Fibroblastový aktivační protein, alfa - Fibroblast activation protein, alpha

FAP
Protein FAP PDB 1z68.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFAP, DPPIV, FAPA, SIMP, protein aktivující fibroblasty alfa, FAPalpha
Externí IDOMIM: 600403 MGI: 109608 HomoloGene: 48282 Genové karty: FAP
EC číslo3.4.14.5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for FAP
Genomic location for FAP
Kapela2q24.2Start162,170,684 bp[1]
Konec162,245,151 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FAP 209955 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2191

14089

Ensembl

ENSG00000078098

ENSMUSG00000000392

UniProt

Q12884

P97321

RefSeq (mRNA)

NM_001291807
NM_004460

NM_007986

RefSeq (protein)

NP_001278736
NP_004451

NP_032012

Místo (UCSC)Chr 2: 162,17 - 162,25 MbChr 2: 62,5 - 62,57 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Fibroblastový aktivační protein alfa (FAP-alfa) také známý jako prolyl endopeptidáza FAP je enzym že u lidí je kódován FAP gen.[5]

Prolyl endopeptidáza FAP je vázána na membránu 170 kDa želatináza. Nezávisle byl identifikován jako povrch glykoprotein rozpoznán F19 monoklonální protilátkou v aktivovaném fibroblasty[6] a povrchově vyjádřená proteáza (sepráza) v invazivním stavu melanom buňky.[7][8]

Struktura a enzymatická aktivita

FAP je 760 aminokyselin dlouhý transmembránový glykoprotein typu II. Obsahuje velmi krátkou cytoplazmatickou N koncovou část (6 aminokyselin), transmembránovou oblast (aminokyseliny 7–26) a velkou extracelulární část s doménou alfa / beta-hydrolázy a doménou beta-vrtule s osmi čepelemi.[9][10]

V krevní plazmě je přítomna rozpustná forma FAP, která postrádá intracelulární a transmembránovou část.[11] FAP je neklasický serinová proteáza, který patří do podrodiny prolyl oligopeptidázy S9B. Dalšími členy podrodiny S9B jsou DPPIV, DPP8 a DPP9.[12] FAP nejvíce souvisí s DPPIV (přibližně 50% jejich aminokyselin je identických). Aktivní místo FAP je lokalizováno v extracelulární části proteinu a obsahuje katalytickou triádu složenou ze Ser624 Asp702 Jeho734 u lidí a myší.[10] FAP je katalyticky aktivní jako 170 kD homodimer a má aktivitu dipeptidázy a endopeptidázy.

Bylo hlášeno, že několik bioaktivních peptidů a strukturních proteinů štěpilo FAP, jako je neuropeptid Y (NPY), peptid YY, látka P (SP) a natriuretický peptid typu B (BNP),[13] lidský fibroblastový růstový faktor 21 (FGF-21), lidský alfa2 antiplazmin a denaturovaný kolagen I a III. NPY, FGF-21 a alfa2 antiplazmin jsou považovány za fyziologické FAP substráty.[14][15]

Výraz a možná funkce

Exprese FAP za fyziologických podmínek je ve většině dospělých tkání velmi nízká. FAP je nicméně exprimován během embryonálního vývoje,[16] a u dospělých v pankreatických alfa buňkách[17] v multipotentních stromálních buňkách kostní dřeně (BM-MSC)[18] a děložní stroma.[19]

Exprese FAP je vysoce reaktivní stromální fibroblasty rakoviny epitelu, granulační tkáně hojících se ran a maligních buněk sarkomů kostí a měkkých tkání. Předpokládá se, že FAP je zapojen do řízení růstu fibroblastů nebo epiteliálně-mezenchymálních interakcí během vývoje, opravy tkání a karcinomu epitelu.[5]

Klinický význam

Exprese FAP je vidět na aktivovaných stromálních fibroblastech u více než 90% všech lidí karcinomy.[14][15] Stromální fibroblasty hrají důležitou roli ve vývoji, růstu a metastázování karcinomů. V současné době se testuje několik přístupů cílení FAP hlavně při léčbě rakoviny, včetně použití nízkomolekulárních inhibitorů, proléčiv aktivovaných FAP, různých anti-FAP protilátek a jejich konjugátů, FAP-CAR T buněk a FAP vakcín.[15]

Štěpením FGF-21 se také předpokládá, že FAP hraje možnou roli v energetickém metabolismu.[20]

Talabostat je inhibitor FAP a příbuzných enzymů, pro které byly provedeny klinické studie, ale další výzkum je pozastaven.

Sibrotuzumab je monoklonální protilátka proti FAP.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000078098 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000000392 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: protein aktivující fibroblasty, alfa“.
  6. ^ Garin-Chesa P, Old LJ, Rettig WJ (září 1990). „Glykoprotein buněčného povrchu reaktivních stromálních fibroblastů jako potenciální cíl protilátky u lidských epiteliálních nádorů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (18): 7235–9. Bibcode:1990PNAS ... 87.7235G. doi:10.1073 / pnas.87.18.7235. PMC  54718. PMID  2402505.
  7. ^ Monsky WL, Lin CY, Aoyama A, Kelly T, Akiyama SK, Mueller SC, Chen WT (listopad 1994). „Potenciální markerová proteáza invazivity, sepráza, je lokalizována na invadopodií lidských maligních melanomových buněk“. Výzkum rakoviny. 54 (21): 5702–10. PMID  7923219.
  8. ^ Aoyama A, Chen WT (listopad 1990). „Proteáza vázaná na membránu 170 kDa je spojena s expresí invazivity lidskými buňkami maligního melanomu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (21): 8296–300. Bibcode:1990PNAS ... 87.8296A. doi:10.1073 / pnas.87.21.8296. PMC  54942. PMID  2172980.
  9. ^ PDB: 1Z68​; Aertgeerts K, Levin I, Shi L, Snell GP, Jennings A, Prasad GS, Zhang Y, Kraus ML, Salakian S, Sridhar V, Wijnands R, Tennant MG (květen 2005). "Strukturální a kinetická analýza substrátové specificity humánního fibroblastového aktivačního proteinu alfa". The Journal of Biological Chemistry. 280 (20): 19441–4. doi:10.1074 / jbc.C500092200. PMID  15809306. S2CID  25810686.
  10. ^ A b Goldstein LA, Ghersi G, Piñeiro-Sánchez ML, Salamone M, Yeh Y, Flessate D, Chen WT (červenec 1997). "Molekulární klonování seprázy: serinová integrální membránová proteáza z lidského melanomu". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1361 (1): 11–9. doi:10.1016 / S0925-4439 (97) 00032-X. PMID  9247085.
  11. ^ Lee KN, Jackson KW, Christiansen VJ, Lee CS, Chun JG, McKee PA (únor 2006). „Enzym štěpící antiplasmin je rozpustná forma proteinu aktivujícího fibroblasty“. Krev. 107 (4): 1397–404. doi:10.1182 / krev-2005-08-3452. PMID  16223769. S2CID  17654245.
  12. ^ "Merops: databáze peptidáz".
  13. ^ Keane FM, Nadvi NA, Yao TW, Gorrell MD (duben 2011). „Neuropeptid Y, natriuretický peptid typu B, látka P a peptid YY jsou nové substráty proteinu-a pro aktivaci fibroblastů.“ FEBS Journal. 278 (8): 1316–32. doi:10.1111 / j.1742-4658.2011.08051.x. PMID  21314817. S2CID  33826473.
  14. ^ A b Puré E, Blomberg R (srpen 2018). „Pro-tumorigenní role proteinu aktivujícího fibroblasty v rakovině: zpět k základům“. Onkogen. 37 (32): 4343–4357. doi:10.1038 / s41388-018-0275-3. PMC  6092565. PMID  29720723.
  15. ^ A b C Busek P, Mateu R, Zubal M, Kotačkova L, Sedo A (červen 2018). "Cílení na protein aktivující fibroblasty u rakoviny - vyhlídky a výhrady". Frontiers in Bioscience. 23: 1933–1968. doi:10.2741/4682. PMID  29772538.
  16. ^ Niedermeyer J, Garin-Chesa P, Kriz M, Hilberg F, Mueller E, Bamberger U, Rettig WJ, Schnapp A (duben 2001). "Exprese proteinu aktivujícího fibroblasty během vývoje myšího embrya". International Journal of Developmental Biology. 45 (2): 445–7. PMID  11330865.
  17. ^ Busek P, Hrabal P, Fric P, Sedo A (květen 2015). „Společná exprese homologních proteáz fibroblastového aktivačního proteinu a dipeptidylpeptidázy-IV na dospělých lidských Langerhansových ostrůvcích“. Histochemie a buněčná biologie. 143 (5): 497–504. doi:10.1007 / s00418-014-1292-0. PMID  25361590. S2CID  788806.
  18. ^ Bae S, Park CW, Son HK, Ju HK, Paik D, Jeon CJ, Koh GY, Kim J, Kim H (září 2008). „Fibroblastový aktivační protein alfa identifikuje mezenchymální stromální buňky z lidské kostní dřeně“. British Journal of Hematology. 142 (5): 827–30. doi:10.1111 / j.1365-2141.2008.07241.x. PMID  18510677. S2CID  40643695.
  19. ^ Dolznig H, Schweifer N, Puri C, Kraut N, Rettig WJ, Kerjaschki D, Garin-Chesa P (srpen 2005). "Charakterizace markerů rakovinového stromatu: in silico analýza databáze exprese mRNA pro protein aktivující fibroblasty a endosialin". Imunita proti rakovině. 5: 10. PMID  16076089.
  20. ^ Sánchez-Garrido MA, Habegger KM, Clemmensen C, Holleman C, Müller TD, Perez-Tilve D, Li P, Agrawal AS, Finan B, Drucker DJ, Tschöp MH, DiMarchi RD, Kharitonenkov A (říjen 2016). „Fibroblastový aktivační protein (FAP) jako nový metabolický cíl“. Molekulární metabolismus. 5 (10): 1015–1024. doi:10.1016 / j.molmet.2016.07.003. PMC  5034526. PMID  27689014.

Další čtení

  • Rettig WJ, Su SL, Fortunato SR, Scanlan MJ, Raj BK, Garin-Chesa P, Healey JH, Old LJ (srpen 1994). "Fibroblastový aktivační protein: čištění, mapování epitopů a indukce růstovými faktory". International Journal of Cancer. 58 (3): 385–92. doi:10.1002 / ijc.2910580314. PMID  7519584. S2CID  26488735.
  • Mathew S, Scanlan MJ, Mohan Raj BK, Murty VV, Garin-Chesa P, Old LJ, Rettig WJ, Chaganti RS (leden 1995). „Gen pro fibroblastový aktivační protein alfa (FAP), domnělá buněčná povrchově vázaná serinová proteáza exprimovaná v rakovinném stromatu a hojení ran, se mapuje na pás chromozomu 2q23.“ Genomika. 25 (1): 335–7. doi:10.1016 / 0888-7543 (95) 80157-H. PMID  7774951.
  • Scanlan MJ, Raj BK, Calvo B, Garin-Chesa P, Sanz-Moncasi MP, Healey JH, Old LJ, Rettig WJ (červen 1994). "Molekulární klonování fibroblastového aktivačního proteinu alfa, člena rodiny serinových proteáz selektivně exprimovaného ve stromálních fibroblastech epiteliálních nádorů". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (12): 5657–61. Bibcode:1994PNAS ... 91.5657S. doi:10.1073 / pnas.91.12.5657. PMC  44055. PMID  7911242.
  • Piñeiro-Sánchez ML, Goldstein LA, Dodt J, Howard L, Yeh Y, Tran H, Argraves WS, Chen WT (březen 1997). "Identifikace 170 kDa melanomu vázaného na membránu želatinázy (seprázy) jako serinové integrální membránové proteázy". The Journal of Biological Chemistry. 272 (12): 7595–601. doi:10.1074 / jbc.272.12.7595. PMID  9065413. S2CID  27391619.
  • Goldstein LA, Ghersi G, Piñeiro-Sánchez ML, Salamone M, Yeh Y, Flessate D, Chen WT (červenec 1997). "Molekulární klonování seprázy: serinová integrální membránová proteáza z lidského melanomu". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1361 (1): 11–9. doi:10.1016 / s0925-4439 (97) 00032-x. PMID  9247085.
  • Goldstein LA, Chen WT (leden 2000). "Identifikace alternativně sestřižené seprázové mRNA, která kóduje novou intracelulární izoformu". The Journal of Biological Chemistry. 275 (4): 2554–9. doi:10.1074 / jbc.275.4.2554. PMID  10644713. S2CID  45385101.
  • Ghersi G, Dong H, Goldstein LA, Yeh Y, Hakkinen L, Larjava HS, Chen WT (srpen 2002). "Regulace migrace fibroblastů na kolagenní matrici komplexem peptidázy na povrchu buňky". The Journal of Biological Chemistry. 277 (32): 29231–41. doi:10,1074 / jbc.M202770200. PMID  12023964. S2CID  23470018.
  • Levy MT, McCaughan GW, Marinos G, Gorrell MD (duben 2002). „Intrahepatální exprese proteinu aktivujícího fibroblasty jaterních stelátových buněk koreluje se stupněm fibrózy u infekce virem hepatitidy C“. Játra. 22 (2): 93–101. doi:10.1034 / j.1600-0676.2002.01503.x. PMID  12028401.
  • Artym VV, Kindzelskii AL, Chen WT, Petty HR (říjen 2002). „Molekulární blízkost seprasy a receptoru aktivátoru plazminogenu urokinázového typu na buněčných membránách maligního melanomu: závislost na beta1 integrinech a cytoskeletu“. Karcinogeneze. 23 (10): 1593–601. doi:10.1093 / carcin / 23.10.1593. PMID  12376466.
  • Gorrell MD, Wang XM, Levy MT, Kable E, Marinos G, Cox G, McCaughan GW (2003). „Intrahepatální exprese kolagenu a proteinu aktivujícího fibroblasty (FAP) při infekci virem hepatitidy C“. Dipeptidylaminopeptidázy ve zdraví a nemocech. Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 524. str. 235–43. CiteSeerX  10.1.1.535.3436. doi:10.1007/0-306-47920-6_28. ISBN  978-0-306-47717-1. PMID  12675244.
  • Jin X, Iwasa S, Okada K, Mitsumata M, Ooi A (2003). "Expresní vzorce seprázy, membránové serinové proteázy, v cervikálním karcinomu a cervikálním intraepiteliálním novotvaru". Protinádorový výzkum. 23 (4): 3195–8. PMID  12926053.
  • Iwasa S, Jin X, Okada K, Mitsumata M, Ooi A (září 2003). „Zvýšená exprese seprasy, serinové proteázy membránového typu, je spojena s metastázami lymfatických uzlin u lidského kolorektálního karcinomu“. Dopisy o rakovině. 199 (1): 91–8. doi:10.1016 / S0304-3835 (03) 00315-X. PMID  12963128.
  • Goodman JD, Rozypal TL, Kelly T (2003). „Sepráza, proteáza vázaná na membránu, zmírňuje požadavek na růst séra lidských buněk rakoviny prsu.“ Klinická a experimentální metastáza. 20 (5): 459–70. doi:10.1023 / A: 1025493605850. PMID  14524536. S2CID  1511984.
  • Okada K, Chen WT, Iwasa S, Jin X, Yamane T, Ooi A, Mitsumata M (2004). „Seprase, serinová proteáza membránového typu, má různé vzorce exprese u karcinomu žaludku ve střevním a difúzním typu“. Onkologie. 65 (4): 363–70. doi:10.1159/000074650. PMID  14707457. S2CID  41823279.
  • Cheng JD, Valianou M, Canutescu AA, Jaffe EK, Lee HO, Wang H, Lai JH, Bachovchin WW, Weiner LM (březen 2005). „Zrušení enzymatické aktivity proteinu aktivujícího fibroblasty tlumí růst nádoru“. Molecular Cancer Therapeutics. 4 (3): 351–60. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-04-0269 (neaktivní 11. 10. 2020). PMID  15767544.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  • Aertgeerts K, Levin I, Shi L, Snell GP, Jennings A, Prasad GS, Zhang Y, Kraus ML, Salakian S, Sridhar V, Wijnands R, Tennant MG (květen 2005). "Strukturální a kinetická analýza substrátové specificity humánního fibroblastového aktivačního proteinu alfa". The Journal of Biological Chemistry. 280 (20): 19441–4. doi:10.1074 / jbc.C500092200. PMID  15809306. S2CID  25810686.
  • Fassnacht M, Lee J, Milazzo C, Boczkowski D, Su Z, Nair S, Gilboa E (srpen 2005). „Indukce odpovědí T-buněk CD4 (+) a CD8 (+) na lidský stromální antigen, protein aktivující fibroblasty: důsledky pro imunoterapii rakoviny“. Klinický výzkum rakoviny. 11 (15): 5566–71. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0699. PMID  16061874. S2CID  13455377.

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q12884 (Lidská prolyl endopeptidáza FAP) na PDBe-KB.