FANCD2 - FANCD2

FANCD2
Identifikátory
AliasyFANCD2, FA-D2, FA4, FACD, FAD, FAD2, FANCD, skupina doplňování anémie Fanconi D2, skupina doplňování FA D2
Externí IDOMIM: 613984 MGI: 2448480 HomoloGene: 13212 Genové karty: FANCD2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomic location for FANCD2
Genomic location for FANCD2
Kapela3p25.3Start10,026,414 bp[1]
Konec10,101,930 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2177

211651

Ensembl

ENSG00000144554

ENSMUSG00000034023

UniProt

Q9BXW9

Q80V62

RefSeq (mRNA)

NM_001033244
NM_001347350

RefSeq (protein)

NP_001028416
NP_001334279

Místo (UCSC)Chr 3: 10,03 - 10,1 MbChr 6: 113,53 - 113,6 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Protein skupiny D2 z anémie skupiny Fanconi je protein že u lidí je kódován FANCD2 gen.[5][6] Skupina pro doplňování anémie Fanconi (FANC ) v současné době zahrnuje FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (také nazývaný BRCA2), FANCD2 (tento gen), FANCE, FANCF, FANCG, FANCI , FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN a FANCO.

Funkce

Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA - některé klíčové kroky. bankomat (ATM) je a protein kináza který je přijat a aktivován uživatelem Dvouřetězcové zlomy DNA. Poškození dvouřetězcových DNA také aktivuje Komplex jádra anémie Fanconi (FANCA / B / C / E / F / G / L / M).[7] Základní komplex FA monoubiquitinates navazující cíle FANCD2 a FANCI.[8] ATM se aktivuje (fosforyluje) CHEK2 a FANCD2[9] CHEK2 fosforyluje BRCA1.[10] Ubiquinated FANCD2 komplexy s BRCA1 a RAD51.[11] Protein PALB2 funguje jako rozbočovač,[12] sdružuje BRCA1, BRCA2 a RAD51 v místě dvouřetězcového zlomu DNA a také se váže na RAD51C, člena komplexu paralogů RAD51 RAD51B -RAD51C -RAD51D -XRCC2 (BCDX2). Komplex BCDX2 je zodpovědný za nábor nebo stabilizaci RAD51 na místech poškození.[13] RAD51 hraje hlavní roli v homologní rekombinace oprava DNA během opravy dvouvláknového zlomu. V tomto procesu probíhá ATP závislá výměna řetězců DNA, ve které jedno vlákno napadá řetězce párů bází homologních molekul DNA. RAD51 se podílí na hledání homologie a fází párování řetězců procesu.

Fanconiho anémie je geneticky homozygotní recesivní porucha charakterizovaná chromozomální nestabilita, zvýšená přecitlivělost na síťovací činidla DNA chromozomální poškození a vadný Oprava DNA. Členové skupiny pro doplňování anémie Fanconi nesdílejí podobnost sekvence; jsou příbuzné jejich sestavením do společného komplexu jaderných proteinů. Tento gen kóduje protein pro komplementační skupinu D2. Tento protein je monoubiquitinated v reakci na poškození DNA, což má za následek jeho lokalizaci do jaderných ložisek s jinými proteiny (BRCA1 a BRCA2 ) podílející se na opravě DNA zaměřené na homologii (viz obrázek: Rekombinační oprava poškození dvouřetězcových DNA). A jaderný komplex obsahující FANCA, FANCA, FANCB, FANCC, FANCE, FANCF, FANCL a FANCG proteiny jsou potřebné pro aktivaci proteinu FANCD2 na mono-ubikvitinovaný izoforma.[14]

Monob ubikinace FANCD2 je nezbytná pro opravu meziřetězcových řetězců DNA a upíná protein na DNA společně s jeho partnerským proteinem FANCI. Monoubiquitinated FANCD2: FANCI complex coats DNA in the filament-like array, potential as a way to protect DNA associated with stagled replication.[15]

Mono-ubikvitinace je také nutná pro interakci s nukleázou FAN1. FAN1 nábor a jeho následná aktivita omezují progresi vidlice replikace DNA a zabraňují výskytu abnormalit chromozomu, když se zastaví vidlice replikace DNA.[16]

Neplodnost

Lidé s nedostatkem FANCD vykazují hypogonadismus, mužskou neplodnost, zhoršenou spermatogenezi a sníženou plodnost žen. Podobně myši s deficitem FANCD2 vykazují hypogonadismus, zhoršenou plodnost a zhoršenou gametogenezi.[17]

U nemutantní myši je FANCD2 vyjádřen v spermatogonie, pre-leptotenové spermatocyty a v spermatocytech v leptotenové, zygotenové a rané pachytenové fázi redukční dělení buněk.[18] v synaptonemální komplexy meiotických chromozomů aktivovaný protein FANCD2 ko-lokalizuje s BRCA1 (protein citlivosti na rakovinu prsu).[14] Mutantní myši FANCD2 vykazují chybné párování chromozomů během pachytenové fáze meiózy a zárodečná buňka ztráta.[19] Aktivovaný protein FANCD2 může normálně fungovat před zahájením meiotické rekombinace, snad k přípravě chromozomů na synapsi, nebo k regulaci následných rekombinačních událostí.[14]

Klinický význam

Tabákový kouř potlačuje expresi FANCD2, který kóduje „pečovatele“ nebo mechanismus opravy poškození DNA.[20]

Rakovina

Myši s mutací FANCD2 mají významně zvýšený výskyt nádorů, včetně adenomů vaječníků, žaludku a jater, stejně jako hepatocelulárních, plicních, vaječníkových a prsních karcinomů.[17][19] Lidé s nedostatkem FANCD2 zvýšili akutní myeloidní leukémii a spinocelulární karcinomy (spinocelulární karcinomy hlavy a krku a anogenitální karcinomy).[17]. Plicní skvamózní nádory exprimují vysoké hladiny FANCD2 a členů dráhy anémie Fanconia. [21]

Monoubiquitinace FANCD2 je také potenciálním terapeutickým cílem při léčbě rakoviny.[22]

Interakce

FANCD2 bylo prokázáno komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000144554 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000034023 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Whitney M, Thayer M, Reifsteck C, Olson S, Smith L, Jakobs PM, et al. (Listopad 1995). „Přenos chromozomů zprostředkovaný mikrobuňkami mapuje gen Fanconiho anemické skupiny D na chromozom 3p“. Genetika přírody. 11 (3): 341–3. doi:10.1038 / ng1195-341. PMID  7581463. S2CID  451042.
  6. ^ Timmers C, Taniguchi T, Hejna J, Reifsteck C, Lucas L, Bruun D a kol. (Únor 2001). "Poziční klonování nového genu Fanconiho anémie, FANCD2". Molekulární buňka. 7 (2): 241–8. doi:10.1016 / S1097-2765 (01) 00172-1. PMID  11239453.
  7. ^ D'Andrea AD (květen 2010). „Dráhy citlivosti u Fanconiho anémie a rakoviny prsu“. The New England Journal of Medicine. 362 (20): 1909–19. doi:10.1056 / NEJMra0809889. PMC  3069698. PMID  20484397.
  8. ^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (září 2009). „Fanconiho anemický protein FANCM je řízen FANCD2 a ATR / ATM cestami“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (38): 25560–8. doi:10,1074 / jbc.M109,007690. PMC  2757957. PMID  19633289.
  9. ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (květen 2011). "Koordinovaný účinek drah Fanconiho anémie a ataxie telangiektázie v reakci na oxidační poškození". Oprava DNA. 10 (5): 518–25. doi:10.1016 / j.dnarep.2011.02.007. PMID  21466974.
  10. ^ Stolz A, Ertych N, Bastians H (únor 2011). "Nádorový supresor CHK2: regulátor odezvy poškození DNA a mediátor stability chromozomů". Klinický výzkum rakoviny. 17 (3): 401–5. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-1215. PMID  21088254.
  11. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (říjen 2002). „Interakce specifické pro S-fázi proteinu anémie Fanconi, FANCD2, s BRCA1 a RAD51“. Krev. 100 (7): 2414–20. doi:10.1182 / krev-2002-01-0278. PMID  12239151.
  12. ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (srpen 2014). „PALB2: centrum sítě nádorových supresorů zapojených do odpovědí na poškození DNA“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1846 (1): 263–75. doi:10.1016 / j.bbcan.2014.06.003. PMC  4183126. PMID  24998779.
  13. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (leden 2013). „Paralogenové komplexy Rad51 BCDX2 a CX3 působí v různých fázích homologní rekombinační dráhy závislé na BRCA1-BRCA2“. Molekulární a buněčná biologie. 33 (2): 387–95. doi:10.1128 / MCB.00465-12. PMC  3554112. PMID  23149936.
  14. ^ A b C Garcia-Higuera I, Taniguchi T, Ganesan S, Meyn MS, Timmers C, Hejna J a kol. (Únor 2001). "Interakce proteinů anémie Fanconi a BRCA1 společnou cestou". Molekulární buňka. 7 (2): 249–62. doi:10.1016 / s1097-2765 (01) 00173-3. PMID  11239454.
  15. ^ Tan W, van Twest S, Leis A, Bythell-Douglas R, Murphy VJ, Sharp M a kol. (Březen 2020). „Monoubikvitinace lidským jádrem Fanconiho komplexu anémie upíná FANCI: FANCD2 na DNA ve vláknitých polích“. eLife. 9. doi:10,7554 / eLife.54128. PMC  7156235. PMID  32167469.
  16. ^ Lachaud C, Moreno A, Marchesi F, Toth R, Blow JJ, Rouse J (únor 2016). „Ubikvitinovaný Fancd2 rekrutuje Fan1 na zastavené replikační vidlice, aby zabránil nestabilitě genomu“. Věda. 351 (6275): 846–9. Bibcode:2016Sci ... 351..846L. doi:10.1126 / science.aad5634. PMC  4770513. PMID  26797144.
  17. ^ A b C Parmar K, D'Andrea A, Niedernhofer LJ (červenec 2009). „Myší modely Fanconiho anémie“. Mutační výzkum. 668 (1–2): 133–40. doi:10.1016 / j.mrfmmm.2009.03.015. PMC  2778466. PMID  19427003.
  18. ^ Jamsai D, O'Connor AE, O'Donnell L, Lo JC, O'Bryan MK (2015). „Odpojení transkripce a translace proteinů komplexu Fanconiho anémie (FANC) během spermatogeneze“. Spermatogeneze. 5 (1): e979061. doi:10.4161/21565562.2014.979061. PMC  4581071. PMID  26413409.
  19. ^ A b Houghtaling S, Timmers C, Noll M, Finegold MJ, Jones SN, Meyn MS, Grompe M (srpen 2003). „Rakovina epitelu u myší s knock-outem s komplementární skupinou D2 (Fancd2) s Fanconi“. Geny a vývoj. 17 (16): 2021–35. doi:10.1101 / gad.1103403. PMC  196256. PMID  12893777.
  20. ^ Hays LE, Zodrow DM, Yates JE, Deffebach ME, Jacoby DB, Olson SB, Pankow JF, Bagby GC (květen 2008). „Cigaretový kouř indukuje genetickou nestabilitu v epiteliálních buňkách dýchacích cest potlačením exprese FANCD2“. British Journal of Cancer. 98 (10): 1653–61. doi:10.1038 / sj.bjc.6604362. PMC  2391131. PMID  18475298.
  21. ^ Prieto-Garcia, C .; Hartmann, O; Diefenbacher, M .; et al. (Září 2020). „Inhibice USP28 překonává rezistenci dlaždicových nádorů na cisplatinu potlačením cesty anémie Fanconi“. bioRxiv  10.1101/2020.09.10.291278.
  22. ^ Sharp MF, Murphy VJ, Twest SV, Tan W, Lui J, Simpson KJ a kol. (Květen 2020). „Metodika pro identifikaci malých molekulárních inhibitorů komplexu Fanconi Anemia ubikvitin E3 ligázy“. Vědecké zprávy. 10 (1): 7959. doi:10.1038 / s41598-020-64868-7. PMC  7224301. PMID  32409752.
  23. ^ Yuan F, El Hokayem J, Zhou W, Zhang Y (září 2009). „FANCI protein se váže na DNA a interaguje s FANCD2, aby rozpoznal rozvětvené struktury“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (36): 24443–52. doi:10.1074 / jbc.m109.016006. PMC  2782037. PMID  19561358.
  24. ^ Joo W, Xu G, Persky NS, Smogorzewska A, Rudge DG, Buzovetsky O a kol. (Červenec 2011). „Struktura komplexu FANCI-FANCD2: pohledy na cestu opravy Fanconiho anémie DNA“. Věda. 333 (6040): 312–6. Bibcode:2011Sci ... 333..312J. doi:10.1126 / science.1205805. PMC  3310437. PMID  21764741.
  25. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST a kol. (Květen 2002). "Konvergence signálních drah anémie fanconi a ataxie telangiektázie". Buňka. 109 (4): 459–72. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 00747-X. PMID  12086603. S2CID  16580666.
  26. ^ A b Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H a kol. (Říjen 2003). „Kvasinkové dvouhybridní testy naznačují účast proteinů anémie Fanconi na regulaci transkripce, buněčné signalizaci, oxidačním metabolismu a buněčném transportu“. Experimentální výzkum buněk. 289 (2): 211–21. doi:10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1. PMID  14499622.
  27. ^ A b Vandenberg CJ, Gergely F, Ong CY, Pace P, Mallery DL, Hiom K, Patel KJ (červenec 2003). "BRCA1 nezávislé ubikvitinace FANCD2". Molekulární buňka. 12 (1): 247–54. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00281-8. PMID  12887909.
  28. ^ Wang X, Andreassen PR, D'Andrea AD (červenec 2004). "Funkční interakce monoubikvitinovaných FANCD2 a BRCA2 / FANCD1 v chromatinu". Molekulární a buněčná biologie. 24 (13): 5850–62. doi:10.1128 / MCB.24.13.5850-5862.2004. PMC  480901. PMID  15199141.
  29. ^ A b Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S a kol. (Červen 2004). „Přímá interakce FANCD2 s BRCA2 v dráhách reakce na poškození DNA“. Lidská molekulární genetika. 13 (12): 1241–8. doi:10,1093 / hmg / ddh135. PMID  15115758.
  30. ^ A b Hejna J, Holtorf M, Hines J, Mathewson L, Hemphill A, Al-Dhalimy M a kol. (Duben 2008). „Tip60 je vyžadován pro opravu křížového propojení DNA mezi vlákny ve Fanconiho anemické dráze“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (15): 9844–51. doi:10,1074 / jbc.M709076200. PMC  2398728. PMID  18263878.
  31. ^ Gordon SM, Buchwald M (červenec 2003). „Fanconiho anemický proteinový komplex: mapování proteinových interakcí v kvasinkových 2- a 3-hybridních systémech“. Krev. 102 (1): 136–41. doi:10.1182 / krev-2002-11-3517. PMID  12649160.
  32. ^ Pace P, Johnson M, Tan WM, Mosedale G, Sng C, Hoatlin M a kol. (Červenec 2002). „FANCE: souvislost mezi shromážděním a aktivitou komplexu Fanconi anémie“. Časopis EMBO. 21 (13): 3414–23. doi:10.1093 / emboj / cdf355. PMC  125396. PMID  12093742.
  33. ^ Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (červenec 2003). "Menin se asociuje s FANCD2, proteinem podílejícím se na opravě poškození DNA". Výzkum rakoviny. 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.

Další čtení