Jodotyrosin deiodinase - Iodotyrosine deiodinase

Jodotyrosin deiodinase
Identifikátory
EC číslo1.21.1.1
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
IYD
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyIYD, jodtyrosindeodináza, C6orf71, DEHAL1, TDH4, dJ422F24.1, IYD-1
Externí IDOMIM: 612025 MGI: 1917587 HomoloGene: 12352 Genové karty: IYD
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro IYD
Genomické umístění pro IYD
Kapela6q25.1Start150,368,892 bp[1]
Konec150,405,969 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

389434

70337

Ensembl

ENSG00000009765

ENSMUSG00000019762

UniProt

Q6PHW0

Q9DCX8

RefSeq (mRNA)

NM_001164694
NM_001164695
NM_203395
NM_001318495

NM_027391

RefSeq (protein)

NP_001158166
NP_001158167
NP_001305424
NP_981932

NP_081667

Místo (UCSC)Chr 6: 150,37 - 150,41 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Jodotyrosin deiodinase, také známý jako jodotyrosin dehalogenáza 1, je typ deiodinase enzym to uklízí jodid odstraněním z jodovaného tyrosin zbytky v Štítná žláza žláza.[4] Tyto jodované tyrosiny se vyrábějí během hormon štítné žlázy biosyntéza.[5] Jodid, který je vychytáván jodtyrosin deiodinázou, je nezbytný pro opětovnou syntézu hormonů štítné žlázy.[6] Po syntéze hormony štítné žlázy cirkulují tělem a regulují rychlost metabolismu, expresi bílkovin a tělesnou teplotu.[7] Jodotyrosin deiodinase je tedy nezbytný k udržení rovnováhy hladin jak jodidů, tak hormonů štítné žlázy.

Dehalogenace v aerobní organismy se obvykle provádí prostřednictvím oxidace a hydrolýza;[8] iodotyrosin deiodinase však používá reduktivní dehalogenaci. Jodotyrosin deiodinase a jodtyronin-jodináza byly určeny jako jediné dva známé enzymy katalyzující redukční dehalogenaci u savců.[7] Ačkoli tyto dva enzymy plní podobné funkce, jsou strukturně a mechanicky odlišné. Jodothyronin deiodinase (nikoli enzym, který je předmětem tohoto článku) používá a selenocystein aktivní místo pro katalýzu, je členem nadrodiny thioredoxinů a odstraňuje jodid pouze v případě, že je substrát ve formě dvojitého tyrosinu.[9] Naproti tomu jodotyrosin deiodináza (základní enzym) nevyžaduje selenocystein nebo cystein pro katalýzu,[10] je součástí nadrodiny oxidázy / flavin reduktázy NADH,[11][12] a odstraňuje jodid, pokud je substrát jediný aminokyselina.[13] Výzkum jodotyrosin deiodinázy byl historicky variabilní a pomalý kvůli jeho nedostatečné stabilitě a náročnému čištění.[14] Teprve nedávno byl tento enzym hlouběji studován.[7]

Struktura

Struktura lidské jodtyrosindeiodinázy generovaná z PDB záznamu 4TTB.[15]

The gen kódující tento enzym byl nedávno identifikován.[11][12] Sekvence aminokyselin jodotyrosindeodinázy je mezi nimi vysoce konzervativní savci a obsahuje tři domény.[7] Jodotyrosin deiodinase je a membránový protein, s N-konec fungující jako membránová kotva.[10][16] Tvoří a dimer to je vyměněno za doménu.[13] Zpočátku se předpokládalo, že jodotyrosin deiodináza obsahuje pouze jednu flavin mononukleotid (FMN) v každém dimeru,[17] ale nyní se má za to, že jodotyrosindeodináza má pro každý homodimer dvě molekuly FMN.[13] Enzym má charakteristický α-β násobek, který mají také všechny proteiny z nadrodiny NADH oxidáza / flavin reduktáza. V rozhraní dimeru existují dva ekvivalentní aktivní stránky, každý vyrobený ze zbytků z obou podjednotek. Pro vazbu a katalýzu FMN tedy musí být požadována asociace podjednotek. Vazba substrátu způsobí konformační změnu v enzymu, aby se uzavřelo aktivní místo, chránící substrát a flavin před rozpouštědlem.[13]

Funkce

Jodotyrosin deiodinase usnadňuje záchranu jodidů ve štítné žláze katalyzováním jodizace mono - a diiodotyrosin, halogenované vedlejší produkty hormon štítné žlázy Výroba.[12] Jodid je také důležitou mikroživinou v biosyntéze hormonu štítné žlázy a vytváří cyklus užívání jodidů ve štítné žláze.[13] Jodid homeostáza uvnitř štítné žlázy je nezbytný pro správnou produkci hormonu štítné žlázy. Hladiny jodidu tedy musí být regulovány, aby byly hormony štítné žlázy a v konečném důsledku i metabolická rychlost organismu a celkové zdraví udržovány v dobrém stavu.[18]

Ve folikulární buňce štítné žlázy thyroglobulin je hydrolyzován za vzniku hormonů štítné žlázy a mono- a dijodotyrosinu. Hormony štítné žlázy se uvolňují do krevního oběhu a jodované tyrosiny se recyklují. Rozpad tyreoglobulinu však produkuje 6–7krát více jodovaných tyrosinů než hormon štítné žlázy.[7] Jodotyrosin deiodinase zachrání jodid z jodace jodovaných tyrosinů.[19] Jodotyrosin deiodinase se nachází na apikální plazmatické membráně koloidu štítné žlázy, kde se z tohoto rozkladu thyroglobulinu vyrábí mono- a diiodotyrosin. Bez aktivity jodtyrosindeodinázy by se jodid vylučoval s aminokyselinou tyrosin a biosyntéza hormonů štítné žlázy by se snížila.[13]

Bylo také známo, že enzymatická aktivita jodotyrosin deiodinázy existuje také v tkáních jater a ledvin;[20] fyziologický význam těchto nálezů však dosud není jasný.[7]

Mechanismus

Jodotyrosin deiodinase katalyzuje mono- a dijodotyrosinovou jodizaci. Reakce je NADPH -závislý.[16] Flavin mononukleotid (FMN) je kofaktorem.[21] Ačkoli se flavin běžně používá v různých katalytických reakcích,[22] jeho použití v této redukční dehalogenaci je jedinečné a dosud není plně pochopeno.[13] Rovněž stále není jasné, zda mechanismus enzymu využívá reakci přenosu dvou elektronů nebo řadu přenosů jednoho elektronu. Ačkoli je třeba provést další výzkum ke stanovení podrobností o tomto mechanismu, zdá se, že nedávné důkazy naznačují, že iodotyrosin deiodinase působí prostřednictvím jedné reakce přenosu elektronů.[7]

Schéma reakce na jodotyrosindiododázu.[7]

Klinický význam

Mutace v genu kódujícím jodotyrosin deiodinázu mohou ovlivnit funkci enzymu a poškodit lidské zdraví. Jodid je nezbytnou mikroživinou pro zdraví savců.[23] Nízké hladiny jodidu buď prostřednictvím stravy, nebo prostřednictvím metabolismu jodidů jsou spojeny s hypotyreóza, mentální retardace, struma a vývojové vady.[4][7][18] Vzhledem k tomu, že jodtyrosindeodináza je zodpovědná za úklid jodidu, vedou mutace v tomto enzymu k nedostatku jodidu.[24]

Výsledná vysoká krev a moč Jako měřítko pro diagnostiku lze použít koncentrace jodotyrosinu, protože jodid není účinně odstraněn z tyrosinových zbytků.[25] V některých zemích jsou novorozenci testována kongenitální hypotyreóza a léčena okamžitě, pokud je onemocnění zjištěno, bezpečně brání rozvoji mentální retardace.[26] Mutace jodotyrosin deiodinázy však často nejsou detekovány, dokud již nedojde k vývojovému poškození.[18] Kromě toho nemusí být tyto mutace specificky detekovány pomocí standardních testů funkce štítné žlázy.[18] V boji proti tomuto problému byl nedávno vytvořen citlivý test, který měří množství mono- a dijodotyrosinu v moči.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000009765 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b Moreno JC, Visser TJ (červen 2010). "Genetika a jevy hypotyreózy a strumy způsobené mutacemi genu iodotyrosin deiodinase (DEHAL1)". Molekulární a buněčná endokrinologie. 322 (1–2): 91–8. doi:10.1016 / j.mce.2010.03.010. PMID  20298747. S2CID  24169254.
  5. ^ Zelená WL (srpen 1968). "Inhibice štítné žlázy jodotyrosinovou jodidací analogy tyrosinu". Endokrinologie. 83 (2): 336–47. doi:10.1210 / endo-83-2-336. PMID  5668272.
  6. ^ Querido A, Stanbury JB, Kassenaar AA, Meijer JW (srpen 1956). „Metabolismus jodotyrosinů. III. Deshalogenační aktivita di-jodotyrosinu v lidské tkáni štítné žlázy“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 16 (8): 1096–101. doi:10.1210 / jcem-16-8-1096. PMID  13345866.
  7. ^ A b C d E F G h i Rokita SE, Adler JM, McTamney PM, Watson JA (září 2010). „Efektivní využití a recyklace jodidu mikroživin u savců“. Biochimie. 92 (9): 1227–35. doi:10.1016 / j.biochi.2010.02.013. PMC  2888766. PMID  20167242.
  8. ^ Häggblom M, Bossert I (2003). Dehalogenace: Mikrobiální procesy a environmentální aplikace. Boston: Kluwer Academic Publishers. str. 520. ISBN  978-1-4757-7807-6.
  9. ^ Callebaut I, Curcio-Morelli C, Mornon JP, Gereben B, Buettner C, Huang S, Castro B, Fonseca TL, Harney JW, Larsen PR, Bianco AC (září 2003). „Jodtyronin selenodeiodinázy jsou thioredoxinové rodiny proteinů obsahující strukturu podobnou GH-A klanu glykosidu hydrolázy“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (38): 36887–96. doi:10,1074 / jbc.M305725200. PMID  12847093.
  10. ^ A b Watson JA, McTamney PM, Adler JM, Rokita SE (březen 2008). "Flavoprotein iodotyrosin deiodinase funguje bez cysteinových zbytků". ChemBioChem. 9 (4): 504–6. doi:10.1002 / cbic.200700562. PMID  18228228. S2CID  39353323.
  11. ^ A b Gnidehou S, Caillou B, Talbot M, Ohayon R, Kaniewski J, Noël-Hudson MS, Morand S, Agnangji D, Sezan A, Courtin F, Virion A, Dupuy C (říjen 2004). „Iodotyrosin dehalogenáza 1 (DEHAL1) je transmembránový protein podílející se na recyklaci jodidu v blízkosti jodačního místa pro tyroglobulin“. FASEB Journal. 18 (13): 1574–6. doi:10.1096 / fj.04-2023fje. PMID  15289438. S2CID  46192142.
  12. ^ A b C Friedman JE, Watson JA, Lam DW, Rokita SE (únor 2006). „Jodotyrosin deiodinase je prvním savčím členem nadrodiny NADH oxidáza / flavin reduktáza“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (5): 2812–9. doi:10,1074 / jbc.M510365200. PMID  16316988.
  13. ^ A b C d E F G Thomas SR, McTamney PM, Adler JM, Laronde-Leblanc N, Rokita SE (červenec 2009). „Krystalová struktura jodotyrosin deiodinázy, nového flavoproteinu odpovědného za záchranu jodidů ve štítné žláze“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (29): 19659–67. doi:10.1074 / jbc.M109.013458. PMC  2740591. PMID  19436071.
  14. ^ Rosenberg IN, Goswami A (1. ledna 1984). "Jodotyrosin deiodinase z hovězí štítné žlázy". Metody v enzymologii. 107: 488–500. doi:10.1016/0076-6879(84)07033-6. ISBN  9780121820077. PMID  6503724.
  15. ^ „RCSB PDB - výsledky hledání“. www.rcsb.org. RCSB Protein Data Banck. Citováno 1. března 2016.
  16. ^ A b „Entrez Gene: IYD Iodotyrosine deiodinase“. Entrez Gene. United States National Library of Medicine.
  17. ^ Rosenberg IN, Goswami A (prosinec 1979). "Čištění a charakterizace flavoproteinu z hovězí štítné žlázy s aktivitou jodtyrosindiodiodázy". The Journal of Biological Chemistry. 254 (24): 12318–25. PMID  500717.
  18. ^ A b C d Moreno JC, Klootwijk W, van Toor H, Pinto G, D'Alessandro M, Lèger A, Goudie D, Polak M, Grüters A, Visser TJ (duben 2008). "Mutace v genu pro jodotyrosindiodiodázu a hypotyreóza". The New England Journal of Medicine. 358 (17): 1811–8. doi:10.1056 / NEJMoa0706819. PMID  18434651.
  19. ^ Knobel M, Medeiros-Neto G (srpen 2003). "Nástin zděděných poruch systému generujícího hormony štítné žlázy". Štítná žláza. 13 (8): 771–801. doi:10.1089/105072503768499671. PMID  14558921.
  20. ^ Choufoer JC, Kassenaar AA, Querido A (červenec 1960). "Syndrom vrozené hypotyreózy s defektní dehalogenací jodotyrosinů. Další pozorování a diskuse o patofyziologii". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 20 (7): 983–1003. doi:10.1210 / jcem-20-7-983. PMID  13810029.
  21. ^ Goswami A, Rosenberg IN (prosinec 1979). "Charakterizace flavoproteinu jodotyrosin deiodinázy z hovězí štítné žlázy. Flavinové vazby nukleotidů a oxidačně-redukční vlastnosti". The Journal of Biological Chemistry. 254 (24): 12326–30. PMID  500718.
  22. ^ Mansoorabadi SO, Thibodeaux CJ, Liu HW (srpen 2007). „Rozmanité role flavinových koenzymů - nejvšestrannější přírodovědci. The Journal of Organic Chemistry. 72 (17): 6329–42. doi:10.1021 / jo0703092. PMC  2519020. PMID  17580897.
  23. ^ Eastman CJ, Zimmermann M (1. ledna 2000). De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Koch C, McLachlan R, New M (eds.). Poruchy nedostatku jódu. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID  25905411.
  24. ^ Lever EG, Medeiros-Neto GA, DeGroot LJ (1983). "Zděděné poruchy metabolismu štítné žlázy". Endokrinní hodnocení. 4 (3): 213–39. doi:10.1210 / edrv-4-3-213. PMID  6354701.
  25. ^ A b Afink G, Kulik W, Overmars H, de Randamie J, Veenboer T, van Cruchten A, Craen M, Ris-Stalpers C (prosinec 2008). "Molekulární charakterizace nedostatku jodotyrosin dehalogenázy u pacientů s hypotyreózou". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 93 (12): 4894–901. doi:10.1210 / jc.2008-0865. PMID  18765512.
  26. ^ Spolupráce vrozené hypotyreózy v Nové Anglii (listopad 1981). "Účinky novorozeneckého screeningu na hypotyreózu: prevence mentální retardace léčbou před klinickými projevy". Lanceta. 2 (8255): 1095–8. doi:10.1016 / s0140-6736 (81) 91287-3. PMID  6118534. S2CID  44605217.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.