Aspartová proteáza - Aspartic protease

Eukaryotická aspartylproteáza
Aspartová proteáza.png
Struktura dimerní aspartátová proteáza HIV proteáza v bílé a šedé barvě, s peptidem Podklad v černé a Aktivní stránky aspartátové postranní řetězy červeně. (PDB: 1KJF​)
Identifikátory
SymbolAsp
PfamPF00026
InterProIPR001461
STRÁNKAPDOC00128
SCOP21mpp / Rozsah / SUPFAM
OPM nadčeleď100
OPM protein1lyb
Membranome315

Aspartové proteázy jsou katalytickým typem proteáza enzymy které používají aktivovanou molekulu vody navázanou na jednu nebo více aspartát zbytky pro katalýzu jejich peptidových substrátů. Obecně mají dva velmi konzervované aspartáty v Aktivní stránky a jsou optimálně aktivní při kyselosti pH. Téměř všechny známé aspartylproteázy jsou inhibovány pepstatin.

Aspartové endopeptidázy ES 3.4.23. byly charakterizovány obratlovci, plísně a retrovirový původ.[1] Více nedávno, aspartátové endopeptidázy spojené s zpracování prepilinu bakteriálního typu 4[2] a archaeanský preflagellin.[3][4]

Mezi eukaryotické aspartátové proteázy patří pepsiny, katepsiny, a reniny. Mají strukturu dvou domén, vyplývající z dupliky předků. Retrovir a retrotransposon proteázy (retrovirové aspartylproteázy ) jsou mnohem menší a vypadají homologně s jedinou doménou eukaryotických aspartylproteáz. Každá doména přispívá katalytickým zbytkem Asp, s rozštěpem aktivního místa lokalizovaným mezi dvěma laloky molekuly. Jeden lalok se pravděpodobně vyvinul z druhého prostřednictvím události genové duplikace v dávné minulosti. V moderních enzymech, i když jsou trojrozměrné struktury velmi podobné, jsou aminokyselinové sekvence odlišnější, s výjimkou motivu katalytického místa, který je velmi konzervativní. Přítomnost a poloha disulfidových můstků jsou dalšími konzervovanými rysy aspartátových peptidáz.

Katalytický mechanismus

Navrhovaný mechanismus štěpení peptidů aspartylproteázami.[5]

Aspartylproteázy jsou vysoce specifická rodina proteáz - mají tendenci štěpit dipeptidové vazby, které mají hydrofobní zbytky i beta-methylenovou skupinu. Na rozdíl od serin nebo cysteinové proteázy tyto proteázy netvoří během štěpení kovalentní meziprodukt. K proteolýze tedy dochází v jediném kroku.

I když již byla navržena řada různých mechanismů pro aspartylproteázy, nejrozšířenější je obecně acidobazický mechanismus zahrnující koordinaci molekuly vody mezi dvěma vysoce konzervovanými aspartát zbytky.[5][6] Jeden aspartát aktivuje vodu abstrahováním protonu a umožňuje vodě provádět a nukleofilní útok na karbonyl uhlík substrátu nůžková vazba, generování a čtyřboká oxyanion středně pokročilí stabilizuje vodíkovou vazbou s druhou kyselinou asparagovou. Přeskupení tohoto meziproduktu vede k protonaci scissile amide což má za následek rozdělení peptidu substrátu na dva peptidy produktu.

Inhibice

Pepstatin je inhibitor aspartátproteáz.

Klasifikace

Pět superrodiny (klany) aspartátových proteáz jsou známy, z nichž každá představuje nezávislý vývoj stejné Aktivní stránky a mechanismy. Každá nadčeleď obsahuje několik rodiny s podobnými sekvencemi. The MEROPS klasifikace systematické názvy těchto klanů abecedně.

Propeptid

A1_Propeptid
PDB 1htr EBI.jpg
krystalické a molekulární struktury lidského progastricinu při rozlišení 1,62 angstromů
Identifikátory
SymbolA1_Propeptid
PfamPF07966
InterProIPR012848

Mnoho eukaryotický aspartátové endopeptidázy (MEROPS peptidáza rodina A1) jsou syntetizovány s signál a propeptidy. The zvíře propeptidy endopeptidázy podobné pepsinu tvoří odlišnou rodinu propeptidů, které obsahují a konzervovaný motiv přibližně 30 zbytky dlouho. v pepsinogen A, prvních 11 zbytků zralého pepsin sekvence jsou vytěsněny zbytky propeptidu. Propeptid obsahuje dva šroubovice které blokují Aktivní stránky rozštěp, zejména konzervovaný Zbytek Asp11, v pepsinu, Vodíkové vazby do a konzervovaný Zbytek Arg v propeptidu. Tento vodíková vazba stabilizuje propeptid konformace a je pravděpodobně zodpovědný za spuštění přeměny pepsinogenu na pepsin pod kyselé podmínky.[7][8]

Příklady

Člověk

Lidské proteiny obsahující tuto doménu

BACE1; BACE2; CTSD; CTSE; NAPSA; PGA5; PGC; REN;

Jiné organismy

Viz také

Reference

  1. ^ Szecsi PB (1992). "Aspartové proteázy". Scand. J. Clin. Laboratoř. Investovat. Suppl. 210: 5–22. doi:10.3109/00365519209104650. PMID  1455179.
  2. ^ Taylor RK, LaPointe CF (2000). „Prepilinové peptidázy typu 4 obsahují novou rodinu proteáz kyseliny asparagové“. J. Biol. Chem. 275 (2): 1502–10. doi:10.1074 / jbc.275.2.1502. PMID  10625704.
  3. ^ Jarrell KF, Ng SY, Chaban B (2006). „Archaeální bičíky, bakteriální bičíky a pili typu IV: srovnání genů a posttranslační modifikace“. J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 11 (3): 167–91. doi:10.1159/000094053. PMID  16983194. S2CID  30386932.
  4. ^ Jarrell KF, Bardy SL (2003). „Štěpení preflagellinů signální peptidázou kyseliny asparagové je nezbytné pro bičování v archaeonu Methanococcus voltae.“ Mol. Microbiol. 50 (4): 1339–1347. doi:10.1046 / j.1365-2958.2003.03758.x. PMID  14622420.
  5. ^ A b Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987). „Vazba redukovaného peptidového inhibitoru na aspartátovou proteinázu z Rhizopus chinensis: důsledky pro mechanismus účinku“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 84 (20): 7009–13. Bibcode:1987PNAS ... 84.7009S. doi:10.1073 / pnas.84.20.7009. PMC  299218. PMID  3313384.
  6. ^ Brik A, Wong CH (2003). „HIV-1 proteáza: mechanismus a objev léků“. Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5–14. doi:10.1039 / b208248a. PMID  12929379.
  7. ^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (květen 1992). "Krystalová struktura prasatového pepsinogenu s vysokým rozlišením". Proteiny. 13 (1): 1–25. doi:10,1002 / prot. 340130102. PMID  1594574.
  8. ^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (červen 1991). "Rafinovaná struktura prasečího pepsinogenu při rozlišení 1,8 A". J. Mol. Biol. 219 (4): 671–92. doi:10.1016 / 0022-2836 (91) 90664-R. PMID  2056534.

externí odkazy

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR000036
Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR012848