Vrozená stacionární noční slepota - Congenital stationary night blindness

Vrozená stacionární noční slepota
Šedá881.png
Porucha přenosu z fotoreceptorů v vnější jaderná vrstva k bipolárním buňkám v vnitřní jaderná vrstva je základem CSNB.
SpecialitaOftalmologie  Upravte to na Wikidata

Vrozená stacionární noční slepota (CSNB) je vzácný neprogresivní sítnice porucha. Lidé s CSNB mají často potíže s přizpůsobením se situacím při slabém osvětlení kvůli zhoršení fotoreceptor přenos. Tito pacienti mohou mít také sníženou zrakovou ostrost, krátkozrakost, nystagmus, a strabismus. CSNB má dvě formy - úplnou, známou také jako typ 1 (CSNB1), a neúplnou, známou také jako typ 2 (CSNB2), které se vyznačují zapojením různých drah sítnice. V CSNB1 volaly následné neurony bipolární buňky nejsou schopni detekovat neurotransmisi z fotoreceptorových buněk. CSNB1 může být způsoben mutacemi v různých genech zapojených do detekce neurotransmiterů, včetně NYX, GRM6, a TRPM1. V CSNB2 mají samotné fotoreceptory zhoršenou funkci neurotransmise; je to způsobeno primárně mutacemi v genu CACNA1F, který kóduje a napěťově řízený vápníkový kanál důležité pro uvolnění neurotransmiteru.

Vrozená stacionární noční slepota (CSNB) může být zděděna v X-vázané, autosomálně dominantní nebo autozomálně recesivní vzor, ​​v závislosti na použitých genech.

Příznaky

X-vázané odrůdy vrozené stacionární noční slepoty (CSNB) lze odlišit od autosomálních forem přítomností krátkozrakost, který v autosomálních formách obvykle chybí. Pacienti s CSNB mají často zhoršené noční vidění, krátkozrakost, sníženo zraková ostrost, strabismus a nystagmus. Jednotlivci s úplnou formou CSNB (CSNB1) mají velké poškození tyč citlivost (snížena ~ 300x) a také kužel dysfunkce. Pacienti s neúplnou formou mohou mít buď krátkozrakost, nebo dalekozrakost.[1]

Způsobit

CSNB je způsoben poruchami neurotransmise z tyč a kužel fotoreceptory do bipolární buňky v sítnici.[2] Na této první synapse jsou informace z fotoreceptorů rozděleny do dvou kanálů: ZAPNUTO a VYPNUTO. Dráha ON detekuje nástup světla, zatímco dráha OFF detekuje posun světla.[3] Poruchy v CSNB1 konkrétně ovlivňují dráhu ON tím, že brání schopnosti bipolárních buněk typu ON detekovat neurotransmiter uvolněný z fotoreceptorů.[2] Tyče, které jsou odpovědné za vidění při slabém osvětlení, vytvářejí kontakty pouze s bipolárními buňkami typu ON, zatímco kužely, které jsou odpovědné za vidění v jasném světle, vytvářejí kontakty s bipolárními buňkami obou podtypů ON a OFF.[4] Protože tyče pro snímání slabého světla se napájejí pouze do dráhy ON, mají jedinci s CSNB1 obvykle problémy s nočním viděním, zatímco vidění v dobře osvětlených podmínkách je ušetřeno.[2] V CSNB2 je uvolňování neurotransmiteru z fotoreceptorů narušeno, což vede k zapojení jak ON, tak OFF cest.

The elektroretinogram (ERG) je důležitým nástrojem pro diagnostiku CSNB. ERG vlna, která odráží funkci fototransdukce kaskáda v reakci na světelné záblesky je u pacientů s CSNB obvykle normální, i když v některých případech je ovlivněna také fototransdukce, což vede ke snížení vln. ERG b-vlna, která primárně odráží funkci ON-bipolárních buněk, je výrazně snížena v případech CSNB2 a zcela chybí v případech CSNB1.[2][5]

Patofyziologie

CSNB1

Kompletní forma vrozené stacionární noční slepoty spojené s X, také známá jako nyctalopia, je způsoben mutacemi v NYX gen (Nyctalopin zapnuto X-chromozom ), který kóduje malou opakování bohaté na leucin (LRR) rodinný protein neznámé funkce.[6][7] Tento protein se skládá z N-koncového signálního peptidu a 11 LRR (LRR1-11) ohraničených LRR bohatými na cystein (LRRNT a LRRCT). Na C-konci proteinu je domnělý GPI kotva stránky. Ačkoli funkce NYX ještě není plně pochopena, předpokládá se, že je lokalizována extracelulárně. Přirozeně se vyskytující delece 85 bází v NYX u některých myší vede k fenotypu „nob“ (bez vln b), který je velmi podobný fenotypu pozorovanému u pacientů s CSNB1.[8] NYX je exprimován primárně v buňkách prutu a kužele sítnice. V současné době existuje téměř 40 známých mutací v NYX spojených s CSNB1, tabulka 1., lokalizovaných v celém proteinu. Protože funkce proteinu nyctalopin není známa, nebyly tyto mutace dále charakterizovány. U mnoha z nich se však předpokládá, že povedou ke zkráceným proteinům, které jsou pravděpodobně nefunkční.

Tabulka 1. Mutace v NYX spojené s CSNB1
MutacePoziceReference
NukleotidAminokyselina
c.?-1_?-61del1_20delSekvence signálu[7]
SestřihIntron 1[9]
c.?-63_1443-?del21_481del[7]
c.48_64delL18RfsX108Sekvence signálu[9]
c.85_108delR29_A36delN-terminál LRR[6]
C. G91CC31SLRRNT[7]
C. C105AC35XLRRNT[7]
C. C169AP57TLRRNT[10]
C. C191AA64ELRR1[10]
C. G281CR94PLRR2[11]
c.301_303delI101delLRR2[7]
c.T302CI101TLRR2[11]
c.340_351delE114_A118delLRR3[7][9]
asi G427CA143PLRR4[7]
c. C452TP151LLRR4[6]
c.464_465insAGCGTGCCCGAGCGCCTCCTGS149_V150dup + P151_L155dupLRR4[6]
C. C524GP175RLRR5[7]
c.T551CL184PLRR6[6]
c.556_618delinsH186? FsX260LRR6[6]
c.559_560delinsAAA187KLRR6[7]
c.613_621dup205_207dupLRR7[6][7]
c.628_629insR209_S210insCLRLRR7[6]
c.T638AL213QLRR7[6]
c. A647GN216SLRR7[6][9]
c.T695CL232PLRR8[6]
c.727_738del243_246delLRR8[7]
C. C792GN264KLRR9[6]
c.T854CL285PLRR10[6]
c.T893CF298SLRR10[6]
C. C895TQ299XLRR10[9]
c.T920CL307PLRR11[7]
c. A935GN312SLRR11[7]
C. T1040CL347PLRRCT[7]
c. G1049AW350XLRRCT[6]
c. G1109TG370VLRRCT[7]
c.1122_1457delS374RfsX383LRRCT[7][9]
c.1306delL437WfsX559C-konec[9]
LRR: opakování bohaté na leucin, LRRNT a LRRCT: LRR bohaté na N a C-terminální cysteiny.

CSNB2

Obrázek 1. Schematická struktura CaPROTI1.4 s označenými doménami a podjednotkami.

Neúplná forma X vázané vrozené stacionární noční slepoty (CSNB2) je způsobena mutacemi v genu CACNA1F, který kóduje napěťově řízený vápníkový kanál Ca.PROTI1,4 silně vyjádřeno v sítnice.[12][13] Jednou z důležitých vlastností tohoto kanálu je, že se inaktivuje extrémně nízkou rychlostí. To mu umožňuje produkovat trvalý Ca2+ vstup při depolarizaci. Tak jako fotoreceptory depolarizovat za nepřítomnosti světla, CaPROTI1.4 kanály fungují tak, aby poskytovaly trvalé uvolňování neurotransmiterů po depolarizaci.[14] To bylo prokázáno u mutantních myší CACNA1F, které výrazně snížily signály vápníku fotoreceptorů.[15] V současné době existuje 55 mutací v CACNA1F umístěných v celém kanálu, tabulka 2 a obrázek 1. Zatímco většina z těchto mutací vede ke zkráceným a pravděpodobně nefunkčním kanálům, očekává se, že zabraňují schopnosti světla hyperpolarizovat fotoreceptory. Z mutací se známými funkčními důsledky 4 produkují kanály, které jsou buď zcela nefunkční, a dva, které vedou k kanálům, které se otevírají s mnohem více hyperpolarizovanými potenciály než divoký typ. To povede k fotoreceptorům, které nadále uvolňují neurotransmiter i po hyperpolarizaci vyvolané světlem.

Tabulka 2. Mutace v CACNA1F spojené s CSNB2
MutacePoziceÚčinekReference
NukleotidAminokyselina
C. C148TR50XN-konec[16]
c.151_155delAGAAAR51PfsX115N-konec[17]
c.T220CC74RN-konec[17]
C. C244TR82XN-konec[16][17]
c.466_469delinsGTAGGGGTGCT
CCACCCCGTAGGGGTGCTCCACC		S156VdelPinsGVKHOVGVLHD1S2-3[16][18][19]
SestřihIntron 4[16]
c.T685CS229PD1S4-5[17]
c.G781AG261RD1-póry[17]
c.G832TE278XD1-póry[9][20]
c.904insGR302AfsX314D1-póry[18]
c.951_953delCTTF318delD1-póry[16]
c.G1106AG369DD1S6Aktivuje ~ 20 mV negativnější než divokého typu, prodlužuje čas do špičkového proudu a snižuje inaktivaci, zvyšuje Ca2+ propustnost.[12][14][16][17][21]
c.1218delCW407GfsX443D1-2[13][16][20]
C. C1315TQ439XD1-2[17]
c. G1556AR519QD1-2Snížený výraz[12][22]
c. C1873TR625XD2S4[16][17]
c.G2021AG674DD2S5[14][16][18]
c. C2071TR691XD2-póry[10]
c.T2258GF753CD2S6[17]
C. T2267CI756TD2S6Aktivuje ~ 35 mV negativnější než divoký typ, deaktivuje se pomaleji[23]
SestřihIntron 19[17]
c.T2579CL860PD2-3[17]
c. C2683TR895XD3S1-2[9][10][13][16]
SestřihIntron 22[17][18]
SestřihIntron 22[17]
c. C2783AA928DD3S2-3[14][16]
c.C2905TR969XD3S4[12][17]
c. C2914TR972XD3S4[20]
SestřihIntron24[16]
C. C2932TR978XD3S4[18]
c.3006_3008delCATI1003delD3S4-5[16]
c. G3052AG1018RD3S5[17]
c.3125delGG1042AfsX1076D3-póry[16]
c.3166insCL1056PfsX1066D3-póry[12][13][16][17]
c.C3178TR1060WD3-póry[12][17]
C. T3236CL1079PD3-póryNeotevře se bez BayK, aktivuje ~ 5 mV negativnější než divoký typ[17][21]
c.3672delCL1225SfsX1266D4S2[13][16]
c.3691_3702delG1231_T1234delD4S2[12][17]
C. G3794TS1265ID4S3[10]
C. C3886AR1296SD4S4[10]
C. C3895TR1299XD4S4[13][16][17]
SestřihIntron 32[17]
C. C4075TQ1359XD4-póry[12][17]
c.T4124AL1375HD4-pórySnížený výraz[12][17][22]
SestřihIntron 35[17]
c.G4353AW1451XC-konecNefunkční[13][14][16][21]
c.T4495CC1499RC-konec[17]
C. C4499GP1500RC-konec[17]
c.T4523CL1508PC-konec[17]
Sestřihintron 40[16]
c. 4581 delCF1528LfsX1535C-konec[24]
c. A4804TK1602XC-konec[12][17]
c. C5479TR1827XC-konec[17]
c.5663delGS1888TfsX1931C-konec[16]
c.G5789AR1930HC-konec[10]

Genetika

Pouze tři rhodopsin byly nalezeny mutace spojené s vrozenou stacionární noční slepotou (CSNB).[25] Dvě z těchto mutací se nacházejí ve druhé transmembránové šroubovici rhodopsinu v Gly-90 a Thr-94. Konkrétně tyto mutace jsou Gly90Asp [26] a Thr94Ile, která byla poslední hlášenou.[27] Třetí mutace je Ala292Glu a nachází se v sedmé transmembránová spirála, v blízkosti místa připojení sítnice na Lys-296.[28] Mutace spojené s CSNB ovlivňují aminokyselinové zbytky poblíž protonované Schiffova základna Propojení (PSB). Jsou spojeny se změnami konformační stability a protonizovaného stavu dusíku PSB.[29]

Poznámky pod čarou

  1. ^ Boycott K, Pearce W, Musarella M, Weleber R, Maybaum T, Birch D, Miyake Y, Young R, Bech-Hansen N (1998). „Důkazy o genetické heterogenitě vrozené stacionární noční slepoty vázané na X“. Jsem J Hum Genet. 62 (4): 865–875. doi:10.1086/301781. PMC  1377021. PMID  9529339.
  2. ^ A b C d Zeitz C, Robson AG, Audo I (2015). „Vrozená stacionární noční slepota: analýza a aktualizace korelací genotyp-fenotyp a patogenní mechanismy“. Prog Retin Eye Res. 45: 58–110. doi:10.1016 / j.preteyeres.2014.09.001. PMID  25307992.
  3. ^ Euler T, Haverkamp S, Schubert T, Baden T (2014). "Bipolární buňky sítnice: základní stavební kameny vidění". Nat Rev Neurosci. 15 (8): 507–519. doi:10.1038 / nrn3783. PMID  25158357.
  4. ^ Dunn FA, Wong RO (2014). „Schémata zapojení v sítnici myší: shromažďování důkazů přes konomeom, fyziologii a světelnou mikroskopii“. J. Physiol. 592 (22): 4809–4823. doi:10.1113 / jphysiol.2014.277228. PMC  4259528. PMID  25172948.
  5. ^ Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT (2008). „Negativní ERG: klinické fenotypy a mechanismy onemocnění vnitřní dysfunkce sítnice“. Surv Ophthalmol. 53 (1): 16–40. doi:10.1016 / j.survophthal.2007.10.010. PMID  18191655.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Bech-Hansen N, Naylor M, Maybaum T, Sparkes R, Koop B, Birch D, Bergen A, Prinsen C, Polomeno R, Gal A, Drack A, Musarella M, Jacobson S, Young R, Weleber R (2000). „Mutace v NYX, kódující proteoglykan nyktalopin bohatý na leucin, způsobují X-vázanou úplnou vrozenou stacionární noční slepotu“. Nat Genet. 26 (3): 319–323. doi:10.1038/81619. PMID  11062471.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q Pusch C, Zeitz C, Brandau O, Pesch K, Achatz H, Feil S, Scharfe C, Maurer J, Jacobi F, Pinckers A, Andreasson S, Hardcastle A, Wissinger B, Berger W, Meindl A (2000). „Kompletní forma vrozené stacionární slepoty spojené s X je způsobena mutacemi v genu kódujícím opakující se protein bohatý na leucin“. Nat Genet. 26 (3): 324–327. doi:10.1038/81627. PMID  11062472.
  8. ^ Gregg R, Mukhopadhyay S, Candille S, Ball S, Pardue M, McCall M, Peachey N (2003). „Identifikace genu a mutace odpovědné za fenotyp myšího nob“. Investujte Ophthalmol Vis Sci. 44 (1): 378–384. doi:10.1167 / iovs.02-0501. PMID  12506099.
  9. ^ A b C d E F G h i Zito I, Allen L, Patel R, Meindl A, Bradshaw K, Yates J, Bird A, Erskine L, Cheetham M, Webster A, Poopalasundaram S, Moore A, Trump D, Hardcastle A (2003). "Mutace v genech CACNA1F a NYX v britských rodinách CSNBX". Hum Mutat. 21 (2): 169. doi:10,1002 / humu.9106. PMID  12552565.
  10. ^ A b C d E F G Zeitz C, Minotti R, Feil S, Mátyás G, Cremers F, Hoyng C, Berger W (2005). „Nové mutace v CACNA1F a NYX v nizozemských rodinách s X-vázanou vrozenou stacionární noční slepotou“. Mol Vis. 11: 179–83. PMID  15761389.
  11. ^ A b Xiao X, Jia X, Guo X, Li S, Yang Z, Zhang Q (2006). „CSNB1 v čínských rodinách spojených s novými mutacemi v NYX“. J Hum Genet. 51 (7): 634–640. doi:10.1007 / s10038-006-0406-5. PMID  16670814.
  12. ^ A b C d E F G h i j Strom T, Nyakatura G, Apfelstedt-Sylla E, Hellebrand H, Lorenz B, Weber B, Wutz K, Gutwillinger N, Rüther K, Drescher B, Sauer C, Zrenner E, Meitinger T, Rosenthal A, Meindl A (1998). „Gen vápníkového kanálu typu L mutoval v neúplné X-vázané vrozené stacionární noční slepotě“. Nat Genet. 19 (3): 260–263. doi:10.1038/940. PMID  9662399.
  13. ^ A b C d E F G Bech-Hansen N, Naylor M, Maybaum T, Pearce W, Koop B, Fishman G, Mets M, Musarella M, Boycott K (1998). „Ztráty funkční mutace v genu alfa1 podjednotky vápníkového kanálu v Xp11.23 způsobují neúplnou X-vázanou vrozenou stacionární noční slepotu“. Nat Genet. 19 (3): 264–267. doi:10.1038/947. PMID  9662400.
  14. ^ A b C d E McRory J, Hamid J, Doering C, Garcia E, Parker R, Hamming K, Chen L, Hildebrand M, Beedle A, Feldcamp L, Zamponi G, Snutch T (2004). „Gen CACNA1F kóduje vápníkový kanál typu L s jedinečnými biofyzikálními vlastnostmi a distribucí v tkáních“. J. Neurosci. 24 (7): 1707–1718. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4846-03.2004. PMID  14973233.
  15. ^ Mansergh F, Orton N, Vessey J, Lalonde M, Stell W, Tremblay F, Barnes S, Rancourt D, Bech-Hansen N (2005). „Mutace genu pro vápníkový kanál Cacna1f narušuje vápníkovou signalizaci, synaptický přenos a buněčnou organizaci v myší sítnici“. Hum Mol Genet. 14 (20): 3035–3046. doi:10,1093 / hmg / ddi336. PMID  16155113.
  16. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t Boycott K, Maybaum T, Naylor M, Weleber R, Robitaille J, Miyake Y, Bergen A, Pierpont M, Pearce W, Bech-Hansen N (2001). „Souhrn 20 mutací CACNA1F identifikovaných v 36 rodinách s neúplnou X-vázanou vrozenou stacionární noční slepotou a charakterizací sestřihových variant“. Hum Genet. 108 (2): 91–97. doi:10.1007 / s004390100461. PMID  11281458.
  17. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac Wutz K, Sauer C, Zrenner E, Lorenz B, Alitalo T, Broghammer M, Hergersberg M, de la Chapelle A, Weber B, Wissinger B, Meindl A, Pusch C (2002). „Třicet odlišných mutací CACNA1F ve 33 rodinách s neúplným typem XLCSNB a profilováním exprese Cacna1f v myší sítnici“. Eur J Hum Genet. 10 (8): 449–456. doi:10.1038 / sj.ejhg.5200828. PMID  12111638.
  18. ^ A b C d E Nakamura M, Ito S, Terasaki H, Miyake Y (2001). "Nové mutace CACNA1F u japonských pacientů s neúplnou vrozenou stacionární noční slepotou". Investujte Ophthalmol Vis Sci. 42 (7): 1610–6. PMID  11381068.
  19. ^ Nakamura M, Ito S, Piao C, Terasaki H, Miyake Y (2003). "Retinální a optická disková atrofie spojená s mutací CACNA1F v japonské rodině". Arch Oftalmol. 121 (7): 1028–1033. doi:10.1001 / archopht.121.7.1028. PMID  12860808.
  20. ^ A b C Allen L, Zito I, Bradshaw K, Patel R, Bird A, Fitzke F, Yates J, Trump D, Hardcastle A, Moore A (2003). „Korelace genotyp-fenotyp v britských rodinách s X spojenou vrozenou stacionární noční slepotou“. Br J Ophthalmol. 87 (11): 1413–1420. doi:10.1136 / bjo.87.11.1413. PMC  1771890. PMID  14609846.
  21. ^ A b C Hoda J, Zaghetto F, Koschak A, Striessnig J (2005). „Vrozená stacionární noční slepota typu 2 mutace S229P, G369D, L1068P a W1440X mění stavění kanálu nebo funkční expresi Ca (v) kanálů Ca2 + typu L 1.4“. J. Neurosci. 25 (1): 252–259. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3054-04.2005. PMID  15634789.
  22. ^ A b Hoda J, Zaghetto F, Singh A, Koschak A, Striessnig J (2006). "Účinky vrozené stacionární noční slepoty mutací typu 2 R508Q a L1364H na funkci a expresi kanálu Ca2 + typu Cav1.4 L". J Neurochem. 96 (6): 1648–1658. doi:10.1111 / j.1471-4159.2006.03678.x. PMID  16476079.
  23. ^ Hemara-Wahanui A, Berjukow S, Hope C, Dearden P, Wu S, Wilson-Wheeler J, Sharp D, Lundon-Treweek P, Clover G, Hoda J, Striessnig J, Marksteiner R, Hering S, Maw M (2005) . „Mutace CACNA1F identifikovaná u poruchy sítnice spojené s X posune závislost napětí na aktivaci kanálu Cav1.4“. Proc Natl Acad Sci USA. 102 (21): 7553–7558. doi:10.1073 / pnas.0501907102. PMC  1140436. PMID  15897456.
  24. ^ Jacobi F, Hamel C, Arnaud B, Blin N, Broghammer M, Jacobi P, Apfelstedt-Sylla E, Pusch C (2003). „Nová mutace CACNA1F ve francouzské rodině s neúplným typem X-vázané vrozené stacionární noční slepoty“. Jsem J. Ophthalmol. 135 (5): 733–736. doi:10.1016 / S0002-9394 (02) 02109-8. PMID  12719097.
  25. ^ Pere Garriga a Joan Manyosa. Oční fotoreceptorový protein rhodopsin. Strukturální důsledky pro onemocnění sítnice. Svazek 528, čísla 1–3, 25. září 2002, strany 17–22.
  26. ^ V.R. Rao, G.B. Cohen a D.D. Oprian Nature 367 (1994), str. 639–642.
  27. ^ N. al-Jandal, G.J. Farrar, A.S. Kiang, M.M. Humphries, N. Bannon, J. B. Findlay, P. Humphries a P.F. Kenna Hum. Mutat. 13 (1999), s. 75–81.
  28. ^ T.P. Dryja, E.L. Berson, V.R. Rao a D.D. Oprian Nat. Genet. 4 (1993), str. 280–283.
  29. ^ P.A. Sieving, J. E. Richards, F. Naarendorp, E.L. Bingham, K. Scott a M. Alpern Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995), str. 880–884.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje