P3 peptid - P3 peptide

Znázornění 3D struktury peptidu p3.[1]

p3 peptid také známý jako amyloid β-peptid (Ap)17–40/42 je peptid vyplývající z α- a y-sekretáza výstřih z amyloidový prekurzorový protein (APLIKACE ). Je známo, že je hlavní složkou difuzních plaků pozorovaných v Alzheimerova choroba (AD) mozky a pre-amyloid plaky u lidí postižených Downův syndrom. Úloha peptidu p3 v těchto onemocněních však dosud není skutečně známa.[2]

Struktura

Existuje málo informací týkajících se složení a struktury peptidů p3 a navíc většina z nich souvisí s charakteristikami, které se týkají jeho role při Alzheimerově chorobě. p3 lze nalézt jako peptid s 24 nebo 26 zbytky, v závislosti na tom, který z nich je gama sekretáza výstřih. Peptid, který má 26 zbytků, má následující sekvenci:

  • VFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT[3]

Ve vztahu k sekundární struktura p3 peptidu se má za to, že po štěpení α- a γ- sekretázy a extrakce z membrána rychle se převede z konformace α-šroubovice má, když je součástí sekvence APPsα do a Struktura β-vlásenky. Pak to velmi hydrofobní monomer by se rychle vyvinuly fibrily bez č rozpustný přechodné formy, ty související s amyloid Struktura. Hlavním důvodem, proč se p3 neagreguje v amyloidogenních formách, zatímco Ap dělá, je to N-terminální doména Ap1–16Je známo, že je přítomen v sekvenci Ap, ale ne v sekvenci p3 hydrofobní jádro oligomerů z bytí rozpuštěn napojeným médiem. P3 peptidové oligomery by tedy pravděpodobně vystavily hydrofobní zbytky vodě a byly by méně stabilní. V důsledku toho se strukturní determinanty peptidu p3 mohou shromáždit do fibril, ale nebyly identifikovány žádné oligomerní formy. Proto p3 peptid představuje benigní formu amyloidu.[4]

Vlastnosti

Energie hraje v p3 peptidech velmi důležitou roli. Zatímco Ap modely mají silný negativní energie, p3 oligomerní modely mají pozitivní. Další charakteristikou, kterou je třeba zdůraznit, je, že peptidy p3 jsou více vystaveny rozpouštědlům hydrofobní povrchy (60%) než Ap oligomery (20%), takže zakopané povrchové plochy nejsou v p3 oligomerech (30%) tak velké, jako jsou v Ap oligomerech. Tyto důkazy ukazují, že očekávaná energie oligomerních modelů p3 na bázi Ap je vždy pozitivní a že tyto modely vystavují hydrofobní náplasti rozpouštědlu a zakrývají malou část jejich přístupného povrchu v oligomerních meziproduktech. Když vezmeme v úvahu tyto skutečnosti, můžeme konstatovat, že existence p3 oligomerů je termodynamicky nepříznivé, což naznačuje, že peptid p3 nemůže tvořit stabilní rozpustné oligomery stejným způsobem jako Ap. Roztok p3 se nemůže shromáždit do stabilních oligomerů jako Ap1–42 ve stejné koncentraci ano. Pokud je tedy velmi možné, že p3 nemohl sám o sobě dlouho vydržet a rychle se vyvinul fibrilární formy které skrývají odkryté hydrofobní náplasti.[4]

P3 peptidy byly analyzovány v některých výzkumech pomocí Western blot techniky. K rozpoznání Ap byly použity primární protilátky1–16 zbytky. Neočekávaně bylo zjištěno, že zbytky nevykazovaly žádný signál. To potvrzuje absenci N-terminál doména Ap1-16 v p3 peptidech.[4]

Syntéza

P3 peptid se generuje z 17-40 nebo 17-42 sekvence z amyloidový prekurzorový protein (APLIKACE ), což je typ I integrální membránový protein zabývající se neurony “ synapse u mnoha lidí papírové kapesníky. Za normálních okolností fyziologický podmínek se APP zpracovává třemi různými proteolytické enzymy: α-, β- a y-sekretázy. Nejprve je molekula APP štěpena α-sekretázou nebo β-sekretázou a bude pro každý případ produkovat dvě různé molekuly. Tyto produkty jsou respektive APPsα nebo a-CTF, když jsou štěpeny a-sekretázou, nebo APPsβ a β-CTF, když jsou zpracovány p sekretázou. Deriváty APP se odesílají do extra buňka, zatímco CTF zůstávají ukotveny k plazmatická membrána. Poté jsou α- a β-CTF zpracovány y-sekretázou za vzniku peptidů p3 a Ap respektive uvolnění v obou případech a cytoplazmatický peptidový fragment známý jako APP intracelulární doména (AICD). Jak p3, tak Ap jsou odesílány do extracelulárního média.[4]

APP molekulární zpracování a jeho různé produkty. Jedním z nich je p3 peptid, který je odesílán do extracelulárního média.[1]

Role u Alzheimerovy choroby a Downova syndromu

P3 peptid je produktem neamyloidogenního zpracování APP.

Je známo, že peptid p3 má svoji roli v INZERÁT a DS, ale zatím to nebylo jasně stanoveno.

Aby bylo možné studovat funkci p3 peptidu v AD, techniky lokalizace specifických protilátek byly použity k určení jeho nepřítomnosti nebo řídkosti ve věku mozků bez AD. Jak se ukázalo, p3 peptid převládá ve vybraných oblastech AD mozek v rozptýlených usazeninách a v podmnožině dystrofických neuritida, oba se nacházejí v temporální lalok limbický systém.[5]

Ačkoli se může p3 peptid shromáždit fibrilární agregáty, jeho hydrofobní vlastnosti znemožňují odpočinek oligomerní formuláře. To by mohlo vysvětlovat, proč nemá p3 žádný dopad na synaptický funkce, a proto v AD, protože se jedná o neamyloidogenní produkt APP.[4]

Navzdory této skutečnosti bylo prokázáno, že p3 hraje roli při tvorbě nefibrilárních depozit nebo lézí spojených s DS, další neurologická porucha který postupuje rychleji než AD. Pacienti s DS mají tedy tři kopie APLIKACE gen, protože mají tři kopie chromozom 21, takže APP je v mozku nadměrně exprimován a AD se vyvíjí v raném věku. Nejpravděpodobnějším vysvětlením je narušení normální funkce APP v AD a následně v DS, včetně nadměrné exprese nebo změněných procesů. amyloid tvorba plaku a následné neuronální ztráta a demence, přidružený k Paměť, prostorové dezorientace a zhoršení intelektuální kapacita.[2]

Protože p3 nebyl hluboce studován, existují různé názory na jeho roli v mozku.

Předpokládá se, že peptidy P3 mají roli při neuronální smrti a při zesílení zánětlivá reakce v AD ​​a DS, protože bylo prokázáno, že ošetření buněk fragmentem p3, vyvolané c-Jun N-terminální kinázy (JNK ) fosforylace, se podílí na neuronálních buňkách apoptóza a způsobí smrt SH-SY5Y a IMR ‐ 32 člověk neuroblastom buňky.[6]

Reference

  1. ^ A b PDB: 3MOQ​
  2. ^ A b McCandless, Gregory T. (2008). Syntéza disubstituovaných aminokyselin a peptidových inhibitorů agregace amyloidu beta (MS práce). Louisianská státní univerzita. OCLC  315888712.[stránka potřebná ]
  3. ^ „Sekvenční vyhledávání: VFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT“. Proteinová datová banka.
  4. ^ A b C d E Dulin F, Léveillé F, Ortega JB, Mornon JP, Buisson A, Callebaut I, Colloc'h N (2008). „P3 peptid, zkrácená forma Ap bez synaptotoxického účinku, se nesestavuje do rozpustných oligomerů“. FEBS Dopisy. 582 (13): 1865–70. doi:10.1016 / j.febslet.2008.05.002. PMID  18474239.
  5. ^ Higgins LS, Murphy GM, Forno LS, Catalano R, Cordell B (1996). „P3 β-amyloidový peptid má jedinečný a potenciálně patogenní imunohistochemický profil v mozku Alzheimerovy choroby“. American Journal of Pathology. 149 (2): 585–96. PMC  1865300. PMID  8701997.
  6. ^ Wei W, Norton DD, Wang X, Kusiak JW (2002). „Ap 17–42 u Alzheimerovy choroby aktivuje JNK a kaspázu-8, což vede k neuronální apoptóze“. Mozek. 125 (9): 2036–43. doi:10.1093 / brain / awf205. PMID  12183349.

Další čtení

  • Smith JL (2011). „Jít nebo ne jít, to je otázka: Odrážejí N2 a P3 konflikt související s podněty nebo reakcemi?“. International Journal of Psychophysiology. 82 (2): 143–52. doi:10.1016 / j.ijpsycho.2011.07.019. PMID  21851842.
  • Wang D, Yang L, Su J, Niu Y, Lei X, Xiong J, Cao X, Hu Y, Mei B, Hu JF (2011). „Útlum neurodegenerativních fenotypů u podmíněných myší s dvojitým knockoutem podobných presenilinu 1 / presenilinu 2 podobným Alzheimerově chorobě pomocí EUK1001, slibného derivátu xanomeliny“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 410 (2): 229–34. doi:10.1016 / j.bbrc.2011.05.120. PMID  21651893.
  • Szczepanik AM, Rampe D, Ringheim GE (2008). „Amyloid-β peptidové fragmenty p3 a p4 indukují prozánětlivou produkci cytokinů a chemokinů in vitro a in vivo.“ Journal of Neurochemistry. 77 (1): 304–17. doi:10.1046 / j.1471-4159.2001.00240.x. PMID  11279286.
  • Dickson DW (1997). „Patogeneze senilních plaků“. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 56 (4): 321–39. doi:10.1097/00005072-199704000-00001. PMID  9100663.