturní biologii. 42: 147–154. doi:10.1016 / j.sbi.2017.01.006. PMID  28259050.
  51. ^ Chong SH, Chatterjee P, Ham S (květen 2017). "Počítačové simulace vnitřně narušených proteinů". Roční přehled fyzikální chemie. 68: 117–134. Bibcode:2017ARPC ... 68..117C. doi:10.1146 / annurev-physchem-052516-050843. PMID  28226222.
  52. ^ Fox SJ, Kannan S (září 2017). "Zkoumání dynamiky poruchy". Pokrok v biofyzice a molekulární biologii. 128: 57–62. doi:10.1016 / j.pbiomolbio.2017.05.008. PMID  28554553.
  53. ^ Terakawa T, Takada S (září 2011). „Multiscale ensemble modeling of the intrinsically disordered protein: p53 N-terminal domain“. Biofyzikální deník. 101 (6): 1450–8. Bibcode:2011BpJ ... 101.1450T. doi:10.1016 / j.bpj.2011.08.003. PMC  3177054. PMID  21943426.
  54. ^ Fisher CK, Stultz CM (červen 2011). „Konstruování souborů pro vnitřně neuspořádané proteiny“. Aktuální názor na strukturní biologii. 21 (3): 426–31. doi:10.1016 / j.sbi.2011.04.001. PMC  3112268. PMID  21530234.
  55. ^ Apicella A, Marascio M, Colangelo V, Soncini M, Gautieri A, Plummer CJ (červen 2017). "Simulace molekulární dynamiky vnitřně narušeného proteinu amelogeninu". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 35 (8): 1813–1823. doi:10.1080/07391102.2016.1196151. PMID  27366858. S2CID  205576649.
  56. ^ Zerze GH, Miller CM, Granata D, Mittal J (červen 2015). „Volný povrch energie vnitřně narušeného proteinu: srovnání molekulární dynamiky výměny teplotních replik a metadynamiky předpětí“. Journal of Chemical Theory and Computation. 11 (6): 2776–82. doi:10.1021 / acs.jctc.5b00047. PMID  26575570.
  57. ^ Granata D, Baftizadeh F, Habchi J, Galvagnion C, De Simone A, Camilloni C, Laio A, Vendruscolo M (October 2015). "The inverted free energy landscape of an intrinsically disordered peptide by simulations and experiments". Vědecké zprávy. 5: 15449. Bibcode:2015NatSR...515449G. doi:10.1038/srep15449. PMC  4620491. PMID  26498066.
  58. ^ Iida, Shinji; Kawabata, Takeshi; Kasahara, Kota; Nakamura, Haruki; Higo, Junichi (2019-03-22). "Multimodal Structural Distribution of the p53 C-Terminal Domain upon Binding to S100B via a Generalized Ensemble Method: From Disorder to Extradisorder". Journal of Chemical Theory and Computation. 15 (4): 2597–2607. doi:10.1021/acs.jctc.8b01042. ISSN  1549-9618. PMID  30855964.
  59. ^ Kurcinski M, Kolinski A, Kmiecik S (June 2014). "Mechanism of Folding and Binding of an Intrinsically Disordered Protein As Revealed by ab Initio Simulations". Journal of Chemical Theory and Computation. 10 (6): 2224–31. doi:10.1021/ct500287c. PMID  26580746.
  60. ^ Ciemny, Maciej Pawel; Badaczewska-Dawid, Aleksandra Elzbieta; Pikuzinska, Monika; Kolinski, Andrzej; Kmiecik, Sebastian (2019). "Modeling of Disordered Protein Structures Using Monte Carlo Simulations and Knowledge-Based Statistical Force Fields". International Journal of Molecular Sciences. 20 (3): 606. doi:10.3390/ijms20030606. PMC  6386871. PMID  30708941.
  61. ^ Uversky VN (2013). "Digested disorder: Quarterly intrinsic disorder digest (January/February/March, 2013)". Intrinsically Disordered Proteins. 1 (1): e25496. doi:10.4161/idp.25496. PMC  5424799. PMID  28516015.
  62. ^ Costantini S, Sharma A, Raucci R, Costantini M, Autiero I, Colonna G (March 2013). "Genealogy of an ancient protein family: the Sirtuins, a family of disordered members". BMC Evoluční biologie. 13: 60. doi:10.1186/1471-2148-13-60. PMC  3599600. PMID  23497088.

externí odkazy