KAT5 - KAT5

KAT5
Protein HTATIP PDB 2ou2.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyKAT5, ESA1, HTATIP, HTATIP1, PLIP, TIP, TIP60, ZC2HC5, cPLA2, lysin acetyltransferáza 5
Externí IDOMIM: 601409 MGI: 1932051 HomoloGene: 100661 Genové karty: KAT5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomic location for KAT5
Genomic location for KAT5
Kapela11q13.1Start65,711,996 bp[1]
Konec65,719,604 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE HTATIP 206689 x at fs.png

PBB GE HTATIP 214258 x at fs.png

PBB GE HTATIP 209192 x at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10524

81601

Ensembl

ENSG00000172977

ENSMUSG00000024926

UniProt

Q92993

Q8CHK4

RefSeq (mRNA)

NM_001206833
NM_006388
NM_182709
NM_182710

RefSeq (protein)

NP_001193762
NP_006379
NP_874368
NP_874369

Místo (UCSC)Chr 11: 65,71 - 65,72 MbChr 19: 5,6 - 5,61 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Histon acetyltransferáza KAT5 je enzym že u lidí je kódován KAT5 gen.[5][6] Běžně se také označuje jako TIP60.

Protein kódovaný tímto genem patří do rodiny MYST histon acetyl transferázy (HATs) a původně byl izolován jako HIV-1 TAT-interaktivní protein. HAT hrají při regulaci důležitou roli chromatin remodelace, transkripce a jiné jaderné procesy acetylací histon a nonhistonové proteiny. Tento protein je histon acetyláza, která hraje roli v Oprava DNA a apoptóza a hraje se v něm důležitá role signální transdukce. Alternativní sestřih tohoto genu vede k několika variantám transkriptu.[6]

Struktura

Struktura KAT5 zahrnuje acetyl CoA vazebná doména a zinkový prst v doméně MYST a doméně CHROMO.[7] Přebytek acetyl CoA je nezbytný pro acetylaci histonů. Ukázalo se, že doména se zinkovým prstem pomáhá také v procesu acetylace.[8] CHROMO doména pomáhá v KAT5 schopnost vázat chromatin, což je důležité pro opravu DNA.[9]

Funkce

Enzym KAT5 je známý pro acetylaci histony v nukleosom, který mění vazbu s DNA. Acetylace neutralizuje pozitivní náboj na histonech a snižuje vazebnou afinitu negativně nabité DNA.[10] To zase snižuje sterickou zábranu DNA a zvyšuje interakci transkripčních faktorů a dalších proteinů. Tři klíčové funkce KAT5 jsou jeho schopnost regulace transkripce, Oprava DNA, a apoptóza.

Transkripce

Transkripční faktory jako E2F bílkoviny a c-Myc může regulovat expresi proteinů, zejména těch, které se účastní buněčného cyklu.[11][12] KAT5 acetyláty histonů na genech těchto transkripčních faktorů, které podporují jejich aktivitu.

Oprava DNA

KAT5 je důležitý enzym pro opravu DNA a návrat buněčné funkce k normálu prostřednictvím jeho regulace ataxia telangiectasia mutant (ATM) protein kináza.[13] ATM protein kináza fosforyláty a proto aktivuje proteiny zapojené do opravy DNA. Aby však byla funkční, musí být proteinová kináza ATM acetylována proteinem KAT5. Nedostatek KAT5 potlačuje aktivitu proteinkinázy ATM a snižuje schopnost buňky korigovat svou DNA.

KAT5 také pracuje později v procesu opravy DNA, protože slouží jako kofaktor pro TRRAP.[14] TRRAP zvyšuje remodelaci DNA vazbou na chromatin blízko zlomených dvouvláknových sekvencí DNA. KAT5 napomáhá tomuto uznání.

Apoptóza

P53 je dobře známo, že způsobuje buňky apoptóza po poškození DNA. Acetylace p53 pomocí KAT5 indukuje tuto buněčnou smrt.[11] Proto nedostatek KAT5 umožňuje buňkám s poškozenou DNA vyhnout se apoptóze a pokračovat v dělení.

Nařízení

KAT5 katalytická aktivita je regulována fosforylací jeho histonů během G2 / M fáze buněčného cyklu.[15] Fosforylace KAT5 seriny 86 a 90 snižuje jeho aktivitu. Proto rakovinným buňkám s nekontrolovaným růstem a nesprávnými kontrolními body G2 / M chybí regulace KAT5 cyklin dependentní kináza (CDK) fosforylace.

Klinický význam

KAT5 má mnoho klinicky významných důsledků, které z něj činí užitečný cíl pro diagnostické nebo terapeutické přístupy. KAT5 především pomáhá regulovat rakovinu, HIV a neurodegenerativní onemocnění.[7]

Rakovina

Jak již bylo zmíněno výše, KAT5 pomáhá opravit DNA a upregualizovat nádorové supresory, jako je p53. Proto mnoho rakoviny jsou označeny snížením mRNA KAT5. KAT5 je také spojen s metastázami a malignitou.[16]

  • Rakovina tlustého střeva[17]
  • Rakovina plic[11]
  • Rakovina prsu[18]
  • Slinivka[18]
  • Rakovina žaludku[19]
  • Metastatický melanom[16]

Studie také ukázaly, že KAT5 zvyšuje schopnost chemoterapie zastavit růst nádoru, což dokazuje jeho potenciál pro použití v kombinované terapii.[18]

KAT5 však není vždy protirakovinový. Může zvýšit aktivitu proteinů pro viry, které způsobují rakovinu, jako je lidský lymfocytární virus T-buněk typu 1 (HTLV), což může vést k leukémii a lymfomu.[20] KAT5 navíc reaguje s lidský papilomavirus (HPV), virus odpovědný za rakovinu děložního čípku.[21]

Jiné proteiny, které KAT5 podporuje, mohou také vést k rakovině. Například nadměrně vyjádřeno E2F1, transkripční faktor, se podílí na progresi melanomu.[22] Je třeba provést další výzkum, aby bylo možné jasně objasnit celkovou roli KAT5 v rakovině.

HIV

KAT5 se váže na HIV-1 Transaktivátor Tat a pomáhá podporovat replikaci HIV.[23]

Stárnutí a neurodegenerace

TIP60 reguluje různé buněčné dráhy včetně autofagie, opravy DNA, přežití neuronů, učení / paměti, spánkového / bdícího vzorce a obratu bílkovin, což vše přispívá k buněčné homeostáze a zdraví organismu, aby se zabránilo stárnutí a neurodegeneraci.[24]

Interakce

Protokol HTATIP byl prokázán komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000172977 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024926 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kamine J, Elangovan B, Subramanian T, Coleman D, Chinnadurai G (únor 1996). „Identifikace buněčného proteinu, který specificky interaguje s esenciální cysteinovou oblastí transaktivátoru HIV-1 Tat“. Virologie. 216 (2): 357–66. doi:10.1006 / viro.1996.0071. PMID  8607265.
  6. ^ A b „Entrez Gene: HTATIP HIV-1 Tat interagující protein, 60 kDa“.
  7. ^ A b Mattera, L (2011). "HTATIP (HIV-1 Tat interagující protein, 60 kDa)". Atlas genetiky a cytogenetiky v onkologii a hematologii (3). doi:10.4267/2042/38522. hdl:2042/38522.
  8. ^ Kim MY, Ann EJ, Kim JY, Mo JS, Park JH, Kim SY, Seo MS, Park HS (září 2007). „Tip60 histon acetyltransferáza působí jako negativní regulátor signalizace Notch1 pomocí acetylace“. Molekulární a buněčná biologie. 27 (18): 6506–19. doi:10.1128 / MCB.01515-06. PMC  2099611. PMID  17636029.
  9. ^ Koonin EV, Zhou S, Lucchesi JC (listopad 1995). „Chromo nadčeleď: noví členové, duplikace chromo domény a možná role při dodávání transkripčních regulátorů chromatinu“. Výzkum nukleových kyselin. 23 (21): 4229–33. doi:10.1093 / nar / 23.21.4229. PMC  307373. PMID  7501439.
  10. ^ Lee, Frank. „Genová transkripce: acetylace histonu, methylace DNA a epigenetika“. Webová kniha o molekulární biologii. Vydávání webových knih.
  11. ^ A b C Van Den Broeck A, Nissou D, Brambilla E, Eymin B, Gazzeri S (únor 2012). "Aktivace sítě Tip60 / E2F1 / ERCC1 v buňkách lidského plicního adenokarcinomu vystavených cisplatině". Karcinogeneze. 33 (2): 320–5. doi:10.1093 / carcin / bgr292. PMID  22159227.
  12. ^ Patel JH, Du Y, Ard PG, Phillips C, Carella B, Chen CJ, Rakowski C, Chatterjee C, Lieberman PM, Lane WS, Blobel GA, McMahon SB (prosinec 2004). „Onkoprotein c-MYC je substrátem acetyltransferáz hGCN5 / PCAF a TIP60“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (24): 10826–34. doi:10.1128 / MCB.24.24.10826-10834.2004. PMC  533976. PMID  15572685.
  13. ^ Sun Y, Jiang X, Chen S, Fernandes N, cena BD (září 2005). „Role histonové acetyltransferázy Tip60 při acetylaci a aktivaci ATM“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (37): 13182–7. Bibcode:2005PNAS..10213182S. doi:10.1073 / pnas.0504211102. PMC  1197271. PMID  16141325.
  14. ^ Murr R, Loizou JI, Yang YG, Cuenin C, Li H, Wang ZQ, Herceg Z (leden 2006). „Acetylace histonu pomocí Trrap-Tip60 moduluje načtení opravných proteinů a opravu dvouřetězcových zlomů DNA“. Přírodní buněčná biologie. 8 (1): 91–9. doi:10.1038 / ncb1343. PMID  16341205. S2CID  25051471.
  15. ^ Lemercier C, Legube G, Caron C, Louwagie M, Garin J, Trouche D, Khochbin S (únor 2003). „Aktivita tip60 acetyltransferázy je řízena fosforylací“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (7): 4713–8. doi:10,1074 / jbc.M211811200. PMID  12468530. S2CID  8276821.
  16. ^ A b Chen G, Cheng Y, Tang Y, Martinka M, Li G (listopad 2012). "Role Tip60 v migraci buněk lidského melanomu, metastázách a přežití pacientů". The Journal of Investigative Dermatology. 132 (11): 2632–41. doi:10.1038 / jid.2012.193. PMID  22673729.
  17. ^ Chevillard-Briet M, Quaranta M, Grézy A, Mattera L, Courilleau C, Philippe M, Mercier P, Corpet D, Lough J, Ueda T, Fukunaga R, Trouche D, Escaffit F (duben 2014). "Souhra mezi enzymy modifikujícími chromatin řídí progresi rakoviny tlustého střeva prostřednictvím signalizace Wnt". Lidská molekulární genetika. 23 (8): 2120–31. doi:10,1093 / hmg / ddt604. PMID  24287617.
  18. ^ A b C Ravichandran P, Ginsburg D (duben 2015). „Nadměrná exprese Tip60 zhoršuje chemoterapeutickou léčbu léky v buněčných liniích prsu, pankreatu a rakoviny plic“. FASEB Journal. 29: Dodatek 725.21. doi:10.1096 / fasebj.29.1_supplement.725.21 (neaktivní 11. 10. 2020).CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  19. ^ Sakuraba K, Yokomizo K, Shirahata A, Goto T, Saito M, Ishibashi K, Kigawa G, Nemoto H, Hibi K (leden 2011). "TIP60 jako potenciální marker pro malignitu rakoviny žaludku". Protinádorový výzkum. 31 (1): 77–9. PMID  21273583.
  20. ^ Awasthi S, Sharma A, Wong K, Zhang J, Matlock EF, Rogers L, Motloch P, Takemoto S, Taguchi H, Cole MD, Lüscher B, Dittrich O, Tagami H, Nakatani Y, McGee M, Girard AM, Gaughan L , Robson CN, Monnat RJ, Harrod R (červenec 2005). „Zesilovač lidského lymfocytárního viru typu 1 s transformačním potenciálem Myc stabilizuje transkripční interakce Myc-TIP60“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (14): 6178–98. doi:10.1128 / MCB.25.14.6178-6198.2005. PMC  1168837. PMID  15988028.
  21. ^ Hong S, Dutta A, Laimins LA (duben 2015). „Acetyltransferáza Tip60 je kritickým regulátorem diferenciačně závislé amplifikace lidských papilomavirů“. Journal of Virology. 89 (8): 4668–75. doi:10.1128 / JVI.03455-14. PMC  4442364. PMID  25673709.
  22. ^ Alla V, Engelmann D, Niemetz A, Pahnke J, Schmidt A, Kunz M, Emmrich S, Steder M, Koczan D, Pützer BM (leden 2010). "E2F1 v progresi melanomu a metastázách". Journal of the National Cancer Institute. 102 (2): 127–33. doi:10.1093 / jnci / djp458. PMID  20026813.
  23. ^ Kamine J, Elangovan B, Subramanian T, Coleman D, Chinnadurai G (únor 1996). „Identifikace buněčného proteinu, který specificky interaguje s esenciální cysteinovou oblastí transaktivátoru HIV-1 Tat“. Virologie. 216 (2): 357–66. doi:10.1006 / viro.1996.0071. PMID  8607265.
  24. ^ Li, Zhiquan; Rasmussen, Lene Juel (2020-10-19). „TIP60 ve stárnutí a neurodegeneraci“. Recenze výzkumu stárnutí: 101195. doi:10.1016 / j.arr.2020.101195. ISSN  1568-1637.
  25. ^ Gaughan L, Logan IR, Cook S, Neal DE, Robson CN (červenec 2002). „Tip60 a histon-deacetyláza 1 regulují aktivitu androgenního receptoru změnami stavu acetylace receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (29): 25904–13. doi:10,1074 / jbc.M203423200. PMID  11994312. S2CID  9930504.
  26. ^ Dechend R, Hirano F, Lehmann K, Heissmeyer V, Ansieau S, Wulczyn FG, Scheidereit C, Leutz A (červen 1999). „Bcl-3 onkoprotein působí jako přemosťující faktor mezi NF-kappaB / Rel a nukleárními regulátory“. Onkogen. 18 (22): 3316–23. doi:10.1038 / sj.onc.1202717. PMID  10362352. S2CID  2356435.
  27. ^ Gavaravarapu S, Kamine J (březen 2000). "Tip60 inhibuje aktivaci CREB proteinu proteinkinázou A". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 269 (3): 758–66. doi:10,1006 / bbrc.2000.2358. PMID  10720489.
  28. ^ Nordentoft I, Jørgensen P (srpen 2003). „Acetyltransferáza 60 kDa trans-působící regulační protein proteinu interagujícího s HIV typu 1 (Tip60) interaguje s translokačním genem leukémie transformujícím E26 (TEL) a funguje jako transkripční ko-represor“. The Biochemical Journal. 374 (Pt 1): 165–73. doi:10.1042 / BJ20030087. PMC  1223570. PMID  12737628.
  29. ^ Lee HJ, Chun M, Kandror KV (květen 2001). „Tip60 a HDAC7 interagují s endotelinovým receptorem a a mohou se účastnit následné signalizace“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (20): 16597–600. doi:10,1074 / jbc.C000909200. PMID  11262386. S2CID  38498534.
  30. ^ Hejna J, Holtorf M, Hines J, Mathewson L, Hemphill A, Al-Dhalimy M, Olson SB, Moses RE (duben 2008). „Tip60 je vyžadován pro opravu křížového propojení DNA mezi vlákny ve Fanconiho anemické dráze“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (15): 9844–51. doi:10,1074 / jbc.M709076200. PMC  2398728. PMID  18263878.
  31. ^ Xiao H, Chung J, Kao HY, Yang YC (březen 2003). "Tip60 je spolupresorátor pro STAT3". The Journal of Biological Chemistry. 278 (13): 11197–204. doi:10,1074 / jbc.M210816200. PMID  12551922. S2CID  6317335.
  32. ^ Legube G, Linares LK, Lemercier C, Scheffner M, Khochbin S, Trouche D (duben 2002). „Tip60 je zaměřen na degradaci zprostředkovanou proteazomy Mdm2 a hromadí se po UV záření“. Časopis EMBO. 21 (7): 1704–12. doi:10.1093 / emboj / 21.7.1704. PMC  125958. PMID  11927554.
  33. ^ Frank SR, Parisi T, Taubert S, Fernandez P, Fuchs M, Chan HM, Livingston DM, Amati B (červen 2003). „MYC získává komplex histon-acetyltransferázy TIP60 na chromatin“. Zprávy EMBO. 4 (6): 575–80. doi:10.1038 / sj.embor.embor861. PMC  1319201. PMID  12776177.
  34. ^ Sheridan AM, Force T, Yoon HJ, O'Leary E, Choukroun G, Taheri MR, Bonventre JV (červenec 2001). „PLIP, nová varianta sestřihu Tip60, interaguje s cytosolickou fosfolipázou A (2) skupiny IV, indukuje apoptózu a potencuje produkci prostaglandinu“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (14): 4470–81. doi:10.1128 / MCB.21.14.4470-4481.2001. PMC  87107. PMID  11416127.
  35. ^ Bakshi, K., Ranjitha, B., Dubey, S. a kol. Nový komplex proteinu HAT TIP60 a jaderného receptoru PXR podporuje migraci a adhezi buněk. Sci Rep 7, 3635 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-03783-w

Další čtení

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q92993 (Histon acetyltransferáza KAT5) na PDBe-KB.