Katepsin S. - Cathepsin S
Katepsin S. je protein že u lidí je kódován CTSS gen.[5] Pro tento gen existují varianty transkriptu využívající alternativní polyadenylační signály.[5]
Katepsin S je členem rodiny peptidáz C1 a je lysozomální cysteinová proteáza které se mohou podílet na degradaci antigenních proteinů na peptidy pro prezentaci na MHC třídy II. Cathepsin S může fungovat jako elastáza v širokém rozmezí pH v alveolární makrofágy.
Funkce
Katepsin S je lysozomální enzym, který patří do skupiny papain rodina cysteinové proteázy. Zatímco role v prezentaci antigenu byla uznána již dlouho, je nyní zřejmé, že katepsin S má roli při svědění a bolesti nebo nocicepci. Nociceptivní aktivita je výsledkem toho, že katepsin S funguje jako signální molekula prostřednictvím aktivace proteázou aktivovaných receptorů 2 a 4 členy rodiny receptorů spřažených s G-proteinem.[6]
Katepsin S je exprimován buňkami prezentujícími antigen, včetně makrofágy, B-lymfocyty, dendritické buňky a mikroglie. Někteří vyjadřují katepsin S. epiteliální buňky. Jeho exprese je výrazně zvýšena v lidských keratinocytech po stimulaci interferonem-gama a jeho exprese je zvýšena psoriatický keratinocyty v důsledku stimulace prozánětlivými faktory. Naproti tomu kortikální thymické epiteliální buňky neexprimují katepsin S.
Zatímco pH optima mnoha lysozomálních proteáz je kyselé, katepsin S je výjimkou. Tento enzym zůstává katalyticky aktivní při neutrálním pH a má pH optimální mezi hodnotami pH 6,0 a 7,5. Mnoho lysozomálních proteáz je zachyceno uvnitř lysozomu kvůli problémům s jejich stabilitou. Naproti tomu katepsin S zůstává stabilní a má fyziologickou roli mimo lysozom. Imunitní buňky, včetně makrofágů a mikroglií, vylučují katepsin S v reakci na zánětlivé mediátory včetně lipopolysacharidů, prozánětlivých cytokinů a neutrofilů. In vitro si katepsin S zachovává určitou aktivitu enzymu v přítomnosti 3M močoviny. Katepsin S se vyrábí jako zymogen a aktivuje se zpracováním.
Aktivita katepsinu S je přísně regulována jeho endogenním inhibitorem, cystatinem C, který také hraje roli v prezentaci antigenu. Cystatin A a B mají nižší aktivitu ve srovnání s cystatinem C.
Aktivní místa štěpení - (- Val-Val-Arg -) - katepsinu S mají obsahovat alespoň dvě aminokyseliny, které jej obklopují z každé strany.
Zatímco lysozomální proteázy terminálně degradují proteiny v lysozomech, má katepsin S svou vlastní fyziologickou roli.
Role v prezentaci antigenu
Tento enzym hraje v prezentace antigenu. Hlavní molekuly histokompatibilního komplexu třídy II interagují s malými peptidovými fragmenty a prezentují se na povrchu imunitních buněk prezentujících antigen. Katepsin S se podílí na degradaci invariantního nebo II řetězce, který brání zavedení antigenu do komplexu. K této degradaci dochází v lysozomu. Chronologicky následuje působení katepsinu S po dvou štěpeních prováděných aspartylproteázy. Katepsin S štěpí zbývající fragment Ii (IiP1) a zanechává malou část Ii známou jako CLIP, která zůstává přímo spojená s komplexem.
Proteolytická degradace II je důležitá, protože usnadňuje disociaci CLIP z MHC II a poté může komplex vložit vybraný antigen. Po nanesení antigenu se molekula MHC II přesune na povrch buňky. Můžeme tedy spekulovat, že nadměrná exprese katepsinu S může vést k předčasné degradaci II, občasnému zatížení MHC II a autoimunitnímu útoku. Naopak, inhibice katepsinu S povede ke zpoždění degradace II a zavedení antigenu do MHC II, stejně jako k nevhodné přítomnosti neštěpených Li-fragmentů v MHC II na povrchu buněk. Snižuje a oslabuje imunitní odpověď. Například tento druh MHC II nebude příliš účinný při indukci proliferace T-buněk.
V makrofágech může být katepsin S nahrazen katepsin F.
Role v degradaci ECM
Vylučovaný katepsin S některé štěpí extracelulární matrix (ECM) proteiny. Katepsin S lze považovat za nejúčinnější známou elastasu. Seznam navrhovaných substrátů katepsinu S zahrnuje laminin, fibronektin elastin, osteokalcin a nějaký kolageny. Také štěpí chondroitin sulfát, heparan sulfát a proteoglykany z bazální membrána. Katepsin S hraje aktivní roli v propustnosti krevních cév a angiogeneze kvůli jeho elastolytickým a kolagenolytickým aktivitám. Například štěpení lamininu-5 katepsinem S vede ke generování proangiogenních peptidů. Exprese katepsinu S může být spuštěna prozánětlivými faktory vylučovanými nádorovými buňkami.
v tumorogeneze, katepsin S podporuje růst nádoru.
Role v regulaci cytokinů
Rovněž bylo prokázáno, že exprese a aktivita katepsinu S jsou nadměrně regulovány v kůži psoriáza pacientů. Zda má definitivní roli při vyvolání patologie psoriázy, není dosud známo, nicméně ve stejné studii bylo prokázáno, že speciálně štěpí a aktivuje prozánětlivý cytokin spojený s psoriázou IL-36y[7]
Nociception
Cathepsin S hraje roli v nocicepce, včetně svědění a gastrointestinální bolesti. Mechanismus, kterým kathepsin S vede k svědění a bolesti, je v souladu s kapacitou této cysteinové proteázy aktivovat receptory 2 a 4 aktivované proteázou.[8][6]
Inhibitory katepsinu S.
Syntetické inhibitory katepsinu S se účastnily řady předklinických studií imunitních poruch včetně revmatoidní artritidy. V současné době se alespoň jeden z nich účastní klinického hodnocení psoriázy. LHVS (morfolinmočovina-leucin-homofenylalanin-vinylsulfon-fenyl) je nejrozsáhleji studovaným syntetickým inhibitorem katepsinu S. IC50 LHVS je asi 5 nM. Inhibice katepsinu S LHVS se ukázala jako neuroprotektivní po traumatickém poranění mozku.[9] Seznam komerčních inhibitorů zahrnuje také paecilopeptin (acetyl-Leu-Val-CHO) a některé další.
Klinický význam
Ukázalo se, že katepsin S je významným prognostickým faktorem u pacientů s typem IV astrocytomy (glioblastoma multiforme) a jeho inhibice prokázala zlepšení doby přežití v průměru v průměru 5 měsíců. Je to proto, že cysteinový enzym již nemůže působit společně s jinými proteázami k rozpadu extracelulární matrice mozku. Šíření nádoru je tedy zastaveno. Vědci právě oznámili, že tento enzym předpovídá smrt, protože se ukázalo, že je spojován jak s onemocněním srdce, tak s rakovinou. (citace?)
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000163131 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000038642 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: CTSS katepsin S“.
- ^ A b Reddy VB, Sun S, Azimi E, Elmariah SB, Dong X, Lerner EA (červenec 2015). „Předefinování konceptu receptorů aktivovaných proteázou: katepsin S vyvolává svědění aktivací Mrgprs“. Příroda komunikace. 6: 7864. doi:10.1038 / ncomms8864. PMC 4520244. PMID 26216096.
- ^ Ainscough JS, Macleod T, McGonagle D, Brakefield R, Baron JM, Alase A, Wittmann M, Stacey M (březen 2017). „Katepsin S je hlavním aktivátorem prozánětlivého prozánětlivého cytokinu IL-36γ spojeného s psoriázou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (13): E2748 – E2757. doi:10.1073 / pnas.1620954114. PMC 5380102. PMID 28289191.
- ^ Elmariah SB, Reddy VB, Lerner EA (25. června 2014). „Katepsin S signály přes PAR2 a generuje nového agonistu vázaného receptoru ligandu“. PLOS ONE. 9 (6): e99702. doi:10.1371 / journal.pone.0099702. PMC 4070910. PMID 24964046.
- ^ Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24. října 2013). „Inhibice katepsinu S vyvolává neuroprotektivní účinky po traumatickém poškození mozku u myší“. Zprostředkovatelé zánětu. 2013 (2013): 187873. doi:10.1155/2013/187873. PMC 3824312. PMID 24282339.
Další čtení
- Shi GP, Munger JS, Meara JP, Rich DH, Chapman HA (duben 1992). „Molekulární klonování a exprese lidského alveolárního makrofágu katepsinu S, elastinolytické cysteinové proteázy“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (11): 7258–62. PMID 1373132.
- Wang J, Tsirka SE (2005). "Příspěvek extracelulární proteolýzy a mikroglií k intracerebrálnímu krvácení". Neurokritová péče. 3 (1): 77–85. doi:10,1385 / NCC: 3: 1: 077. PMID 16159103.
- Wiederanders B, Brömme D, Kirschke H, von Figura K, Schmidt B, Peters C (červenec 1992). "Fylogenetická konzervace cysteinových proteináz. Klonování a exprese cDNA kódující lidský katepsin S". The Journal of Biological Chemistry. 267 (19): 13708–13. PMID 1377692.
- Ritonja A, Colić A, Dolenc I, Ogrinc T, Podobnik M, Turk V (červen 1991). "Kompletní aminokyselinová sekvence bovinního katepsinu S a částečná sekvence bovinního katepsinu L". FEBS Dopisy. 283 (2): 329–31. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80620-I. PMID 2044774.
- Munger JS, Haass C, Lemere CA, Shi GP, Wong WS, Teplow DB, Selkoe DJ, Chapman HA (říjen 1995). „Lysozomální zpracování prekurzorového proteinu amyloidu na beta peptidy A: významná role pro katepsin S“. The Biochemical Journal. 311 (1): 299–305. doi:10.1042 / bj3110299. PMC 1136152. PMID 7575468.
- Lemere CA, Munger JS, Shi GP, Natkin L, Haass C, Chapman HA, Selkoe DJ (duben 1995). „Lysozomální cysteinová proteáza, katepsin S, je zvýšena u mozku s Alzheimerovou chorobou a Downovým syndromem. Imunocytochemická studie“. American Journal of Pathology. 146 (4): 848–60. PMC 1869262. PMID 7717452.
- Hall A, Håkansson K, Mason RW, Grubb A, Abrahamson M (březen 1995). „Strukturální základ pro biologickou specificitu cystatinu C. Identifikace leucinu 9 v N-koncové vazebné oblasti jako zbytku zajišťujícího selektivitu při inhibici savčích cysteinových peptidáz“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (10): 5115–21. doi:10.1074 / jbc.270.10.5115. PMID 7890620.
- Balbín M, hala A, Grubb A, Mason RW, López-Otín C, Abrahamson M (září 1994). „Strukturální a funkční charakterizace dvou alelických variant lidského cystatinu D sdílejících charakteristické inhibiční spektrum proti savčím cysteinovým proteinázám“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (37): 23156–62. PMID 8083219.
- Shi GP, Webb AC, Foster KE, Knoll JH, Lemere CA, Munger JS, Chapman HA (duben 1994). "Lidský katepsin S: chromozomální lokalizace, genová struktura a tkáňová distribuce". The Journal of Biological Chemistry. 269 (15): 11530–6. PMID 8157683.
- Turk B, Stoka V, Turk V, Johansson G, Cazzulo JJ, Björk I (srpen 1996). „Vysokomolekulární kininogen váže dvě molekuly cysteinových proteináz s různými rychlostními konstantami“. FEBS Dopisy. 391 (1–2): 109–12. doi:10.1016/0014-5793(96)00611-4. PMID 8706894.
- Baumgrass R, Williamson MK, Price PA (březen 1997). "Identifikace peptidových fragmentů generovaných štěpením skotu a lidského osteokalcinu lysozomálními proteinázami katepsinem B, D, L, H a S". Journal of Bone and Mineral Research. 12 (3): 447–55. doi:10.1359 / jbmr.1997.12.3.447. PMID 9076588.
- Würl P, Taubert H, Meye A, Dansranjavin T, Weber E, Günther D, Berger D, Schmidt H, Dralle H, Rath FW (březen 1997). "Imunohistochemické a klinické hodnocení exprese katepsinu v sarkomech měkkých tkání". Virchows Archiv. 430 (3): 221–5. doi:10.1007 / BF01324805. PMID 9099979.
- Gelb BD, Shi GP, Heller M, Weremowicz S, Morton C, Desnick RJ, Chapman HA (duben 1997). "Struktura a chromozomální přiřazení lidského genu pro kathepsin K". Genomika. 41 (2): 258–62. doi:10.1006 / geno.1997.4631. PMID 9143502.
- Baldassare JJ, Henderson PA, Tarver A, Fisher GJ (květen 1997). „Trombinová aktivace lidských krevních destiček disociuje komplex obsahující gelsolin a aktin z fosfatidylinositidově specifické fosfolipázy Cgamma1“. The Biochemical Journal. 324 (1): 283–7. doi:10.1042 / bj3240283. PMC 1218428. PMID 9164868.
- Nissler K, Kreusch S, Rommerskirch W, Strubel W, Weber E, Wiederanders B (únor 1998). "Třídění neglykosylovaného lidského prokatepsinu S v buňkách savců". Biologická chemie. 379 (2): 219–24. doi:10.1515 / bchm.1998.379.2.219. PMID 9524075.
- Claus V, Jahraus A, Tjelle T, Berg T, Kirschke H, Faulstich H, Griffiths G (duben 1998). „Přenos lyzozomálních enzymů mezi fagozomy, endozomy a lysozomy v makrofágech J774. Obohacení katepsinu H v časných endozomech“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (16): 9842–51. doi:10.1074 / jbc.273.16.9842. PMID 9545324.
- Schick C, Pemberton PA, Shi GP, Kamachi Y, Cataltepe S, Bartuski AJ, Gornstein ER, Brömme D, Chapman HA, Silverman GA (duben 1998). "Cross-class inhibice cysteinových proteináz katepsinů K, L a S serpinovým spinocelulárním karcinomovým antigenem 1: kinetická analýza". Biochemie. 37 (15): 5258–66. doi:10.1021 / bi972521d. PMID 9548757.
- Fengler A, Brandt W (listopad 1998). „Trojrozměrné struktury cysteinových proteáz katepsiny K a S odvozené z modelování založeného na znalostech a charakteristik aktivního místa“. Proteinové inženýrství. 11 (11): 1007–13. doi:10.1093 / protein / 11.11.1007. PMID 9876921.
- Söderström M, Salminen H, Glumoff V, Kirschke H, Aro H, Vuorio E (červenec 1999). "Exprese katepsinu během vývoje skeletu". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1446 (1–2): 35–46. doi:10.1016 / S0167-4781 (99) 00068-8. PMID 10395917.
- Cao H, Hegele RA (2000). „Promotor lidského katepsinu S (CTSS) -25G / A polymorfismus“. Journal of Human Genetics. 45 (2): 94–5. doi:10,1007 / s100380050019. PMID 10721671.
- Luke C, Schick C, Tsu C, Whisstock JC, Irving JA, Brömme D, Juliano L, Shi GP, Chapman HA, Silverman GA (červen 2000). „Jednoduché modifikace smyčky serpinového reaktivního místa převádějí SCCA2 na inhibitor cysteinové proteinázy: kritická role prolinku P3 'při usnadňování štěpení RSL“. Biochemie. 39 (24): 7081–91. doi:10,1021 / bi000050g. PMID 10852705.
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: C01.034
- BRENDA online databáze pro enzymy: 3.4.22.27
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P25774 (Katepsin S) na PDBe-KB.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
