Indolový alkaloid - Indole alkaloid

Strukturní vzorec indol

Indolové alkaloidy jsou třídou alkaloidy obsahující a strukturní skupina z indol; mnoho indolových alkaloidů také zahrnuje isopren skupiny a nazývají se tedy terpen indol nebo sekologanin tryptaminové alkaloidy. Obsahuje více než 4 400 známých různých sloučenin a je jednou z největších tříd alkaloidů.[1] Mnoho z nich má významnou fyziologickou aktivitu a některé z nich se používají v medicíně. The aminokyselina tryptofan je biochemické prekurzor indolových alkaloidů.[2]

Dějiny

Pierre Joseph Pelletier (1788–1842), objevitel strychnin a jeden ze zakladatelů alkaloid chemie

Působení některých indolových alkaloidů je známé již věky. Aztékové použil psilocybinové houby které obsahují alkaloidy psilocybin a psilocin. Kvetoucí rostlina Rauvolfia serpentina který obsahuje reserpine byl běžný lék v Indie kolem roku 1000 před naším letopočtem. Afričané používali kořeny trvalka deštný prales keř Iboga, které obsahují ibogain jako stimulant. Infuze Calabar fazole Semena byla dána lidem obviněným z trestného činu v roce 2006 Nigérie: jeho odmítnutí žaludkem bylo považováno za známku neviny, jinak byla osoba zabita akcí fyzostigmin, který je v rostlině přítomen a který způsobuje ochrnutí srdce a plic.[3]

Spotřeba žito a související cereálie kontaminován houba Claviceps purpurea příčiny námel otravy a ergotismus u lidí a jiných savců. Vztah mezi námelem a ergotismem byl založen až v roce 1717 a alkaloidem ergotamin, jedna z hlavních účinných látek námele, byla izolována v roce 1918.[4]

První indolový alkaloid, strychnin, byl izolován Pierre Joseph Pelletier a Joseph Bienaimé Caventou v roce 1818 z rostlin rodu Strychnos. Správný strukturní vzorec strychninu byla stanovena až v roce 1947, ačkoli přítomnost indolového jádra ve struktuře strychninu byla stanovena o něco dříve.[5][6] Samotný indol poprvé získal Adolf von Baeyer v roce 1866 při rozkladu Indigo.[7]

Klasifikace

V závislosti na jejich biosyntéze se rozlišují dva typy indolových alkaloidů; isoprenoidy a neizoprenoidy. Mezi tyto patří terpenoidní strukturní prvky, syntetizované živými organismy z dimethylallylpyrofosfát (DMAPP) a / nebo isopentenylpyrofosfát (IPP):[8]

Existují také čistě strukturální klasifikace založené na přítomnosti karbazol, β-karbolin nebo jiné jednotky v uhlíkovém skeletu molekuly alkaloidu.[9] Je známo asi 200 dimerních indolových alkaloidů se dvěma indolovými skupinami.[10]

Neizoprenoidové indolové alkaloidy

Tryptamin
Serotonin
Fyzostigmin
β-karbolin
Harmine
Kanthinon

Počet známých neizoprenoidových indolových alkaloidů je malý ve srovnání s počtem indolových alkaloidů.[2]

Jednoduché indolové deriváty

Jedním z nejjednodušších a přesto rozšířených indolových derivátů jsou biogenní aminy tryptamin a 5-hydroxytryptamin (serotonin ).[11] Ačkoli jejich přiřazení k alkaloidu není všeobecně přijímáno,[12] oba se nacházejí v rostlinách a zvířatech.[13] Kostra tryptaminu je součástí velké většiny indolových alkaloidů.[14] Například, N,N-dimethyltryptamin (DMT), psilocin a jeho fosforylovaný psilocybin jsou nejjednodušší deriváty tryptaminu.[13] Některé jednoduché indolové alkaloidy neobsahují tryptamin, jako např gram a glykozolin (druhý z nich je derivátem karbazol ).[15] Kamalexin je jednoduchý indolový alkaloid produkovaný rostlinou Arabidopsis thaliana, často používaný jako model pro biologii rostlin.[16]

Jednoduché deriváty β-karbolinu

Hlavní článek: beta-karbolin

Prevalence β-karbolin alkaloidy je spojeno se snadnou tvorbou jádra β-karbolinu z tryptaminu v intramolekulární Mannichova reakce. Mezi jednoduché (neizoprenoidové) β-karbolinové deriváty patří harmine, harmalin, harman[17] a trochu složitější struktura kanthinonu.[18] Harmalin byl poprvé izolován v roce 1838 Göbelem[19] a harmine v roce 1848 Fritzche.[20][21][22]

Pyroloindolové alkaloidy

Pyroloindolové alkaloidy tvoří relativně malou skupinu derivátů tryptaminu. Jsou vyráběny společností methylace indolového jádra v poloze 3 a následující nukleofilní adice na atomu uhlíku v polohách 2 s uzavřením ethylaminoskupiny do kruhu. Typickým představitelem této skupiny je fyzostigmin,[23] který byl izolován Jobstem a Hessem v roce 1864.[24][25]

Isoprenoidové indolové alkaloidy

Struktura kyselina lysergová - fragment tryptofanu je zbarven žlutě a izoprenoidní část z DMAPP je modrá

Isoprenoidové indolové alkaloidy zahrnují zbytky tryptofanu nebo tryptaminu a izoprenoidové stavební bloky odvozené od dimethylallylpyrofosfát a isopentenylpyrofosfát.[2]

Ergotové alkaloidy

Ergot alkaloidy jsou třídou hemiterpenoidních indolových alkaloidů souvisejících s kyselina lysergová, který se zase tvoří ve vícestupňových reakcích zahrnujících tryptofan a DMAPP. Mnoho námelových alkaloidů je amidy kyseliny lysergové. Nejjednodušší takový amid je ergin, a složitější lze rozdělit do následujících skupin:[26][27]

Ergotinin, objevený v roce 1875, a ergotoxin (1906) byly následně prokázány jako směs několika alkaloidů. V čisté formě první námelové alkaloidy, ergotamin a jeho izomer ergotaminin byly izolovány Arthurem Stollem v roce 1918.[27]

Monoterpenoidové indoly alkaloidy nebo secologanin tryptaminové alkaloidy

Většina monoterpenoidních alkaloidů obsahuje 9 nebo 10 uhlíkový fragment (na obrázku tučně) (pocházející z secologanin ) a konfigurace umožňuje seskupení do Corynanthe, Iboga a Aspidosperma třídy. Monoterpenoidní část jejich uhlíkových koster je ilustrována níže na příkladu alkaloidů ajmalicinu a kataranthinu. Atomy uhlíku v kroužku chybí v alkaloidech, které obsahují C9 fragment místo C10.[14]

Monoterpenoid indole alkaloids 1.png

Corynanthe alkaloidy zahrnují nezměněnou kostru secologaninu, který je modifikován v Iboga a Aspidosperma alkaloidy.[28] Některé reprezentativní monoterpenoidní indolové alkaloidy:[5][29][30]

TypPočet atomů uhlíku v monoterpenoidním fragmentu
C9C10
CorynantheAjmaline, aquamycin, strychnin, brucineAjmalicin, yohimbin, reserpine, sarpagin, mitragynin
IbogaIbogain, ibogaminVoacangine, katarantin
AspidospermaEburnaminTabersonin, vindolin, vinkamin

V rostlině je také malá skupina alkaloidů Aristotelia - asi 30 sloučenin, z nichž nejdůležitější je peduncularine - které obsahují monoterpenoid C10 část nepocházející ze secologaninu.[31]

Bisindole alkaloidy

Dimery derivátů strictosidinu, volně nazývané bisindoly, ale komplikovanější než to. Je známo více než 200 dimerních indolových alkaloidů. Produkují se v živých organismech dimerizací monomerních indolových bází v následujících reakcích:[32]

Voacamine chemical structure.png
Villalstonine.svg
Toxiferine I.png
Vinblastine.svg
VoacamineVillalstonineToxiferinVinblastin

Kromě bisindolových alkaloidů existují dimerní alkaloidy, které se tvoří dimerizací indolového monomeru s jiným typem alkaloidu. Příkladem je tubulosin sestávající z indolu a isochinolin fragmenty.[33]

Distribuce v přírodě

Rostliny, které jsou bohaté na neizoprenoidové indolové alkaloidy, zahrnují harmonický (Peganum harmala), který obsahuje harman, harmin a harmalin, a Calabar fazole (Physostigma venenosum) obsahující fyzostigmin.[34] Někteří členové rodiny Svlačec obecný, zejména Ipomoea violacea a Turbina corymbosa obsahují ergoliny a lysergamidy.[35] Navzdory značné strukturální rozmanitosti je většina monoterpenoidních indolových alkaloidů lokalizována ve třech rodinách dvouděložný rostliny: Apocynaceae (rody Alstonia, Aspidosperma, Rauvolfia a Catharanthus ), Rubiaceae (Corynanthe ) a Loganiaceae (Strychnos ).[36][37]

Indolové alkaloidy jsou také přítomny v houbách. Například, psilocybinové houby obsahuje deriváty tryptaminu a Claviceps obsahuje deriváty kyseliny lysergové.[34] Kůže mnoha druhů ropuchy rodu Bufo obsahuje derivát tryptaminu, bufotenin a kůže a jed tohoto druhu Bufo alvarius (Ropucha Colorado ) obsahuje 5-MeO-DMT.[38] Serotonin, což je důležité neurotransmiter u savců lze také přičíst jednoduchým indolovým alkaloidům.[39]

Biosyntéza

Biogenetickým prekurzorem všech indolových alkaloidů je aminokyselina tryptofan. U většiny z nich je první krok syntézy dekarboxylace tryptofanu tryptamin. Dimethyltryptamin (DMT) je tvořen z tryptaminu methylace za účasti koenzym z S-adenosyl methionin (SAM). Psilocin je produkován spontánní defosforylací psilocybin.[41]

Při biosyntéze serotoninu není meziproduktem tryptamin, ale 5-hydroxytryptofan, který je zase dekarboxylován za vzniku 5-hydroxytryptaminu (serotoninu).[13]

Serotonin biosynthesis.png

Biosyntéza β-karbolin alkaloidy nastávají tvorbou Schiffova základna z tryptaminu a aldehyd (nebo keto kyselina ) a následné intramolekulární Mannichova reakce, kde atom uhlíku C (2) indolu slouží jako a nukleofil. Poté aromatičnost se obnovuje ztrátou protonu na atomu C (2). Výsledná kostra tetrahydro-p-karbolinu pak postupně oxiduje na dihydro-p-karbolin a p-karbolin. Při tvorbě jednoduchých β-karbolinových alkaloidů, jako je harmin a harmalin, kyselina pyrohroznová působí jako kyselina keto. Při syntéze monoterpenoidových indolových alkaloidů secologanin hraje roli aldehydu. Pirroloindolové alkaloidy jsou syntetizovány v živých organismech podobným způsobem.[42]

Beta-carboline moiety biosynthesis.png

Biosyntéza námelových alkaloidů začíná alkylací tryptofanu pomocí dimethylallylpyrofosfát (DMAPP), kde atom uhlíku C (4) v indolovém jádru hraje roli nukleofilu. Výsledný 4-dimethylallyl-L-tryptofan podléhá N-methylaci. Dalšími produkty biosyntézy jsou chanoklavin-I a agroclavin - ten je hydroxylován na elymoklavin, který zase oxiduje na kyselina paspalová. V procesu alylového přesmyku se kyselina paspalová přeměňuje na kyselinu lysergovou.[43]

Lysergic acid biosynthesis.png

Biosyntéza monoterpenoidních indolových alkaloidů začíná Mannichovou reakcí tryptaminu a secologaninu; dává se strictosidin který se převede na 4,21-dehydrogeissoschizin. Poté biosyntéza většiny alkaloidů obsahujících nerušenou monoterpenoidní část (Corynanthe typu) probíhá cyklizací s tvorbou katenaminu a následnou redukcí na ajmalicin za přítomnosti nikotinamid adenin dinukleotid fosfát (NADPH). V biosyntéze jiných alkaloidů, 4,21-dehydrogeissoschizin nejprve převede na preakuammicin (alkaloid podtypu strychnos, typ Corynanthe), z něhož vznikají další alkaloidy podtypu strychnos a typů Iboga a Aspidosperma. Bisindolové alkaloidy vinblastin a vinkristin jsou produkovány při reakci zahrnující kataranthin (alkaloid typu Iboga) a vindolin (typ Aspidosperma).[29][44]

Terpenoid indoles biosynthesis.png

Fyziologická aktivita

Skupiny tryptaminu (vlevo) a fenethylaminu (vpravo) molekuly kyseliny lysergové

Indolové alkaloidy působí na centrální a obvodový nervové systémy. Kromě toho ukazují bisindolové alkaloidy vinblastin a vinkristin antineoplastický účinek.[45]

Kvůli strukturálním podobnostem se serotoninem může mnoho tryptaminů interagovat se serotoninem 5-HT receptory.[46] Hlavní účinek serotonergní psychedelika jako LSD, DMT, a psilocybin souvisí s jejich bytím agonisté z 5-HT2A receptory.[47][48] Naproti tomu gramin je antagonista 5-HT2A receptor.[49]

Ergoliny, jako kyselina lysergová, zahrnují strukturní prvky tryptaminu i fenyletylamin a tím působit na celou skupinu 5-HT receptorů, adrenoreceptory (většinou typu α) a dopaminové receptory (většinou typu D2).[50][51] Tak ergotamin je částečný agonista α-adrenergních a 5-HT2 receptory, a tedy zužuje se cév a stimuluje zúžení děloha. Dihydroergotamin je selektivnější vůči α-adrenergním receptorům a má slabší účinek na serotoninové receptory. Ergometrin je agonista a-adrenergního 5-HT2 a částečně D2 receptory.[51][52] Ve srovnání s jinými námelovými alkaloidy má ergometrin větší selektivitu při stimulaci dělohy.[52] LSD, polosyntetický psychedelický ergolin, je agonista 5-HT2A, 5-HT1A a v menší míře D2 receptory a má silný psychedelický účinek.[53][54]

Některé monoterpenoidní indolové alkaloidy také interagují s adrenoreceptory. Například ajmalicin je selektivní antagonista α1-adrenergní receptory, a proto má antihypertenzní akce.[55][56] Yohimbin je selektivnější k α2 adrenoreceptor;[56] blokováním presynaptického α2-adrenoceptory, zvyšuje uvolňování norepinefrin čímž se zvyšuje krevní tlak. Yohimbin byl použit k léčbě erektilní dysfunkce u mužů až do vzniku účinnějších léků.[57]

Některé alkaloidy ovlivňují obrat monoaminů nepřímo. Harmin a harmalin jsou tedy reverzibilní selektivní inhibitory monoaminooxidázy-A.[58] Reserpine snižuje koncentraci monoaminů v presynaptických a synaptický neurony, čímž vyvolává antihypertenzní a antipsychotické účinky.[55]

Některé indolové alkaloidy interagují s jinými typy receptorů. Mitragynin je agonista μ-opioidní receptor.[30] Harmal alkaloidy jsou antagonisty vůči GABAA-receptor,[59] a ibogain - do NMDA receptory.[60] Fyzostigmin je reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy.[61]

Methylergometrin maleát (Methergin)

Aplikace

Rostliny a houby, které obsahují indolové alkaloidy, mají dlouhou historii použití v tradiční medicína. Rauvolfia serpentina, který obsahuje jako účinnou látku reserpin, se v roce 2006 používal více než 3000 let Indie léčit hadí kousnutí a šílenství.[62] Ve středověké Evropě jsou výtažky z námel byly použity v lékařský potrat.[63]

Později byly rostliny spojeny čistými přípravky indolových alkaloidů. Reserpine byl druhý (po chlorpromazin ) antipsychotikum lék; Vykazoval však relativně slabé působení a silné vedlejší účinky a pro tento účel se již nepoužívá.[64] Místo toho je předepsán jako antihypertenzivum, často v kombinaci s jinými látkami.[65]

Jiné léky, které ovlivňují kardiovaskulární systém zahrnout ajmaline, což je antiarytmikum třídy I,[66] a ajmalicin, který se v Evropě používá jako antihypertenzivum.[55] Fyzostigmin - inhibitor acetylcholinesterázy - a jeho syntetické analogy se používají při léčbě glaukom, Alzheimerova choroba (rivastigmin ) a myastenie (neostigmin, pyridostigmin, distigmin ).[67] Ergotové alkaloidy ergometrin (ergobazin, ergonovin), ergotamin a jejich syntetické deriváty (methylergometrin ) se aplikují proti děložnímu krvácení,[68] a bisindolové alkaloidy vinblastin a vinkristin jsou protinádorová činidla.[69]

Studie na zvířatech to ukázaly ibogain má potenciál v léčbě heroin, kokain, a alkohol závislosti, která je spojena s antagonismem ibogainu vůči NMDA receptory. Léčebnému použití ibogainu brání jeho právní status, protože je v mnoha zemích zakázán jako silná psychedelická droga s nebezpečnými důsledky předávkování. Nicméně nelegální síť v Evropa a Spojené státy poskytují ibogain pro léčbu drogové závislosti.[70][71]

LSD blottery

Od starověku se jako rostliny používaly rostliny obsahující indolové alkaloidy psychedelické léky. The Aztékové použitý a Lidé Mazatec nadále používat psilocybinové houby a psychoaktivní semena ranní sláva druhy jako Ipomoea tricolor.[72] Amazonské kmeny používají psychedelickou infuzi, ayahuasca, vyrobeno z Psychotria viridis a Banisteriopsis caapi.[73] Psychotria viridis obsahuje psychedelickou drogu DMT, zatímco Banisteriopsis caapi obsahuje harmala alkaloidy, které fungují jako inhibitory monoaminooxidázy. Předpokládá se, že hlavní funkcí harmala alkaloidů v ayahuasce je prevence metabolizace DMT v zažívací trakt a játra, takže může překročit hematoencefalická bariéra zatímco přímý účinek harmala alkaloidů na centrální nervový systém je minimální.[74] Jed z Ropucha Colorado, Bufo alvarius, může užívat jako psychedelická droga, její aktivní složky jsou 5-MeO-DMT a bufotenin.[75] Jeden z nejběžnějších rekreační psychedelické léky, LSD, je polosyntetický ergoline (který obsahuje indolovou část).[76]

Reference

  1. ^ David S. Seigler (2001). Sekundární metabolismus rostlin. Springer. p. 628. ISBN  0-412-01981-7.
  2. ^ A b C I. L. Knunyants (1988). Chemická encyklopedie. Sovětská encyklopedie. p. 623.
  3. ^ Dewick, str. 348–367.
  4. ^ Hesse, str. 333–335.
  5. ^ A b Hesse, str. 316.
  6. ^ Orekhov, str. 616
  7. ^ L. Elderfild (1954). Heterocyklické sloučeniny. 3. Moskva. p. 5..
  8. ^ Dewick, str. 346–376.
  9. ^ Hesse, s. 14–30.
  10. ^ Hesse, str. 91–92.
  11. ^ Hesse, str. 15
  12. ^ Leland J. Cseke; et al. (2006). Přírodní produkty z rostlin. Druhé vydání. CRC. p. 30. ISBN  0-8493-2976-0.
  13. ^ A b C Dewick, str. 347
  14. ^ A b Dewick, str. 350.
  15. ^ Hesse, str. 16.
  16. ^ Glawischnig (2007). „Camalexin“. Fytochemie. 68 (4): 401–406. doi:10.1016 / j.phytochem.2006.12.005.
  17. ^ Dewick, str. 349
  18. ^ Hesse, str. 22
  19. ^ Goebel, o. (1838). „Ueber das Harmalin“. Annalen der Chemie (v němčině). 38 (3): 363–366. doi:10,1002 / jlac.18410380318.
  20. ^ Orekhov, str. 565.
  21. ^ Fritzche, J. (1848). „Untersuchungen über die Samen von Peganum Harmala“. Journal für Praktische Chemie (v němčině). 43: 144–155. doi:10.1002 / prac.18480430114.
  22. ^ „Bestandtheile der Samen von Peganum harmala“. Annalen der Chemie (v němčině). 64 (3): 360–369. 1848. doi:10,1002 / jlac.18480640353.
  23. ^ Dewick, str. 365–366
  24. ^ Jobst, J .; Hesse, O. (1864). „Ueber die Bohne von Calabar“ (PDF). Annalen der Chemie (v němčině). 129 (1): 115–121. doi:10,1002 / jlac.18641290114.
  25. ^ Goldfrank, Lewis R. a Flomenbaum, Neal Goldfrankovy toxikologické mimořádné události, McGraw-Hill Professional, 2006 ISBN  0-07-147914-7 p. 794.
  26. ^ Dewick, str. 370–372.
  27. ^ A b Orekhov, str. 627.
  28. ^ Dewick, str. 351
  29. ^ A b Dewick, str. 350–359
  30. ^ A b Hiromitsu Takayama (2004). „Chemie a farmakologie analgetických indolových alkaloidů z rostliny Rubiaceous, Mitragyna speciosa". Chemický a farmaceutický bulletin. 52 (8): 916–928. doi:10,1248 / cpb.52,916. PMID  15304982. Archivovány od originál 4. března 2009.
  31. ^ Hesse, str. 30
  32. ^ Hesse, str. 91–105
  33. ^ Hesse, str. 99
  34. ^ A b Waksmundzka, str. 625–626
  35. ^ Tadeusz Aniszewski (2007). Alkaloidy - tajemství života. Amsterdam: Elsevier. p. 39. ISBN  978-0-444-52736-3.
  36. ^ Waksmundzka, s. 626
  37. ^ Tadeusz Aniszewski (2007). Alkaloidy - tajemství života. Amsterdam: Elsevier. 37–39. ISBN  978-0-444-52736-3.
  38. ^ Michael E. Peterson; Patricia A. Talcott (2005). Toxikologie malých zvířat. Saunders. p. 1086. ISBN  0-7216-0639-3.
  39. ^ Waksmundzka, s. 625
  40. ^ Kulshreshtha, Ankita; Saxena, Jyoti (2019). "Alkaloidy a nealkaloidy z Tabernaemontana divaricata" (PDF). International Journal of Research and Review. 6 (8): 517–524.
  41. ^ Fricke, Janis; Blei, Felix; Hoffmeister, Dirk (25. 09. 2017). "Enzymatická syntéza psilocybinu". Angewandte Chemie International Edition. 56 (40): 12352–12355. doi:10.1002 / anie.201705489. PMID  28763571.
  42. ^ Dewick, str. 349, 365
  43. ^ Dewick, str. 369–370
  44. ^ Tadhg P. Begley (2009). Encyclopedia of Chemical Biology. Wiley. str. 5–7. ISBN  978-0-471-75477-0.
  45. ^ Dewick, str. 356
  46. ^ Richard A. Glennon (2006). „Strategie pro rozvoj selektivních serotonergních látek“. Serotoninové receptory. Od molekulární farmakologie k humánním terapeutikům. Humana Press. p. 96. ISBN  1-58829-568-0.
  47. ^ Richard A. Glennon (2008). „Neurobiologie halucinogenů“. American Psychiatric Publishing učebnice léčby zneužíváním návykových látek. Americké psychiatrické nakladatelství. p. 183. ISBN  978-1-58562-276-4.
  48. ^ Alper, str. 8
  49. ^ Froldi Guglielmina; Silvestrin Barbara; Dorigo Paola; Caparrotta Laura (2004). „Gramine: a vasorelaxing alkaloid působící na 5-HT2A receptory“. Planta Medica. 70 (4): 373–375. doi:10.1055 / s-2004-818953. PMID  15095157.
  50. ^ Dewick, str. 374–375
  51. ^ A b B. T. Larson; et al. (1995). „Ergovalinová vazba a aktivace D2 dopaminových receptorů v GH4ZR7 Buňky ". Journal of Animal Science. 73 (5): 1396–1400. doi:10,2527 / 1995,7351396x. PMID  7665369.
  52. ^ A b Bertram G. Katzung (2009). Základní a klinická farmakologie. McGraw-Hill Medical. p. 272. ISBN  978-0-07-160405-5.
  53. ^ Torsten Passie; et al. (2008). „Farmakologie diethylamidu kyseliny lysergové: recenze“ (PDF). CNS Neuroscience & Therapeutics. 14 (4): 295–314. doi:10.1111 / j.1755-5949.2008.00059.x. PMC  6494066. PMID  19040555.
  54. ^ Seeman, P. (2004). „Komentář k“ Různá psychotomimetika působí prostřednictvím společné signální cesty"". Věda. 305 (5681): 180c. doi:10.1126 / science.1096072. PMID  15247457.
  55. ^ A b C Dewick, str. 353
  56. ^ A b Demichel, P; Gomond, P; Roquebert, J (1982). "alfa-adrenoreceptor blokující vlastnosti raubasinu u dýkovaných krys". J. Pharmacol. 77 (3): 449–454. doi:10.1111 / j.1476-5381.1982.tb09317.x. PMC  2044614. PMID  6128043.
  57. ^ Bertram G. Katzung (2009). Základní a klinická farmakologie. McGraw-Hill Medical. p. 145. ISBN  978-0-07-160405-5.
  58. ^ Andreas Moser (1998). Farmakologie endogenních neurotoxinů: příručka. Braun-Brumfield. p. 138. ISBN  3-7643-3993-4.
  59. ^ Andreas Moser (1998). Farmakologie endogenních neurotoxinů: příručka. Braun-Brumfield. p. 131. ISBN  3-7643-3993-4.
  60. ^ Alper, str. 7
  61. ^ Dewick, str. 367
  62. ^ Dewick, str. 352
  63. ^ Hesse, str. 332–333
  64. ^ Alan F. Schatzberg; Charles B. Nemeroff (2009). Americká psychiatrická publikační učebnice psychofarmakologie. Americké psychiatrické nakladatelství. p. 533. ISBN  978-1-58562-309-9.
  65. ^ Симпатолитики (v Rusku).
  66. ^ Антиаритмические средства (v Rusku).
  67. ^ Dewick, str. 367–368
  68. ^ Утеротоники [(Uterotonika)] ​​(v ruštině).
  69. ^ "Противоопухолевые средства растительного происхождения (protinádorové látky v rostlinách)" (v Rusku).
  70. ^ Alper, s. 2–19
  71. ^ Dewick, str. 357
  72. ^ Dewick, str. 348
  73. ^ Christina Pratt (2007) Encyclopedia of Shamanism Volume 1, The Rosen Publishing Group, ISBN  1-4042-1140-3 p. 310
  74. ^ Jordi Riba; et al. (2003). „Human Pharmacology of Ayahuasca: Subjective and Cardiovascular Effects, Monoamine Metabolite Excression, and Pharmacokinetics“. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 306 (1): 73–83. doi:10.1124 / jpet.103.049882. PMID  12660312.
  75. ^ NA. Weil; W. Davis (1994). "Bufo alvarius: silný halucinogen živočišného původu “. Journal of Ethnopharmacology. 41 (1–2): 1–8. doi:10.1016/0378-8741(94)90051-5. PMID  8170151.
  76. ^ Dewick, str. 376

Bibliografie