Varespladib - Varespladib - Wikipedia

Varespladib
Varespladib.svg
Klinické údaje
Těhotenství
kategorie
  • —
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H20N2Ó5
Molární hmotnost380.400 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)

Varespladib je inhibitor IIa, V a X izoformy z sekreční fosfolipáza A2 (sPLA2).[1][2][3] The molekula působí jako protizánětlivé činidlo narušením prvního kroku dráha kyseliny arachidonové z zánět.[4] V letech 2006 až 2012 byl varespladib aktivně vyšetřován Anthera Pharmaceuticals jako potenciální terapie pro několik zánětlivá onemocnění, počítaje v to akutní koronární syndrom a akutní syndrom hrudníku.[5][6] Pokus byl zastaven v březnu 2012 z důvodu nedostatečné účinnosti.[7] Selektivní inhibitor sPLA2 varespladib (hodnota IC50 0,009 µM v chromogenním testu, molární frakce 7,3X10-6)[8] byl studován v randomizované klinické studii VISTA-16 (Clinicaltrials.gov Identifier: NCT01130246) a výsledky byly publikovány v roce 2014.[8] Inhibice sPLA2 varespladibem v tomto prostředí se zdála být potenciálně škodlivá, a tedy není užitečnou strategií pro snížení nežádoucích kardiovaskulárních výsledků akutního koronárního syndromu. Od roku 2016 se vědecký výzkum zaměřuje na použití Varespladibu jako inhibitoru toxinů hadího jedu[9][10][11][12][13] pomocí různých typů in vitro a in vivo modelů. Varespladib vykázal významný inhibiční účinek na PLA₂ hadího jedu, což z něj činí potenciálního kandidáta na léčivo první linie v léčbě hadím uhryznutím. V roce 2019 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění varespladib pro jeho potenciál k léčbě hadího uštknutí.

Perorální varespladib

Hlavní článek: varespladib methyl

Intravenózní varespladib

Varespladib sodný
Varespladib sodný.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaA-001
Těhotenství
kategorie
  • —
Trasy z
správa		IV
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H19N2NaÓ5
Molární hmotnost402,4 g / mol g · mol−1
3D model (JSmol )

Varespladib sodný (také známý jako A-001, dříve LY315920 a S-5920) je sodná sůl varespladibu určená pro intravenózní dodávka.[14] Bylo hodnoceno společností Anthera Pharmaceuticals jako protizánětlivé sPLA2 inhibitor pro prevenci akutní syndrom hrudníku (ACS), hlavní příčina úmrtí u pacientů s srpkovitá nemoc.[5]

Zvýšené sérum hladiny sPLA2 byly pozorovány u pacientů se srpkovitou anemií před a během epizod ACS. Toto hluboké zvýšení hladin sPLA2 není pozorováno u pacientů se srpkovitými buňkami v ustáleném stavu nebo během a vazookluzivní krize, nebo u pacientů s nemoci dýchacích cest jako zápal plic.[15][16] Snížení hladin sPLA2 v séru, například prostřednictvím krevní transfúze, snižuje riziko ACS, což naznačuje, že sPLA2 hraje důležitou roli při vzniku ACS.[17]

Společnost Anthera Pharmaceuticals získala sodnou sůl varespladibu Lilly a Shionogi v roce 2006.[5] V roce 2007 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil varespladib sodný lék na vzácná onemocnění jeho potenciálu k léčbě pacientů se srpkovitou anémií, který byl později stažen.[18] V roce 2009 společnost Anthera Pharmaceuticals dokončila a Fáze II studie sodné soli varespladibu u pacientů se srpkovitou anémií s rizikem ACS.[19]

Inhibiční účinek na hadí jedy

Snakebite envenomation může způsobit lokální poškození tkáně s edémem, krvácením, myonekrózou a systémovými toxickými reakcemi, včetně selhání orgánů. V rané zprávě o inhibici toxicity hadího jedu prokázal Varespladib a jeho orálně biologicky dostupné proléčivo methyl-varespladib (LY333013) silnou inhibici 28 typů svPLA2 ze šesti kontinentů.[13] Léčba varespladibem měla významný inhibiční účinek na PLA₂ hadího jedu in vitro a v in vivo. Krvácení a myonekróza vyvolané D. acuts, A. halys, N. atra a B. multicinctus na zvířecím modelu byly varespladibem významně zvráceny. Dále byl zmírněn otok ve svalu gastrocnemius.[12] Inhibitor sPLA2, LY315920 (varespladib sodný) a jeho orálně biologicky dostupné proléčivo, LY333013 (varespladib methyl), byly vysoce účinné při prevenci letality po experimentálním odstranění M. fulvius na modelu prasečích zvířat.[10]

Vzhledem k tomu, že některé z toxinů hadích jedů jsou enzymy, hledání inhibitorů nízkomolekulárních enzymů, které by mohly být bezpečně podávány bezprostředně poté, co hadí kousnutí znovu zaměřilo pozornost vědců na Varespladib. Byla hodnocena jeho schopnost neutralizovat enzymatické a toxické aktivity tří izolovaných toxinů PLA2 (od lékařsky významných hadů nalezených v různých oblastech světa) strukturních skupin I (pseudexin) a II (crotoxin B a myotoxin I). Získané výsledky ukázaly, že Varespladib byl schopen neutralizovat in vitro cytotoxické a in vivo myotoxické aktivity purifikovaných PLA2 strukturní skupiny I (pseudexin) a II (myotoxin-I a crotoxin B), je však zapotřebí další podrobné analýzy.[11] Varespladib také účinně inhiboval neenzymatickou myotoxickou aktivitu proteinu podobného hadímu jedu PLA2 (MjTX-II). Společná krystalizace Varespladibu s toxinem MjTX-II odhalila, že se sloučenina váže na hydrofobní kanál proteinu. Taková interakce blokuje vazbu mastných kyselin, čímž inhibuje alosterickou aktivaci toxinu. To vede k tomu, že toxin ztrácí schopnost narušovat buněčné membrány.[9]

V roce 2019 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil varespladib lék na vzácná onemocnění jeho potenciálu k léčbě hadího uštknutí.[20]

Reference

  1. ^ „Po povzbudivých výsledcích bude Anthera pokračovat v pokusu IMACTS o prevenci syndromu akutního hrudníku u pacientů se srpkovitou anémií“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 24. března 2009.
  2. ^ „A-002: Krátkodobá (16 týdnů) léčba akutního koronárního syndromu“. Anthera Pharmaceuticals. Citováno 6. září 2011.
  3. ^ "Varespladib". American Journal of Cardiovascular Drugs. 11 (2): 137–43. Dubna 2011. doi:10.2165/11533650-000000000-00000. PMID  21446779.
  4. ^ Baynes JW, Dominiczak MH (2005). Lékařská biochemie (2. vyd.). Elsevier Mosby. str.555. ISBN  0-7234-3341-0.
  5. ^ A b C „Anthera licencuje portfolio protizánětlivých produktů od společností Eli Lilly and Company a Shionogi & Co., Ltd“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 6. září 2006.
  6. ^ „Věda: sPLA2“. Anthera Pharmaceuticals. Citováno 6. srpna 2011.
  7. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01130246 pro „Zkouška VISTA-16: Hodnocení bezpečnosti a účinnosti krátkodobé léčby A-002 u subjektů s akutním koronárním syndromem“ na ClinicalTrials.gov
  8. ^ A b Nicholls SJ, Kastelein JJ, Schwartz GG, Bash D, Rosenson RS, Cavender MA a kol. (Leden 2014). „Varespladib a kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem: randomizovaná klinická studie VISTA-16“. JAMA. 311 (3): 252–62. doi:10.1001 / jama.2013.282836. PMID  24247616.
  9. ^ A b Salvador GH, Gomes AA, Bryan-Quirós W, Fernández J, Lewin MR, Gutiérrez JM, et al. (Listopad 2019). "Inhibice toxinu podobného 2 syntetickou sloučeninou Varespladib (LY315920)". Vědecké zprávy. 9 (1): 17203. doi:10.1038 / s41598-019-53755-5. PMC  6868273. PMID  31748642.
  10. ^ A b Lewin MR, Gilliam LL, Gilliam J, Samuel SP, Bulfone TC, Bickler PE, Gutiérrez JM (listopad 2018). "Micrurus fulvius (východní korálový had) jed". Toxiny. 10 (11): 479. doi:10,3390 / toxiny10110479. PMC  6265968. PMID  30453607.
  11. ^ A b Bryan-Quirós W, Fernández J, Gutiérrez JM, Lewin MR, Lomonte B (leden 2019). „2“. Toxicon. 157: 1–7. doi:10.1016 / j.toxicon.2018.11.292. PMID  30447275. S2CID  53669789.
  12. ^ A b Wang Y, Zhang J, Zhang D, Xiao H, Xiong S, Huang C (únor 2018). „Zkoumání inhibičního potenciálu Varespladibu pro Snakebite Envenomation“. Molekuly. 23 (2): 391. doi:10,3390 / molekuly23020391. PMC  6017252. PMID  29439513.
  13. ^ A b Lewin M, Samuel S, Merkel J, Bickler P (srpen 2016). „Varespladib (LY315920) se jeví jako silný, širokospektrální, inhibitor hadího jedu fosfolipázy A2 a možná předběžná léčba envenomace“. Toxiny. 8 (9): 248. doi:10,3390 / toxiny8090248. PMC  5037474. PMID  27571102.
  14. ^ „A-001: Prevence syndromu akutního hrudníku u srpkovité anémie“. Anthera Pharmaceuticals. Citováno 18. srpna 2011.
  15. ^ Styly LA, Schalkwijk CG, Aarsman AJ, Vichinsky EP, Lubin BH, Kuypers FA (březen 1996). „Hladiny fosfolipázy A2 v akutním syndromu hrudníku srpkovité anémie (PDF). Krev. 87 (6): 2573–8. doi:10.1182 / krev.V87.6.2573.bloodjournal8762573. PMID  8630425.
  16. ^ Styly LA, Aarsman AJ, Vichinsky EP, Kuypers FA (listopad 2000). „Sekreční fosfolipáza A (2) předpovídá hrozící akutní syndrom hrudníku u srpkovité anémie“. Krev. 96 (9): 3276–8. doi:10.1182 / krev. V96.9.3276. PMID  11050014.
  17. ^ Bostrom MA, Boyanovsky BB, Jordan CT, Wadsworth MP, Taatjes DJ, de Beer FC, Webb NR (březen 2007). „Sekreční fosfolipáza A2 skupiny V podporuje aterosklerózu: důkazy od geneticky pozměněných myší“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 27 (3): 600–6. doi:10.1161 / 01.ATV.0000257133.60884.44. PMID  17204667.
  18. ^ „Anthera A-001 získává status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění za účelem prevence syndromu akutního hrudníku u pacientů se srpkovitou anémií“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 18. prosince 2007.
  19. ^ ClinicalTrials.gov. „Zkouška DOPADY: Vyšetřování modulace fosfolipázy u syndromu akutní hrudníku“. United States National Institute of Health. Citováno 18. srpna 2011.
  20. ^ „Hledat označení a schválení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění“. www.accessdata.fda.gov. Citováno 2020-05-27.

externí odkazy