Rodina transportérů aniontů organo - Organo anion transporter family

Rodina polypeptidů transportujících organické anionty (OATP)
Identifikátory
SymbolOATP
PfamPF03137
InterProIPR004156
TCDB2.A.60

Členové Rodina organoaniontových transportérů (OAT) (polypeptidy transportující organické anionty, OATP) jsou membránové transportní proteiny nebo „transportéry“, které zprostředkovávají přepravu převážně organických látek anionty přes buněčná membrána. Proto jsou OATP přítomny v lipidové dvojvrstvě buněčné membrány a působí jako vrátní buňky. OATP patří do Rodina nosiče Solute (SLC) a hlavní pomocná rodina.[1]

Zobecněné transportní reakce katalyzované členy rodiny OAT jsou:

Anion (vstup) → Anion (výstup)

Anion1 (in) + Anion2 (out) → Anion1 (out) + Anion2 (v)

Funkce

Proteiny z rodiny OAT katalyzují Na+- nezávislý usnadněný transport poměrně velkých amfipatických organických aniontů (a méně často neutrálních nebo kationtových léčiv), jako je bromsulfobromftalein, prostaglandiny, konjugované a nekonjugované žlučové kyseliny (taurocholát a cholát), steroidní konjugáty, hormony štítné žlázy, aniontové oligopeptidy, léky, toxiny a další xenobiotika.[2] Ukázalo se, že jeden člen rodiny, OATP2B1, používá cytoplazmatický glutamát jako výměnný anion.[3] Mezi dobře charakterizované substráty patří četné léky včetně statiny, angiotensin -invertující enzymové inhibitory, blokátory receptorů pro angiotensin, antibiotika, antihistaminika, antihypertenziva a protinádorové léky.[4] Mezi další substráty patří luciferin, hormony štítné žlázy a chinolony.[2][5][6]

Polypeptidy transportující organické aniony nesou žlučové kyseliny stejně jako bilirubin a mnoho hormonů, jako jsou štítné žlázy a steroidní hormony napříč bazolaterální membrána (čelí sinusoidům) v hepatocyty, pro vylučování žlučí.[7] Kromě exprese v játrech jsou OATP exprimovány v mnoha dalších tkáních na bazolaterálních a apikálních membránách, transportujících anionty i neutrálních a dokonce kationtových sloučenin. Přepravují také extrémně různorodou škálu lékových sloučenin, od protirakovinných, antibiotických, lipidových až po antidiabetické léky, stejně jako toxiny a jedy.

Je známo, že různé protinádorové léky, jako je pazopanib, vandetanib, nilotinib, canertinib a erlotinib, jsou transportovány prostřednictvím OATP (OATP-1B1 a OATP-1B3).[8] Některé z nich byly také hlášeny jako inhibitory určitých OATP: pazopanib a nilotinib proti OATP-1B1 a vandetanib proti OATP-1B3.[9]

Také transportují barvivo bromosulfopthalein, využívající ji jako látku pro testování jater.[7]

Homologie

Různé paralogy u savců mají odlišné, ale překrývající se substrátové specificity a distribuce tkání, jak shrnuli Hagenbuch a Meier.[4] Tito autoři také poskytují a fylogenetický strom savčích členů rodiny, což ukazuje, že spadají do pěti rozeznatelných podskupin, z nichž čtyři vykazují hluboko se rozvětvující podskupiny. Všechny sekvence v podrodině jsou však> 60% identické, zatímco sekvence mezi podrodinami jsou> 40% identické.[4] Jak také prokázali Hagenbuch a Meier, všichni kromě jednoho (OatP4a1) savčích homologů se shlukují společně, odděleně od všech ostatních zvířecích (hmyzích a červových) homologů.[4]

Homology rodiny OAT byly nalezeny u jiných zvířat, ale ne mimo zvíře království. Tyto transportéry byly charakterizovány u savců, ale homology jsou přítomny v Drosophila melanogaster, Anopheles gambiae, a Caenorhabditis elegans. Savčí proteiny z rodiny OAT vykazují vysoký stupeň tkáňové specificity.

Lidské proteiny

Tabulka níže ukazuje 11 známých lidských OATP. Poznámka: Lidské OATP jsou označeny velkými písmeny, zvířecí OATP jsou označeny písmeny nižší třídy. „SLCO“ znamená jejich genový název; „organický anion rozpuštěného nosiče.“ Předchozí nomenklatura používající písmena a číslice (např. OATP-A, OATP-8 již není správná. Nejlépe charakterizovanými lidskými OATP jsou OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1. O funkci a vlastnostech OATP5A1 a OATP6A1 je známo velmi málo.

ZkratkaNázev proteinuUmístění
SLCO1A2Člen rodiny transportérů organických aniontů rozpuštěných látek 1A2Všudypřítomný
SLCO1B1Člen rodiny transportérů rozpuštěných nosičů organických aniontů 1B1Játra
SLCO1B3Člen rodiny transportérů organických aniontů rozpuštěných látek 1B3Játra
SLCO1C1Člen rodiny transportérů rozpuštěných nosičů organických aniontů 1C1Mozek, varlata
SLCO2A1Člen rodiny transportérů rozpuštěných nosičů organických aniontů 2A1Všudypřítomný
SLCO2B1Člen rodiny transportérů organických aniontů rozpuštěných látek 2B1Všudypřítomný
SLCO3A1Člen rodiny transportérů rozpuštěných nosičů organických aniontů 3A1Varlata, mozek, srdce, plíce, slezina
SLCO4A1Člen rodiny transportérů organických aniontů rozpuštěné látky 4A1Srdce, placenta, plíce, játra
SLCO4C1Člen rodiny transportérů organických aniontů rozpuštěné látky 4C1Ledviny
SLCO5A1Člen rodiny transportéru organických aniontů rozpuštěné látky 5A1Prsa, mozek plodu, prostata
SLCO6A1Člen rodiny transportérů organických aniontů rozpuštěné látky 6A1Varlata, slezina, mozek, placenta

Farmakologie

OATP hrají roli při transportu některých tříd léků přes buněčnou membránu, zejména v játrech a ledvinách. V játrech jsou OATP exprimovány na bazolaterální membráně hepatocytů a transportují sloučeniny do hepatocytů po biotransformace. S OATP byla spojena řada lékových interakcí, které ovlivňují farmakokinetiku a farmakodynamiku léků. To je nejčastěji situace, kdy jeden lék inhibuje transport jiného léku do hepatocytů, takže je v těle zadržován déle (tj. Zvýšený poločas v plazmě). OATP, které jsou s těmito interakcemi spojeny nejvíce, jsou OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1, které jsou všechny přítomny na bazolaterální (sinusové) membráně hepatocytů. Je známo, že OATP1B1 a OATP1B3 hrají důležitou roli v dispozici jaterních léčiv. Tyto OATP přispívají k prvnímu kroku akumulace v játrech a mohou ovlivnit dispozici léčiva jaterní cestou.[8] Nejvíce klinicky relevantní interakce byly spojeny s léky snižujícími lipidy statiny, což vedlo k odstranění cerivastatin z trhu v roce 2002. Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) jsou také spojeny s OATP; zejména OATP1B1.

Mnoho modulátorů funkce OATP bylo identifikováno na základě in vitro výzkumu buněčných linií transfektovaných OATP.[10][11] Byla pozorována aktivace i inhibice OATP a byl vyvinut model in silico pro identifikaci modulace OATP na základě struktury.[12]

Protože inhibitory tyrosinkinázy (TKI) jsou metabolizovány v játrech, lze interakci TKI s OATP1B1 a OATP1B3 považovat za důležité molekulární cíle pro lékové interakce zprostředkované transportérem.[8]

Spolu s transportéry organických aniontů, transportéry organických kationtů a Transportéry kazet s vazbou ATP OATP hrají důležitou roli při absorpci, distribuci, metabolismu a vylučování (PŘIDEJ MĚ ) mnoha drog.

Vývoj

OATP jsou přítomny u mnoha zvířat, včetně ovocných mušek, zebrafish, psů, krav, potkanů, myší, opic a koní. OATP nejsou přítomny v bakteriích, což naznačuje jejich vývoj ze zvířecí říše. Homology však nekorelují dobře s lidskými OATP, a proto je pravděpodobné, že izoformy vznikly duplikací genů. OATPs však byly nalezeny v hmyzu,[13] což naznačuje, že jejich vývoj byl na počátku formování zvířecí říše.

Reference

  1. ^ Hagenbuch B, Meier PJ (únor 2004). „Organické aniontové transportní polypeptidy rodiny OATP / SLC21: fylogenetická klasifikace jako nadrodina OATP / SLCO, nová nomenklatura a molekulární / funkční vlastnosti“ (PDF). Archiv Pflügers. 447 (5): 653–65. doi:10.1007 / s00424-003-1168-r. PMID  14579113. S2CID  21837213.
  2. ^ A b Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (prosinec 2015). „Aminokyselinové zbytky v domnělé transmembránové doméně 11 transportujícího lidský organický aniont Polypeptid 1B1 diktuje transportní substrát, vazba, stabilita a obchodování“. Molekulární farmaceutika. 12 (12): 4270–6. doi:10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00466. PMID  26562723.
  3. ^ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, Lewis RM (říjen 2015). „Cyklus glutamátu může řídit transport organických aniontů na bazální membránu lidského placentárního syncytiotrofoblastu“. The Journal of Physiology. 593 (20): 4549–59. doi:10.1113 / JP270743. PMC  4606536. PMID  26277985.
  4. ^ A b C d Hagenbuch B, Stieger B (01.06.2013). „Nadrodina transportérů SLCO (dříve SLC21)“. Molekulární aspekty medicíny. 34 (2–3): 396–412. doi:10.1016 / j.mam.2012.10.009. PMC  3602805. PMID  23506880.
  5. ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (říjen 2003). „Funkční charakterizace potkaního mozku specifického transportéru organických aniontů (Oatp14) na hematoencefalické bariéře: transportér s vysokou afinitou k tyroxinu“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (44): 43489–95. doi:10,1074 / jbc.M306933200. PMID  12923172.
  6. ^ Patrick PS, Lyons SK, Rodrigues TB, Brindle KM (říjen 2014). „Oatp1 zvyšuje bioluminiscenci tím, že působí jako transportér plazmatické membrány pro D-luciferin“. Molekulární zobrazování a biologie. 16 (5): 626–34. doi:10.1007 / s11307-014-0741-4. PMC  4161938. PMID  24798747.
  7. ^ A b Stránky 980–990 v:Walter F. Boron (2003). Lékařská fyziologie: buněčný a molekulární přístup. Elsevier / Saunders. str. 1300. ISBN  1-4160-2328-3.
  8. ^ A b C Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (březen 2014). „Role OATP-1B1 a / nebo OATP-1B3 v jaterní dispozici inhibitorů tyrosinkinázy“. Metabolismus léků a lékové interakce. 29 (3): 179–90. doi:10.1515 / dmdi-2013-0062. PMC  4407685. PMID  24643910.
  9. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (květen 2014). "Inhibice OATP-1B1 a OATP-1B3 inhibitory tyrosinkinázy". Metabolismus léků a lékové interakce. 29 (4): 249–59. doi:10.1515 / dmdi-2014-0014. PMC  4407688. PMID  24807167.
  10. ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (březen 2010). „Interakce inhibitorů HIV proteázy s OATP1B1, 1B3 a 2B1“ (PDF). Xenobiotica; Osud cizích sloučenin v biologických systémech. 40 (3): 163–76. doi:10.3109/00498250903509375. PMID  20102298. S2CID  207426839.
  11. ^ De Bruyn T, Fattah S, Stieger B, Augustijns P, Annaert P (listopad 2011). „Sodný fluorescein je substrát sondy pro transport léčiv v játrech zprostředkovaný OATP1B1 a OATP1B3.“ Journal of Pharmaceutical Sciences. 100 (11): 5018–30. doi:10,1002 / jps.22694. PMID  21837650.
  12. ^ De Bruyn T, van Westen GJ, Ijzerman AP, Stieger B, de Witte P, Augustijns PF, Annaert PP (červen 2013). "Strukturní identifikace inhibitorů OATP1B1 / 3". Molekulární farmakologie. 83 (6): 1257–67. doi:10,1124 / mol. 112,084152. PMID  23571415. S2CID  10627787.
  13. ^ Torrie LS, Radford JC, Southall TD, Kean L, Dinsmore AJ, Davies SA, Dow JA (září 2004). „Rozlišení paradoxu hmyzu a ouabainu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (37): 13689–93. Bibcode:2004PNAS..10113689T. doi:10.1073 / pnas.0403087101. PMC  518814. PMID  15347816.


Do tato úprava, tento článek používá obsah z „2.A.60 Rodina organických aniontových transportérů (OAT)“, který je licencován způsobem, který umožňuje opětovné použití v rámci Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License, ale ne pod GFDL. Je třeba dodržovat všechny příslušné podmínky.