Katepsin B - Cathepsin B
Katepsin B patří do rodiny lysozomální cysteinové proteázy a hraje důležitou roli v intracelulární proteolýze.[5] U lidí je katepsin B kódován CTSB gen.[6][7] Katepsin B je nadměrně regulován u některých druhů rakoviny, v maligních lézích a v různých dalších patologických stavech.[8][9][10][11]
Struktura
Gen
The CTSB gen se nachází na chromozom 8p 22, skládající se z 13 exony. Promotor genu CTSB obsahuje oblast bohatou na GC včetně mnoha míst SP1, která je podobná geny pro úklid.[12] Pro tento gen bylo nalezeno alespoň pět variant transkriptu kódujících stejný protein.[13]
Protein
Katepsin B je syntetizován na hrubé endoplazmatické retikulum jako preproenzym 339 aminokyseliny se signálním peptidem 17 aminokyselin.[14][15] Procathepsin B 43/46 kDa je poté transportován do Golgiho aparát, kde se tvoří katepsin B. Zralý katepsin B se skládá z těžkého řetězce 25-26 kDa a lehkého řetězce 5kDa, které jsou spojeny dimerem disulfidu.
Funkce
Katepsin B může zvyšovat aktivitu jiných proteáz, včetně matricová metaloproteináza, urokináza (aktivátor plazminogenu serinproteázy urokinázy) a katepsin D,[16][17] a tak má zásadní pozici pro proteolýzu složek extracelulární matrice, narušení mezibuněčné komunikace a sníženou expresi inhibitoru proteázy.[11] Rovněž se podílí na autofagie a katabolismus, což je výhodné při malignitě nádoru a je pravděpodobně zapojeno do specifické imunní odpor.[18]
Klinický význam
Katepsin B byl navržen jako potenciálně účinný biomarker pro různé druhy rakoviny.[16][19][20][21][22][23] Nadměrná exprese katepsinu B koreluje s invazivními a metastatickými rakovinami.[24]Katepsin B se produkuje ve svalové tkáni během metabolismu.[25] Je schopen překročit hematoencefalická bariéra[26] a je spojena s neurogenezí, konkrétně u myší zubatý gyrus Široká škála onemocnění má za následek zvýšené hladiny katepsinu B, které způsobují řadu patologických procesů, včetně buněčná smrt, zánět a produkce toxických peptidů. Studie knockoutování genu pro katepsin B na modelu epileptického hlodavce se zaměřením na neurologická onemocnění ukázaly, že katepsin B způsobuje významné množství apoptotické buněčné smrti, ke které dochází v důsledku indukce epilepsie.[27] Léčba inhibitorem katepsinu B u potkanů, u kterých byl vyvolán záchvat, vedla ke zlepšenému neurologickému skóre, schopnosti učení a mnohem sníženému odumírání neuronálních buněk a pro-apoptotickým odumírání peptidů.[28] Podobně studie vyřazení genu pro katepsin B a studie léčby inhibitorem katepsinu B v myších modelech s traumatickým poškozením mozku ukázaly, že katepsin B je klíčem k vyvolání výsledné neuromuskulární dysfunkce, ztráty paměti, smrti neuronových buněk a zvýšené produkce pro-nekrotických a pro-apoptotických peptidy buněčné smrti.[29][30] U modelů ischemických subhumánních primátů a hlodavců zabránila léčba inhibitorem katepsinu B významné ztrátě mozkových neuronů, zejména v hipokampus.[31][32][33] V Streptococcus pneumoniae meningitida model hlodavců, léčba inhibitorem katepsinu B výrazně zlepšila klinický průběh infekce a snížila zánět a zánět mozku Interleukin-1β (IL1-β) a faktor nekrózy nádorů-α (TNF-α ).[34] V transgenním Alzheimerova choroba (AD) zvířecí model vyjadřující člověka amyloidový prekurzorový protein (APP) obsahující sekvenci místa divokého typu beta-sekretázy nalezenou u většiny pacientů s AD nebo u morčat, která jsou přirozeným modelem zpracování lidského APP APP divokého typu, výsledkem byla genetická delece genu pro katepsin B nebo chemická inhibice mozkové aktivity katepsinu B ve významném zlepšení paměťových deficitů, které se u těchto myší vyvíjejí, a snižuje hladinu neurotoxického úplného Abeta (1-40 / 42) a zvláště perniciózního pyroglutamátu Abeta (3-40 / 42), o nichž se předpokládá, že způsobují onemocnění .[35][36][37][38][39][40][41] U netransgenního myšího kmene urychleného stárnutím, který má také APP obsahující sekvenci místa divokého typu beta-sekretázy, je léčba bilobalidem, což je extrakt z Gingko biloba listy, také snížil mozek Abeta inhibicí katepsinu B.[42] Navíc, siRNA umlčení nebo chemická inhibice katepsinu B v primárních hlodavčích hipokampálních buňkách nebo skotu chromafinové buňky, které mají lidskou aktivitu beta-sekretázy divokého typu, snižují sekreci Abety regulovanou sekreční cestou.[43][44]Mutace v CTSB Gen byl spojen s tropickou pankreatitidou, formou chronická pankreatitida.[45]
Interakce
Ukázalo se, že katepsin B. komunikovat s:
Katepsin B je potlačeno podle:
Viz také
Reference
- ^ A b C ENSG00000285132 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164733, ENSG00000285132 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021939 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Sloane BF (duben 1990). „Katepsin B a cystatiny: důkazy o roli v progresi rakoviny“. Semináře z biologie rakoviny. 1 (2): 137–52. PMID 2103490.
- ^ Chan SJ, San Segundo B, McCormick MB, Steiner DF (říjen 1986). „Nukleotidové a predikované aminokyselinové sekvence klonovaných lidských a myších preprocathepsinových B cDNA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 83 (20): 7721–5. doi:10.1073 / pnas.83.20.7721. PMC 386793. PMID 3463996.
- ^ Cao L, Taggart RT, Berquin IM, Moin K, Fong D, Sloane BF (únor 1994). „Lidský žaludeční adenokarcinom katepsin B: izolace a sekvenování cDNA plné délky a polymorfismy genu“. Gen. 139 (2): 163–9. doi:10.1016/0378-1119(94)90750-1. PMID 8112600.
- ^ Tong B, Wan B, Wei Z, Wang T, Zhao P, Dou Y, Lv Z, Xia Y, Dai Y (září 2014). „Úloha katepsinu B při regulaci migrace a invaze fibroblastových synoviocytů do zanícené tkáně od pacientů s revmatoidní artritidou“. Klinická a experimentální imunologie. 177 (3): 586–97. doi:10.1111 / cei.12357. PMC 4137842. PMID 24749816.
- ^ Lai WF, Chang CH, Tang Y, Bronson R, Tung CH (březen 2004). „Včasná diagnostika osteoartrózy pomocí katepsinu B citlivých fluorescenčních sond blízké infračervené oblasti“. Osteoartróza a chrupavka. 12 (3): 239–44. doi:10.1016 / j.joca.2003.11.005. PMID 14972341.
- ^ Ha SD, Ham B, Mogridge J, Saftig P, Lin S, Kim SO (leden 2010). „Tok autofagie zprostředkovaný katepsinem B usnadňuje dodávku smrtelného faktoru antraxu do cytoplazmy zprostředkovanou receptorem toxinu antraxu 2“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (3): 2120–9. doi:10.1074 / jbc.M109.065813. PMC 2804368. PMID 19858192.
- ^ A b Yang WE, Ho CC, Yang SF, Lin SH, Yeh KT, Lin CW, Chen MK (2016). „Exprese katepsinu B a korelace s klinickými aspekty karcinomu skvamózních buněk v ústech“. PLOS ONE. 11 (3): e0152165. doi:10.1371 / journal.pone.0152165. PMC 4816521. PMID 27031837.
- ^ Qian F, Frankfater A, Chan SJ, Steiner DF (duben 1991). "Struktura myšího genu pro katepsin B a jeho předpokládaný promotor". DNA a buněčná biologie. 10 (3): 159–68. doi:10.1089 / dna.1991.10.159. PMID 2012677.
- ^ „Entrez Gene: CTSB katepsin B“.
- ^ Kirschke H, Barrett AJ, Rawlings ND (1995). "Proteinázy 1: lysozomální cysteinové proteinázy". Profil bílkovin. 2 (14): 1581–643. PMID 8771190.
- ^ Mort JS, Buttle DJ (květen 1997). „Katepsin B“. International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 29 (5): 715–20. doi:10.1016 / s1357-2725 (96) 00152-5. PMID 9251238.
- ^ A b Alapati K, Kesanakurti D, Rao JS, Dasari VR (květen 2014). "uPAR a katepsin B zprostředkovaná kompartmentalizace JNK reguluje migraci buněk iniciujících gliom". Výzkum kmenových buněk. 12 (3): 716–29. doi:10.1016 / j.scr.2014.02.008. PMC 4061617. PMID 24699410.
- ^ Vigneswaran N, Zhao W, Dassanayake A, Muller S, Miller DM, Zacharias W (srpen 2000). „Variabilní exprese katepsinu B a D koreluje s vysoce invazivním a metastatickým fenotypem rakoviny ústní dutiny“. Lidská patologie. 31 (8): 931–7. doi:10.1053 / hupa.2000.9035. PMID 10987253.
- ^ Fais S (prosinec 2007). „Kanibalismus: způsob krmení metastatickými nádory“. Dopisy o rakovině. 258 (2): 155–64. doi:10.1016 / j.canlet.2007.09.014. PMID 17977647.
- ^ Mirković B, Markelc B, Butinar M, Mitrović A, Sosič I, Gobec S, Vasiljeva O, Turk B, Čemažar M, Serša G, Kos J (srpen 2015). „Nitroxolin zhoršuje progresi nádoru in vitro a in vivo regulací aktivity katepsinu B“. Cílový cíl. 6 (22): 19027–42. doi:10,18632 / oncotarget.3699. PMC 4662473. PMID 25848918.
- ^ Bian B, Mongrain S, Cagnol S, Langlois MJ, Boulanger J, Bernatchez G, Carrier JC, Boudreau F, Rivard N (květen 2016). „Katepsin B podporuje kolorektální tumorigenezi, buněčnou invazi a metastázy“. Molekulární karcinogeneze. 55 (5): 671–87. doi:10,1002 / mc.22312. PMC 4832390. PMID 25808857.
- ^ Bengsch F, Buck A, Günther SC, Seiz JR, Tacke M, Pfeifer D, von Elverfeldt D, Sevenich L, Hillebrand LE, Kern U, Sameni M, Peters C, Sloane BF, Reinheckel T (září 2014). "Patogenní funkce závislé na buněčném typu nadměrně exprimovaného lidského katepsinu B v progresi myšího karcinomu prsu". Onkogen. 33 (36): 4474–84. doi:10.1038 / onc.2013.395. PMC 4139469. PMID 24077280.
- ^ Bao W, Fan Q, Luo X, Cheng WW, Wang YD, Li ZN, Chen XL, Wu D (srpen 2013). „Umlčení katepsinu B potlačuje šíření a invazi rakoviny endometria“. Zprávy o onkologii. 30 (2): 723–30. doi:10.3892 / nebo.2013.2496. PMID 23708264.
- ^ Yin M, Soikkeli J, Jahkola T, Virolainen S, Saksela O, Hölttä E (prosinec 2012). „Signalizace TGF-β, aktivované stromální fibroblasty a cysteinové katepsiny B a L řídí invazivní růst buněk lidského melanomu“. American Journal of Pathology. 181 (6): 2202–16. doi:10.1016 / j.ajpath.2012.08.027. PMID 23063511.
- ^ Ruan J, Zheng H, Rong X, Rong X, Zhang J, Fang W, Zhao P, Luo R (20. února 2016). „Nadměrná exprese katepsinu B v hepatocelulárních karcinomech předpovídá špatnou prognózu pacientů s HCC“. Molekulární rakovina. 15: 17. doi:10.1186 / s12943-016-0503-9. PMC 4761221. PMID 26896959.
- ^ Vivar C, Potter MC, van Praag H (2012). „Vše o běhu: synaptická plasticita, růstové faktory a hipogenní neurogeneze dospělých“. Neurogeneze a neurální plasticita. Aktuální témata v behaviorálních neurovědách. 15. 189–210. doi:10.1007/7854_2012_220. ISBN 978-3-642-36231-6. PMC 4565722. PMID 22847651.
- ^ Moon HY, Becke A, Berron D, Becker B, Sah N, Benoni G, Janke E, Lubejko ST, Greig NH, Mattison JA, Duzel E, van Praag H (červen 2016). "Systémově řízená sekrece kathepsinu B vyvolaná spuštěním je spojena s funkcí paměti". Buněčný metabolismus. 24 (2): 332–40. doi:10.1016 / j.cmet.2016.05.025. PMC 6029441. PMID 27345423.
- ^ Houseweart MK, Pennacchio LA, Vilaythong A, Peters C, Noebels JL, Myers RM (září 2003). „Katepsin B, ale ne katepsiny L nebo S přispívá k patogenezi Unverricht-Lundborgovy progresivní myoklonické epilepsie (EPM1)“. Journal of Neurobiology. 56 (4): 315–27. doi:10,1002 / neu.10253. PMID 12918016.
- ^ Ni H, Ren SY, Zhang LL, Sun Q, Tian T, Feng X (únor 2013). „Profily exprese hipokampálních regeneračních genů souvisejících s pučením a jejich regulace pomocí E-64d ve vývojovém modelu krys opakovaného epileptiku vyvolaného penicilinem“. Toxikologické dopisy. 217 (2): 162–9. doi:10.1016 / j.toxlet.2012.12.010. PMID 23266720.
- ^ Hook GR, Yu J, Sipes N, Pierschbacher MD, Hook V, Kindy MS (březen 2014). „Cysteinová proteáza katepsin B je klíčovým cílem léku a inhibitory cysteinové proteázy jsou potenciální léčiva pro traumatické poranění mozku“. Journal of Neurotrauma. 31 (5): 515–29. doi:10.1089 / neu.2013.2944. PMC 3934599. PMID 24083575.
- ^ Luo CL, Chen XP, Yang R, Sun YX, Li QQ, Bao HJ, Cao QQ, Ni H, Qin ZH, Tao LY (říjen 2010). „Katepsin B přispívá k traumatickému odumírání buněk způsobenému úrazem mozku prostřednictvím mitochondrií zprostředkované apoptotické dráhy“. Journal of Neuroscience Research. 88 (13): 2847–58. doi:10.1002 / jnr.22453. PMID 20653046. S2CID 2977933.
- ^ Yoshida M, Yamashima T, Zhao L, Tsuchiya K, Kohda Y, Tonchev AB, Matsuda M, Kominami E (září 2002). „Primátové neurony vykazují různou náchylnost k přechodné ischemii a reakci na inhibici katepsinu“. Acta Neuropathologica. 104 (3): 267–72. doi:10.1007 / s00401-002-0554-4. PMID 12172912. S2CID 10913622.
- ^ Tsuchiya K, Kohda Y, Yoshida M, Zhao L, Ueno T, Yamashita J, Yoshioka T, Kominami E, Yamashima T (únor 1999). „Postiktální blokáda ischemické smrti hipokampu neuronů u primátů pomocí selektivních inhibitorů katepsinu“. Experimentální neurologie. 155 (2): 187–94. doi:10.1006 / ex.1998.6988. PMID 10072294. S2CID 22548769.
- ^ Tsubokawa T, Yamaguchi-Okada M, Calvert JW, Solaroglu I, Shimamura N, Yata K, Zhang JH (září 2006). "Neurovaskulární a neuronální ochrana pomocí E64d po fokální cerebrální ischemii u potkanů". Journal of Neuroscience Research. 84 (4): 832–40. doi:10.1002 / jnr.20977. PMID 16802320. S2CID 24194809.
- ^ Hoegen T, Tremel N, Klein M, Angele B, Wagner H, Kirschning C, Pfister HW, Fontana A, Hammerschmidt S, Koedel U (listopad 2011). „Inflammasom NLRP3 přispívá k poranění mozku u pneumokokové meningitidy a je aktivován uvolňováním lysozomálního katepsinu B závislého na ATP“. Journal of Immunology. 187 (10): 5440–51. doi:10,4049 / jimmunol.1100790. PMID 22003197.
- ^ Hook VY, Kindy M, Hook G (březen 2008). „Inhibitory katepsinu B zlepšují paměť a snižují beta-amyloid u myší s transgenní Alzheimerovou chorobou exprimujících místo divokého typu, ale ne švédské mutantní místo beta-sekretázy amyloidového prekurzorového proteinu.“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (12): 7745–53. doi:10.1074 / jbc.m708362200. PMID 18184658.
- ^ Hook V, Kindy M, Hook G (únor 2007). „Inhibitory cysteinové proteázy účinně snižují in vivo hladiny beta-amyloidu v mozku související s Alzheimerovou chorobou“. Biologická chemie. 388 (2): 247–52. doi:10.1515 / bc.2007.027. PMID 17261088. S2CID 34617103.
- ^ Hook G, Hook VY, Kindy M (září 2007). „Inhibitory cysteinové proteázy snižují aktivitu beta-amyloidu a beta-sekretázy v mozku in vivo a jsou potenciálními terapeutiky Alzheimerovy choroby“. Biologická chemie. 388 (9): 979–83. doi:10.1515 / BC.2007.117. PMID 17696783. S2CID 84162059.
- ^ Hook VY, Kindy M, Reinheckel T, Peters C, Hook G (srpen 2009). „Genetický nedostatek katepsinu B snižuje beta-amyloid u transgenních myší exprimujících protein lidského prekurzoru amyloidu divokého typu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 386 (2): 284–8. doi:10.1016 / j.bbrc.2009.05.131. PMC 2753505. PMID 19501042.
- ^ Hook G, Hook V, Kindy M (2011). „Inhibitor cysteinové proteázy, E64d, snižuje amyloid-β v mozku a zlepšuje paměťové deficity u zvířecích modelů s Alzheimerovou chorobou inhibicí aktivity katepsinu B, ale nikoli aktivity BACE1, β-sekretázy“. Journal of Alzheimer's Disease. 26 (2): 387–408. doi:10.3233 / JAD-2011-110101. PMC 4317342. PMID 21613740.
- ^ Kindy MS, Yu J, Zhu H, El-Amouri SS, Hook V, Hook GR (2012). „Delece genu pro katepsin B zlepšuje paměťové deficity v myším modelu transgenní ALZHeimerovy choroby exprimující AβPP obsahující sekvenci místa divokého typu β-sekretázy“. Journal of Alzheimer's Disease. 29 (4): 827–40. doi:10.3233 / JAD-2012-111604. PMC 4309289. PMID 22337825.
- ^ Hook G, Yu J, Toneff T, Kindy M, Hook V (2014). „Mozkový pyroglutamát amyloid-β je produkován katepsinem B a je redukován inhibitorem cysteinové proteázy E64d, což představuje potenciální lék na Alzheimerovu chorobu“. Journal of Alzheimer's Disease. 41 (1): 129–49. doi:10,3233 / JAD-131370. PMC 4059604. PMID 24595198.
- ^ Shi C, Zheng DD, Wu FM, Liu J, Xu J (únor 2012). „Fosfatidyl inositol 3 kináza-glykogen syntáza kináza 3β cesta zprostředkovává bilobalidem indukované snížení amyloidního β-peptidu“. Neurochemický výzkum. 37 (2): 298–306. doi:10.1007 / s11064-011-0612-1. PMID 21952928. S2CID 5744771.
- ^ Hook V, Toneff T, Bogyo M, Greenbaum D, Medzihradszky KF, Neveu J, Lane W, Hook G, Reisine T (září 2005). „Inhibice katepsinu B snižuje produkci beta-amyloidu v regulovaných sekrečních váčcích neuronových chromafinových buněk: důkazy pro katepsin B jako kandidátní beta-sekretázu Alzheimerovy choroby“. Biologická chemie. 386 (9): 931–40. doi:10.1515 / BC.2005.108. PMID 16164418. S2CID 9038695.
- ^ Klein DM, Felsenstein KM, Brenneman DE (březen 2009). „Katepsiny B a L rozdílně regulují zpracování proteinu amyloidního prekurzoru“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 328 (3): 813–21. doi:10.1124 / jpet.108.147082. PMID 19064719. S2CID 7798381.
- ^ Tandon RK (leden 2007). „Tropická pankreatitida“. Journal of Gastroenterology. 42 Suppl 17 (Suppl 17): 141–7. doi:10.1007 / s00535-006-1930-r. PMID 17238044. S2CID 2796833.
- ^ van der Stappen JW, Williams AC, Maciewicz RA, Paraskeva C (srpen 1996). „Aktivace katepsinu B, vylučovaného buněčnou linií kolorektálního karcinomu, vyžaduje nízké pH a je zprostředkována katepsinem D“. International Journal of Cancer. 67 (4): 547–54. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0215 (19960807) 67: 4 <547 :: AID-IJC14> 3.0.CO; 2-4. PMID 8759615.
- ^ A b Pavlova A, Björk I (září 2003). „Roubování znaků cystatinů C nebo B do N-koncové oblasti nebo do druhé vazebné smyčky cystatinu A (stefin A) podstatně zvyšuje inhibici cysteinových proteináz“. Biochemie. 42 (38): 11326–33. doi:10.1021 / bi030119v. PMID 14503883.
- ^ Estrada S, Nycander M, Hill NJ, Craven CJ, Waltho JP, Björk I (květen 1998). "Úloha Gly-4 lidského cystatinu A (stefin A) při vazbě cílových proteináz. Charakterizace interakcí mutací cystatinu A Gly-4 s papainem, katepsinem B a katepsinem L kinetickými a rovnovážnými metodami." Biochemie. 37 (20): 7551–60. doi:10.1021 / bi980026r. PMID 9585570.
- ^ Pol E, Björk I (září 2001). „Role jediného cysteinového zbytku, Cys 3, lidského a hovězího cystatinu B (stefin B) při inhibici cysteinových proteináz“. Věda o bílkovinách. 10 (9): 1729–38. doi:10.1110 / ps.11901. PMC 2253190. PMID 11514663.
- ^ Mai J, Finley RL, Waisman DM, Sloane BF (duben 2000). „Lidský procathepsin B interaguje s tetramerem anexinu II na povrchu nádorových buněk“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (17): 12806–12. doi:10.1074 / jbc.275.17.12806. PMID 10777578.
- ^ Hurley EA, Thorley-Lawson DA (prosinec 1988). "Aktivace B buněk a stanovení latence viru Epstein-Barr". The Journal of Experimental Medicine. 168 (6): 2059–75. doi:10.1084 / jem.168.6.2059. PMC 2189139. PMID 2848918.
- ^ Murata M, Miyashita S, Yokoo C, Tamai M, Hanada K, Hatayama K, Towatari T, Nikawa T, Katunuma N (březen 1991). "Nové epoxysukcinylpeptidy. Selektivní inhibitory katepsinu B, in vitro". FEBS Dopisy. 280 (2): 311–15. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80318-w. PMID 2013328. S2CID 46523390.
Další čtení
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: C01.060
- Katepsin + B. v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)