Trikarboxylátový transportní protein, mitochondriální - Tricarboxylate transport protein, mitochondrial

SLC25A1
Identifikátory
AliasySLC25A1, CTP, D2L2AD, SEA, SLC20A3, rodina nosičů solutů 25 členů 1, CMS23
Externí IDOMIM: 190315 HomoloGene: 136551 Genové karty: SLC25A1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 22 (lidský)
Chr.Chromozom 22 (lidský)[1]
Chromozom 22 (lidský)
Genomické umístění pro SLC25A1
Genomické umístění pro SLC25A1
Kapela22q11.21Start19,175,581 bp[1]
Konec19,178,739 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SLC25A1 210010 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6576

n / a

Ensembl

ENSG00000100075

n / a

UniProt

P53007

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_001256534
NM_001287387
NM_005984

n / a

RefSeq (protein)

NP_001243463
NP_001274316
NP_005975
NP_001243463.1
NP_001274316.1

n / a

Místo (UCSC)Chr 22: 19,18 - 19,18 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Trikarboxylátový transportní protein, mitochondriální, také známý jako trikarboxylátový nosný protein a citrátový transportní protein (CTP), je protein že u lidí je kódován SLC25A1 gen.[3][4][5][6] SLC25A1 patří do mitochondriální nosič genová rodina SLC25.[7][8][9] Vysoké hladiny transportního proteinu trikarboxylátu se nacházejí v játrech, slinivce břišní a ledvinách. V mozku, srdci, kosterním svalu, placentě a plicích jsou přítomny nižší nebo žádné hladiny.[7][9]

Transportní protein trikarboxylátu je umístěn ve vnitřní mitochondriální membráně. Poskytuje spojení mezi mitochondriální matricí a cytosolem transportem citrát přes nepropustnou vnitřní mitochondriální membránu výměnou za malát z cytosolu.[7][8][9][10] Citrát transportovaný z mitochondriální matrice transportním proteinem trikarboxylátu je katalyzován citrát lyáza na acetyl CoA, výchozí materiál pro biosyntéza mastných kyselin, a oxaloacetát.[8] Také cytosolický NADPH + H+ nezbytné pro biosyntézu mastných kyselin se vytváří při redukci oxaloacetátu na malát a pyruvát malát deydrogenázou a jablečným enzymem.[9][11][12] Z těchto důvodů je transportní protein trikarboxylátu považován za klíčový při syntéze mastných kyselin.[8]

Struktura

3D kreslené zobrazení tripartitní struktury mitochondriálního transportního proteinu, generovaného z 23CE bovinního mitochondrií Nosič ADP-ATP
Zvětšený obraz konců C a N a dvou smyček spojujících opakované domény na cytoplazmatické straně vnitřní mitochondriální membrány.
Zvětšený obraz tří smyček spojujících dvě a-šroubovice každé opakované domény umístěné na straně matrice membrány.

Struktura transportního proteinu trikarboxylátu je shodná se strukturami jiných mitochondriálních nosičů.[7][8][10] Trikarboxylátový transportní protein má zejména tripartitní strukturu skládající se ze tří opakovaných domén o délce přibližně 100 aminokyselin.[7][10] Každá repetice tvoří transmembránovou doménu skládající se ze dvou hydrofobních α-šroubovic.[7][8][13] Aminové a karboxylové konce jsou umístěny na cytosolické straně vnitřní mitochondriální membrány.[7][8] Každá doména je spojena dvěma hydrofilními smyčkami umístěnými na cytosolické straně membrány.[7][8][13][14] Dvě a-helixy každé opakované domény jsou spojeny hydrofilními smyčkami umístěnými na straně matrice membrány.[7][8][14] Síť solného můstku je přítomna jak na straně matrice, tak na cytoplazmatické straně transportního proteinu trikarboxylátu.[14]

Transportní mechanismus

Trikarboxylátový transportní protein existuje ve dvou stavech: v cytoplazmatickém stavu, kde přijímá malát z cytoplazmy, a ve stavu matrice, kde přijímá citrát z mitochondriální matrice.[15] Jedno vazebné místo je přítomno blízko středu dutiny transportního proteinu trikarboxylátu, které může být v závislosti na stavu vystaveno buď cytosolu, nebo mitochondriální matrici.[13][14][15] Konformační změna vyvolaná substrátem nastává, když citrát vstupuje ze strany matrice a váže se na centrální dutinu transportního proteinu trikarboxylátu.[7] Tato konformační změna otevírá bránu na cytosolické straně a zavírá bránu na straně matice.[7] Podobně, když malát vstupuje z cytosolické strany, otevře se brána matrice a cytosolická brána se zavře.[7] Každá strana transportéru je otevřená a uzavřená narušením a vytvořením sítí solného můstku, což umožňuje přístup k jednomu vazebnému místu.[13][14][15][16][17]

Relevance nemoci

Mutace v tomto genu byly spojeny s vrozenou chybou metabolismu dohromady D-2- a L-2-hydroxyglutarová acidurie,[18] což byl první hlášený případ patogenní mutace genu SLC25A1.[14][19] Pacienti s D-2 / L-2-hydroxyglutarovou acidurií vykazují u novorozence nástup metabolické encefalopatie, infantilní epilepsii, globální vývojové zpoždění, svalovou hypotonii a časnou smrt.[14][19][20] Předpokládá se, že při onemocnění hraje roli nízká hladina citrátu v cytosolu a vysoká hladina citrátu v mitochondriích způsobená narušeným transportem citrátu.[14][20] Kromě toho byla zvýšená exprese transportního proteinu trikarboxylátu spojena s rakovinou[9][21][22] a produkce zánětlivých mediátorů.[23][24][25] Proto se předpokládá, že inhibice transportního proteinu trikarboxylátu může mít terapeutický účinek při chronických zánětlivých onemocněních a rakovině.[24]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100075 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Heisterkamp N, Mulder MP, Langeveld A, ten Hoeve J, Wang Z, Roe BA, Groffen J (září 1995). "Lokalizace lidského mitochondriálního citrátového transportního genu proteinu na chromozom 22Q11 v kritické oblasti DiGeorgeova syndromu". Genomika. 29 (2): 451–6. doi:10.1006 / geno.1995.9982. PMID  8666394.
  4. ^ Iacobazzi V, Lauria G, Palmieri F (září 1997). "Organizace a sekvence lidského genu pro mitochondriální citrátový transportní protein". Sekvence DNA. 7 (3–4): 127–39. doi:10.3109/10425179709034029. PMID  9254007.
  5. ^ Dolce V, Cappello AR, Capobianco L (září 1997). "Mitochondriální trikarboxylátové a dikarboxylát-trikarboxylátové nosiče: od zvířat po rostliny". IUBMB Life. 66 (7): 462–71. doi:10.1002 / iub.1290. PMID  25045044.
  6. ^ "Entrez Gene: SLC25A1 skupina nosičů rozpuštěných látek 25 (mitochondriální nosič; transportér citrátu), člen 1".
  7. ^ A b C d E F G h i j k l Palmieri F (duben 2013). "Rodina mitochondriálních transportérů SLC25: identifikace, vlastnosti a fyziopatologie". Molekulární aspekty medicíny. 34 (2–3): 465–84. doi:10.1016 / j.mam.2012.05.005. PMID  23266187.
  8. ^ A b C d E F G h i Palmieri F (únor 2004). „Rodina mitochondriálních transportérů (SLC25): fyziologické a patologické důsledky“. Archiv Pflügers. 447 (5): 689–709. doi:10.1007 / s00424-003-1099-7. PMID  14598172.
  9. ^ A b C d E Iacobazzi V, Infantino V, Palmieri F (leden 2013). „Transkripční regulace mitochondriálního citrátu a transportérů karnitinu / acylkarnitinu: dva geny podílející se na biosyntéze mastných kyselin a β-oxidaci“. Biologie. 2 (1): 284–303. doi:10,3390 / biologie2010284. PMC  4009865. PMID  24832661.
  10. ^ A b C Berg JM, Tymoczko JL, Gatto GJ, Stryer L (2015). Biochemie. New York: W.H. Freeman & Company. str. 551. ISBN  978-1-4641-2610-9.
  11. ^ Voet D, Voet JG, Pratt CW (2016). Základy biochemie. USA: Wiley. 687–688. ISBN  978-1-118-91840-1.
  12. ^ Nelson DL, Cox MM (2017). Principy biochemie. New York: W.H. Freeman & Company. 818–819. ISBN  978-1-4641-2611-6.
  13. ^ A b C d King MS, Kerr M, Crichton PG, Springett R, Kunji ER (leden 2016). „Vytvoření sítě cytoplazmatického solného můstku ve stavu matrice je základním krokem v transportním mechanismu mitochondriálního nosiče ADP / ATP“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1857 (1): 14–22. doi:10.1016 / j.bbabio.2015.09.013. PMC  4674015. PMID  26453935.
  14. ^ A b C d E F G h Majd H, King MS, Smith AC, Kunji ER (leden 2018). „Patogenní mutace humánního mitochondriálního nosiče citrátu SLC25A1 vedou ke zhoršení exportu citrátu požadovaného pro syntézu lipidů, dolicholů, ubichinonů a sterolů“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1859 (1): 1–7. doi:10.1016 / j.bbabio.2017.10.002. PMID  29031613.
  15. ^ A b C Robinson AJ, Kunji ER (únor 2006). „Mitochondriální nosiče v cytoplazmatickém stavu mají společné vazebné místo pro substrát“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (8): 2617–22. doi:10.1073 / pnas.0509994103. PMC  1413793. PMID  16469842.
  16. ^ Robinson AJ, Overy C, Kunji ER (listopad 2008). „Mechanismus transportu mitochondriálními nosiči na základě analýzy symetrie“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (46): 17766–71. doi:10.1073 / pnas.0809580105. PMC  2582046. PMID  19001266.
  17. ^ Kunji ER, Robinson AJ (září 2006). "Konzervované vazebné místo pro substrát mitochondriálních nosičů". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1757 (9–10): 1237–48. doi:10.1016 / j.bbabio.2006.03.021. PMID  16759636.
  18. ^ Nota B, Struys EA, Pop A, Jansen EE, Fernandez Ojeda MR, Kanhai WA, Kranendijk M, van Dooren SJ, Bevova MR, Sistermans EA, Nieuwint AW, Barth M, Ben-Omran T, Hoffmann GF, de Lonlay P, McDonald MT, Meberg A, Muntau AC, Nuoffer JM, Parini R, Read MH, Renneberg A, Santer R, Strahleck T, van Schaftingen E, van der Knaap MS, Jakobs C, Salomons GS (duben 2013). „Nedostatek SLC25A1 kódující mitochondriální citrátový nosič způsobuje kombinovanou D-2- a L-2-hydroxyglutarovou kyselinu“. American Journal of Human Genetics. 92 (4): 627–31. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.03.009. PMC  3617390. PMID  23561848.
  19. ^ A b Hoffmann GF, Köckler S (2016). "Poruchy mozkových organických kyselin a jiné poruchy lysinového katabolismu". V Saudubray JM, Baumgartner M, Walter J. (eds.). Vrozené metabolické nemoci. Německo: Springer. str. 344. ISBN  978-3-662-49771-5.
  20. ^ A b Cohen I, Staretz-Chacham O, Wormser O, Perez Y, Saada A, Kadir R, Birk OS (únor 2018). "Nová homozygotní SLC25A1 mutace s narušeným mitochondriálním komplexem V: Možná fenotypová expanze". American Journal of Medical Genetics. Část A. 176 (2): 330–336. doi:10,1002 / ajmg.a.38574. PMID  29226520.
  21. ^ Jiang L, Boufersaoui A, Yang C, Ko B, Rakheja D, Guevara G, Hu Z, DeBerardinis RJ (září 2017). „Kvantitativní analýza metabolického toku odhaluje nekonvenční cestu syntézy mastných kyselin v rakovinných buňkách s nedostatkem mitochondriálního transportního proteinu citrátu“. Metabolické inženýrství. 43 (Pt B): 198–207. doi:10.1016 / j.ymben.2016.11.004. PMC  5429990. PMID  27856334.
  22. ^ Wan-angkan, P .; et al. (2018). „Kombinace mitochondriálních a plazmatických membránových citrátových transportérů inhibuje inhibici de novo lipogeneze a spouští apoptózu v buňkách hepatocelulárního karcinomu“. BioMed Research International. 2018: 3683026. doi:10.1155/2018/3683026. PMC  5818947. PMID  29546056.
  23. ^ Infantino V, Convertini P, Cucci L, Panaro MA, Di Noia MA, Calvello R, Palmieri F, Iacobazzi V (září 2011). „Mitochondriální citrátový nosič: nový hráč zánětu“. The Biochemical Journal. 438 (3): 433–6. doi:10.1042 / BJ20111275. PMID  21787310.
  24. ^ A b Infantino V, Iacobazzi V, Menga A, Avantaggiati ML, Palmieri F (listopad 2014). „Klíčová role mitochondriálního nosiče citrátu (SLC25A1) při zánětu vyvolaném TNFα a IFNγ“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - regulační mechanismy genů. 1839 (11): 1217–1225. doi:10.1016 / j.bbagrm.2014.07.013. PMC  4346166. PMID  25072865.
  25. ^ Palmieri EM, Spera I, Menga A, Infantino V, Porcelli V, Iacobazzi V, Pierri CL, Hooper DC, Palmieri F, Castegna A (srpen 2015). „Acetylace nosiče lidského mitochondriálního citrátu moduluje aktivitu výměny mitochondriálního citrátu / malátu k udržení produkce NADPH během aktivace makrofágu“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1847 (8): 729–38. doi:10.1016 / j.bbabio.2015.04.009. PMID  25917893.

Další čtení

  • Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). „Mapování interakcí lidských proteinů a proteinů ve velkém měřítku hmotnostní spektrometrií“. Molekulární systémy biologie. 3 (1): 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC  1847948. PMID  17353931.
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514.
  • Gong W, Emanuel BS, Collins J, Kim DH, Wang Z, Chen F, Zhang G, Roe B, Budarf ML (červen 1996). "Transkripční mapa DiGeorge a velo-kardio-obličejového syndromu minimální kritická oblast na 22q11". Lidská molekulární genetika. 5 (6): 789–800. CiteSeerX  10.1.1.539.9441. doi:10,1093 / hmg / 5,6789. PMID  8776594.
  • Goldmuntz E, Wang Z, Roe BA, Budarf ML (duben 1996). „Klonování, genomová organizace a chromozomální lokalizace transportního proteinu lidského citrátu do minimální kritické oblasti DiGeorge / velocardiofacial syndromu“. Genomika. 33 (2): 271–6. doi:10.1006 / geno.1996.0191. PMID  8660975.
  • Bonofiglio D, Santoro A, Martello E, Vizza D, Rovito D, Cappello AR, Barone I, Giordano C, Panza S, Catalano S, Iacobazzi V, Dolce V, Andò S (červen 2013). "Mechanismy divergentních účinků aktivovaného peroxisomového proliferátoru aktivovaného receptoru-y na expresi mitochondriálního citrátového nosiče ve 3T3-L1 fibroblastech a zralých adipocytech". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1831 (6): 1027–36. doi:10.1016 / j.bbalip.2013.01.014. PMID  23370576.

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.