Varespladib methyl - Varespladib methyl - Wikipedia

Varespladib methyl
Varespladib methyl.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaA-002
Těhotenství
kategorie
  • -
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • Vyšetřovací
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC22H22N2Ó5
Molární hmotnost394,4 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)

Varespladib methyl (také známý jako A-002, dříve LY333013 a S-3013) je a sekreční fosfolipáza A2 (sPLA2) inhibitor dříve vyvíjený Anthera Pharmaceuticals jako léčba pro akutní koronární syndrom (ACS).[1] Varespladib methyl je orální biologicky dostupné proléčivo molekuly varespladib.[2] V letech 2006 až 2012 byl varespladib methyl aktivně vyšetřován Anthera Pharmaceuticals jako potenciální terapie pro několik zánětlivá onemocnění, počítaje v to akutní koronární syndrom.[3][4]V březnu 2012 zastavila společnost Anthera další vyšetřování varespladibu na doporučení nezávislé rady pro bezpečnost údajů.[5] Varespladib a varespladib methyl byly charakterizovány jako účinné molekuly při neutralizaci hadí jedy[6] a jsou pod experimentálním hodnocením.[7]

Mechanismus

Aktivace proléčiva

Varespladib methyl, na rozdíl od varespladib, je orálně biologicky dostupné a po absorpci z GI trakt, prochází rychle ester hydrolýza na aktivní molekulu - varespladib.[8]

obývání sPLA2

Zvýšené hladiny sPLA2 byly pozorovány u pacientů s kardiovaskulární onemocnění a může vést k oběma akutní a chronický projevy nemoci propagací cévní zánět. Plazma hladiny sPLA2 mohou předpovídat koronární příhody u pacientů, kteří nedávno utrpěli ACS, iu pacientů se stabilitou ischemická choroba srdeční.[9][10]

Dále se předělává sPLA2 lipoproteiny, zejména lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) a jejich receptory, které jsou odpovědné za odstraňování cholesterol z těla. Tato přestavba může vést ke zvýšené depozici LDL a cholesterolu v tepna stěna. V kombinaci s chronickým vaskulárním zánětem tyto usazeniny vedou k ateroskleróza.[11]

Varespladib inhibuje IIA, V a X izoformy sPLA2 ke snížení zánětu, snížení a modulaci lipid úrovně a snížit úrovně C-reaktivní protein (CRP) a interleukin-6 (IL-6), oba indikátory zánětu.[1][12]

Aktivita protijedu na hadí jed

sPLA2 je také přítomen v hadích jedech a podílí se na jejich toxicitě. Hraje roli v morbiditě a mortalitě způsobené hadími uhryznutím, vyvolává indukovanou lýzu buněk, narušuje hemostáza a snížený transport kyslíku, jakož i myotoxicita a neurotoxicita, které mohou vést k paralýze.[6]

Bylo zjištěno, že varespladib methyl, stejně jako varespladib, jsou inhibitory sPLA2 hadích jedů. Varespladib methyl byl méně účinný než varespladib. Oba vykazovaly aktivitu proti širokému spektru různých hadích jedů pocházejících ze šesti kontinentů.[13] Chránily hlodavce před neurotoxicitou a hemostatickou toxicitou, čímž zvýšily přežití envenomed zvířat.[14][7]

Varespladib také účinně inhiboval in vitro a in vivo neenzymatickou myotoxickou aktivitu proteinu podobného PLA2 jako hadí jed (MjTX-II). Co-krystalizace varespladibu s toxinem MjTX-II (kód PDB: 6PWH[15]) odhalilo, že se léčivo váže na hydrofobní kanál proteinu. To blokuje mastné kyseliny, aby se tam vázaly, a tím inhibuje jejich alosterický aktivace toxinu, čímž se zhoršuje jeho schopnost narušovat buněčné membrány.[16]

Dějiny

Varespladib methyl byl původně vyvinut společně společností Eli Lilly a společnost a Shionogi & Co., Ltd., a společnost Anthera Pharmaceuticals ji získala v roce 2006.[17]

A Fáze II Studie prokázala selektivní inhibici sPLA2 a statisticky významné protizánětlivé odpovědi a snížení hladin LDL cholesterolu.[18] Dvě další studie fáze II, provedené u pacientů s onemocněním věnčitých tepen, zjistily významné snížení hladin sPLA2 a LDL cholesterolu, stejně jako C-reaktivního proteinu (CRP) a dalších zánětlivých biomarkery.[12][19][20] Bylo také prokázáno, že varespladib methyl dále snižuje hladinu LDL a zánětlivých biomarkerů, pokud je podáván ve spojení se snižováním hladiny cholesterolu statin terapie.[21]

V roce 2010 byla zahájena studie fáze III s názvem VISTA-16 s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost krátkodobé léčby varespladib methylem u subjektů s ACS.[22] Pokus byl zastaven v březnu 2012 z důvodu nedostatečné účinnosti.[23] 18. listopadu 2013 byl ve studii VISTA-16 hlášen nadměrný počet infarktů myokardu a složeného cílového parametru kardiovaskulární mortality, infarktů myokardu a cévní mozkové příhody.[24]

První zpráva o jeho účinnosti jako protijedu na hadí jedy pochází z roku 2016.[13] Vzhledem k orální biologické dostupnosti je považována za potenciální první linii terénní léčby snakebite envenomation, kterou lze použít před poskytnutím konečné lékařské péče.[25]

Reference

  1. ^ A b „A-002: Krátkodobá (16 týdnů) léčba akutního koronárního syndromu“. Anthera Pharmaceuticals, Inc.. Citováno 2011-08-17.
  2. ^ Fraser H, Hislop C, Christie RM, Rick HL, Reidy CA, Chouinard ML a kol. (Leden 2009). „Varespladib (A-002), inhibitor sekreční fosfolipázy A2, snižuje aterosklerózu a tvorbu aneuryzmat u myší ApoE - / -“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 53 (1): 60–5. doi:10.1097 / FJC.0b013e318195bfbc. PMID  19129734. S2CID  36788997.
  3. ^ „Anthera licencuje portfolio protizánětlivých produktů od společností Eli Lilly and Company a Shionogi & Co., Ltd“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 6. září 2006.
  4. ^ „Věda: sPLA2“. Anthera Pharmaceuticals. Citováno 6. srpna 2011.
  5. ^ „Anthera zastavuje klinickou studii VISTA-16 kvůli nedostatečné účinnosti na základě doporučení nezávislé rady pro sledování bezpečnosti údajů“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 9. března 2012.
  6. ^ A b Xiao H, Pan H, Liao K, Yang M, Huang C (2017). „2, slibný cíl pro vývoj drog s širokospektrálním protijedem“. BioMed Research International. 2017: 6592820. doi:10.1155/2017/6592820. PMC  5727668. PMID  29318152.
  7. ^ A b Gutiérrez JM, Lewin MR, Williams DJ, Lomonte B (únor 2020). „Varespladib (LY315920) a Methyl Varespladib (LY333013) ruší nebo oddalují letalitu vyvolanou presynapticky působícími neurotoxickými hadími jedy“. Toxiny. 12 (2): 131. doi:10,3390 / toxiny 12020131. PMC  7076770. PMID  32093386.
  8. ^ Karakas M, Koenig W (září 2009). „Varespladib methyl, perorální inhibitor fosfolipázy A2 pro potenciální léčbu ischemické choroby srdeční“. Léky. 12 (9): 585–92. PMID  19697278.
  9. ^ Mallat Z, Steg PG, Benessiano J, Tanguy ML, Fox KA, Collet JP a kol. (Říjen 2005). „Aktivita cirkulující sekreční fosfolipázy A2 předpovídá rekurentní příhody u pacientů se závažnými akutními koronárními syndromy“. Journal of the American College of Cardiology. 46 (7): 1249–57. doi:10.1016 / j.jacc.2005.06.056. PMID  16198839.
  10. ^ Kugiyama K, Ota Y, Takazoe K, Moriyama Y, Kawano H, Miyao Y a kol. (Září 1999). „Cirkulující hladiny sekreční fosfolipázy A typu II (2) předpovídají koronární příhody u pacientů s onemocněním koronárních tepen“. Oběh. 100 (12): 1280–4. doi:10.1161 / 01.CIR.100.12.1280. PMID  10491371.
  11. ^ Mallat Z, Lambeau G, Tedgui A (listopad 2010). „S lipoproteiny spojené a vylučované fosfolipázy A₂ při kardiovaskulárních onemocněních: role biologických efektorů a biomarkerů“. Oběh. 122 (21): 2183–200. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.936393. PMID  21098459.
  12. ^ A b Rosenson RS, Elliott M, Stasiv Y, Hislop C (duben 2011). „Randomizovaná studie s inhibitorem sekreční fosfolipázy A2 na podtřídách aterogenních lipoproteinů u pacientů se srdeční chorobou léčených statiny“. European Heart Journal. 32 (8): 999–1005. doi:10.1093 / eurheartj / ehq374. PMID  21081550.
  13. ^ A b Lewin M, Samuel S, Merkel J, Bickler P (srpen 2016). „Varespladib (LY315920) se jeví jako silný, širokospektrální, inhibitor hadího jedu fosfolipázy A2 a možná předběžná léčba envenomace“. Toxiny. 8 (9): 248. doi:10,3390 / toxiny8090248. PMC  5037474. PMID  27571102.
  14. ^ Lewin MR, Gilliam LL, Gilliam J, Samuel SP, Bulfone TC, Bickler PE, Gutiérrez JM (listopad 2018). "Micrurus fulvius (východní korálový had) jed". Toxiny. 10 (11): 479. doi:10,3390 / toxiny10110479. PMC  6265968. PMID  30453607.
  15. ^ Banka, údaje o proteinech RCSB. „RCSB PDB - 6PWH: Cystální struktura myotoxinu II z Bothrops moojeni kokrystalizovala s Varespladib (LY315920)“. www.rcsb.org. Citováno 2020-05-14.
  16. ^ Salvador, Guilherme H. M .; Gomes, Antoniel A. S .; Bryan-Quirós, Wendy; Fernández, Julián; Lewin, Matthew R .; Gutiérrez, José María; Lomonte, Bruno; Fontes, Marcos R. M. (2019-11-20). "Strukturální základ pro inhibici toxinu podobného fosfolipáze A2 syntetickou sloučeninou Varespladib (LY315920)". Vědecké zprávy. 9 (1): 17203. doi:10.1038 / s41598-019-53755-5. ISSN  2045-2322. PMC  6868273. PMID  31748642.
  17. ^ „Anthera licencuje portfolio protizánětlivých produktů od společností Eli Lilly and Company a Shionogi & Co., Ltd“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 6. září 2006.
  18. ^ „Anthera's Varespladib splňuje primární koncový bod ve 2. fázi, Francisově zkoušce léčby akutního koronárního syndromu“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 6. května 2009.
  19. ^ Rosenson RS, Hislop C, McConnell D, Elliott M, Stasiv Y, Wang N, Waters DD (únor 2009). „Účinky 1-H-indol-3-glyoxamidu (A-002) na koncentraci sekreční fosfolipázy A2 (studie PLASMA): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II“. Lanceta. 373 (9664): 649–58. doi:10.1016 / S0140-6736 (09) 60403-7. PMID  19231633. S2CID  30524226.
  20. ^ Rosenson RS, Fraser H, Trias J, Hislop C (říjen 2010). "Varespladib methyl při kardiovaskulárních onemocněních". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 19 (10): 1245–55. doi:10.1517/13543784.2010.517193. PMID  20809869. S2CID  207475608.
  21. ^ Rosenson RS, Hislop C, Elliott M, Stasiv Y, Goulder M, Waters D (září 2010). "Účinky varespladib methylu na biomarkery a hlavní kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem". Journal of the American College of Cardiology. 56 (14): 1079–88. doi:10.1016 / j.jacc.2010.06.015. PMID  20863951.
  22. ^ „Anthera zařazuje první pacienty do klíčové klinické studie Varespladib Fáze 3“ (Tisková zpráva). Anthera Pharmaceuticals, Inc. 23. června 2010.
  23. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01130246 pro „Zkušební studie VISTA-16: Hodnocení bezpečnosti a účinnosti krátkodobé léčby A-002 u subjektů s akutním koronárním syndromem.“ na ClinicalTrials.gov
  24. ^ Nicholls SJ, Kastelein JJ, Schwartz GG, Bash D, Rosenson RS, Cavender MA a kol. (Leden 2014). „Varespladib a kardiovaskulární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem: randomizovaná klinická studie VISTA-16“. JAMA. 311 (3): 252–62. doi:10.1001 / jama.2013.282836. PMID  24247616.
  25. ^ Williams, David J .; Faiz, Mohd Abul; Abela-Ridder, Bernadette; Ainsworth, Stuart; Bulfone, Tommaso C .; Nickerson, Andrea D .; Habib, Abdulrazaq G .; Junghanss, Thomas; Fan, Hui Wen; Turner, Michael; Harrison, Robert A. (2019-02-21). „Strategie pro globálně koordinovanou reakci na prioritně opomíjenou tropickou chorobu: Snakebite envenoming“. PLOS opomíjené tropické nemoci. 13 (2): e0007059. doi:10.1371 / journal.pntd.0007059. ISSN  1935-2735. PMC  6383867. PMID  30789906.

externí odkazy