Farmakologie antidepresiv - Pharmacology of antidepressants

The farmakologie antidepresiv není zcela jasné. Nejstarší a pravděpodobně nejrozšířenější vědecká teorie antidepresivum akce je monoaminová hypotéza (kterou lze vysledovat až do 50. let 20. století), která uvádí, že deprese je způsobena nerovnováhou (nejčastěji nedostatkem) monoaminových neurotransmiterů (jmenovitě serotonin, norepinefrin a dopamin ).^[1] Původně bylo navrženo na základě pozorování, že některá hydrazinová antituberkulózní činidla mají antidepresivní účinky, což bylo později spojeno s jejich inhibičními účinky na monoaminooxidáza Enzym, který katalyzuje rozklad monoaminových neurotransmiterů.^[1] Všechna aktuálně prodávaná antidepresiva mají jako teoretický základ hypotézu monoaminů, s možnou výjimkou agomelatin který působí na dvojku melatonergní -serotonergní cesta.^[1] Navzdory úspěchu monoaminové hypotézy má řadu omezení: za prvé mají všechny monoaminergní antidepresiva opožděný nástup účinku nejméně týden; a za druhé, existuje značná část (> 40%) depresivních pacientů, kteří neodpovídají adekvátně na monoaminergní antidepresiva.^[2][3] Dalším důkazem opaku monoaminové hypotézy jsou nedávná zjištění, že jedna intravenózní infuze s ketamin, antagonista NMDA receptor - typ glutamát receptor - produkuje rychlé (do 2 hodin), silné a trvalé (trvající až čtrnáct dní) antidepresivní účinky.^[3] Vyčerpání monoaminového prekurzoru také nedokáže změnit náladu.^[4][5][6] K překonání těchto nedostatků pomocí monoaminové hypotézy byla navržena řada alternativních hypotéz, včetně glutamátové, neurogenní, epigenetický, hypersekrece kortizolu a zánětlivé hypotézy.^[2][3][7][8]Další hypotéza, která byla navržena a která by vysvětlovala zpoždění, je hypotéza, že monoaminy přímo neovlivňují náladu, ale ovlivňují předsudky emočního vnímání.^[9]

Neurogenní adaptace

Neurogenní hypotéza uvádí, že molekulární a buněčné mechanismy, které jsou základem regulace dospělých neurogeneze je požadováno pro prominutí z deprese a tato neurogeneze je zprostředkována působením antidepresiv.^[10] Chronické užívání antidepresiv zvyšuje neurogenezi v hipokampus krys.^[11][12][13] Další výzkum na zvířatech naznačuje, že dlouhodobé účinky antidepresiv vyvolané drogami modulují expresi genů zprostředkovaných hodinové geny, možná regulací exprese druhé sady genů (tj. genů řízených hodinami).^[14]

Zpožděný nástup klinických účinků antidepresiv naznačuje zapojení adaptivních změn v antidepresivních účincích. Studie na hlodavcích trvale vykazují upregulaci 3,5-cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) systém indukovaný různými typy chronické, ale ne akutní antidepresivní léčby, včetně inhibitorů vychytávání serotoninu a norepinefrinu, inhibitorů monoaminooxidázy, tricyklických antidepresiv, lithia a elektrokonvulzí. cAMP je syntetizován z adenosin 5-trifosfát (ATP) adenylyl cyklázou a metabolizován cyklickým nukleotidem fosfodiesterázy (PDE).^[15]

Osa hypotalamus-hypofýza-nadledvina

Jedním z projevů deprese je změna osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (Osa HPA), která se podobá neuro-endokrinnímu (kortizol ) reakce na stres, zvýšené produkce kortizolu a následného narušení mechanismu negativní zpětné vazby. Není známo, zda je tato dysregulace osy HPA reaktivní nebo příčinná pro depresi. Tento briefing naznačuje, že režim působení antidepresiv může být v regulaci funkce osy HPA.^[16]

Monoaminová hypotéza

V roce 1965 postuloval Joseph Schildkraut Monoaminová hypotéza když předpokládal souvislost mezi nízkými hladinami neurotransmiterů a depresí.^[17] Do roku 1985 byla monoaminová hypotéza většinou zamítnuta, dokud nebyla oživena zavedením SSRI prostřednictvím úspěšné přímé reklamy spotřebiteli, která se často točila kolem tvrzení, že SSRI opravují chemickou nerovnováhu způsobenou nedostatkem serotoninu v mozku.

Hladiny serotoninu v lidském mozku se měří nepřímo odběrem mozkomíšního moku pro jeho hlavní metabolit, kyselinu 5-hydroxyindol-octovou, nebo měřením prekurzoru serotoninu, tryptofan. V jedné placebem kontrolované studii financované Národním zdravotním ústavem vyčerpání tryptofanu bylo dosaženo, ale nepozorovali očekávanou depresivní reakci.^[18] Podobné studie zaměřené na zvýšení hladiny serotoninu nezmiřily příznaky deprese. V tuto chvíli nejsou spojeny snížené hladiny serotoninu v mozku a příznaky deprese^[19]

I když existují důkazy, že antidepresiva inhibují zpětné vychytávání z serotonin,^[20] norepinefrin, a v menší míře dopamin význam tohoto jevu při zmírňování psychiatrických symptomů není znám. Vzhledem k nízké celkové míře odpovědi antidepresiv^[21] a špatně pochopené příčiny deprese, je předčasné předpokládat domnělý mechanismus účinku antidepresiv.

Zatímco MAOI, TCA a SSRI zvyšují hladinu serotoninu, jiné zabraňují vazbě serotoninu na 5-HT_2Areceptory, což naznačuje, že je příliš zjednodušující říkat, že serotonin je „šťastný neurotransmiter“. Ve skutečnosti, když se dřívější antidepresiva hromadí v krvi a zvyšuje se hladina serotoninu, je běžné, že se pacient během prvních týdnů léčby cítí hůře. Jedním z vysvětlení je to 5-HT_2A receptory se vyvinuly jako signál nasycení (lidé, kteří používají 5-HT_2A Antagonisté často přibývají na váze), říkat zvířeti, aby přestalo hledat jídlo, partnera atd. a začalo hledat predátory. V ohrožující situaci je prospěšné, aby zvíře nemělo hlad, i když potřebuje jíst. Stimulace 5-HT_2A receptory toho dosáhnou. Pokud je však hrozba dlouhotrvající, musí zvíře začít znovu jíst a pářit - skutečnost, že přežila, ukazuje, že hrozba nebyla tak nebezpečná, jak se zvíře cítilo. Takže počet 5-HT_2A receptory klesá procesem známým jako downregulace a zvíře se vrátí ke svému normálnímu chování. To naznačuje, že existují dva způsoby, jak u lidí zmírnit úzkost serotonergními léky: blokováním stimulace 5-HT_2A receptory nebo jejich nadměrnou stimulací, dokud se nesníží tolerancí.^{[nutná lékařská citace ]}

Afinita receptoru

Různé monoaminergní antidepresiva byla srovnávána níže:^{[1][22][23][24][25][26]}

Výše uvedené hodnoty jsou vyjádřeny jako rovnovážné disociační konstanty v nanomolech / litr. Menší disociační konstanta indikuje větší afinitu. SERT, NET a DAT odpovídají schopnostem sloučenin inhibovat zpětné vychytávání serotoninu, norepinefrinu a dopaminu. Ostatní hodnoty odpovídají jejich afinitě k různým receptorům.

Protizánětlivé a imunomodulace

Tato sekce může být pro většinu čtenářů příliš technická na to, aby je pochopili. Prosím pomozte to vylepšit na aby to bylo srozumitelné pro neodborníky, aniž by byly odstraněny technické podrobnosti. (listopad 2013) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony)

Nedávné studie ukazují prozánětlivý cytokin procesy probíhají během klinická deprese, mánie a bipolární porucha a je možné, že příznaky těchto stavů jsou zmírněny farmakologickým účinkem antidepresiv na imunitní systém.^{[27][28][29][30][31]}

Studie také ukazují, že chronická sekrece stres hormony v důsledku nemoci, včetně somatický infekce nebo autoimunitní syndromů, může snížit účinek neurotransmitery nebo jiné receptory v mozku zprostředkovaný buňkami prozánětlivé cesty, což vede k dysregulaci neurohormonů.^[30] SSRI, SNRI a tricyklická antidepresiva Bylo prokázáno, že působí na receptory serotoninu, norepinefrinu a dopaminu imunomodulační a protizánětlivé proti prozánětlivým cytokinovým procesům, konkrétně na regulaci Interferon-gama (IFN-gama) a Interleukin-10 (IL-10), stejně jako TNF-alfa a Interleukin-6 (IL-6). Bylo také prokázáno, že antidepresiva potlačují TH1 upregulace.^{[32][33][34][35][36]}

Ukázaly se také antidepresiva, konkrétně TCA a SNRI (nebo kombinace SSRI-NRI) analgetikum vlastnosti.^[37][38]

Tyto studie vyžadují vyšetření antidepresiv pro použití jak u psychiatrických, tak u nepsychiatrických onemocnění a že a psycho-neuroimunologické pro optimální může být vyžadován přístup farmakoterapie.^[39] Budoucí antidepresiva mohou být připravena ke specifickému zacílení imunitního systému buď blokováním působení prozánětlivých cytokinů, nebo zvýšením produkce protizánětlivých cytokinů.^[40]

Farmakokinetika

Zdroje:^{[41][42][43][44]}

Viz také

• Atypické antidepresivum
• STAR * D

Reference